專利名稱：1,4-取代酞嗪類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及1，4_取代酞嗪類化合物及其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或前藥、它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該衍 生物用于制備治療和/或預防腫瘤和其它增生性疾病的藥物中的用途。惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大難治性疾病，人類在惡性腫瘤的治療過程中 經(jīng)歷了漫長的歷史變遷。從以往的非選擇性的細胞毒藥物的篩選轉(zhuǎn)向高選擇性的靶向藥物 的尋找。靶向藥物的出現(xiàn)充分證明了以分子為靶點治療腫瘤的巨大潛力，標志著癌癥治療 的新時代已經(jīng)到來。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-I(PARP-I)作為抗癌藥物的一個新的靶點，逐漸引起 科研人員的關(guān)注，成為靶向治療藥物的熱點靶點之一。PARP-I是PARP的主要異構(gòu)體，是一 種高度保守、富含核染色質(zhì)的細胞核酶，可致某些腫瘤細胞DNA修復障礙，促進腫瘤細胞凋 亡，是治療腫瘤的潛在方法，特別是對于BRCAl或BRCA2基突變患者。Olaparib (BSI-201)為一種新型的口服PARP抑制劑，由BIPAR公司研發(fā)的抗癌新 藥，該藥目前處于II期臨床研究階段。該藥物通過抑制PARP-I發(fā)揮作用。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
2.權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中，Ar1為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自0、Ν和S的雜原子，且Ar1任 選1-3個相同或不同的R1取代；Ar2為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自0、Ν和S的雜原子，且Ar2任 選1-3個相同或不同的R2取代；R1為氫、鹵素、鹵代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、 N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷基?；?、 N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N, N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N-(C 1-C4)烷基氨基亞磺酰 基、N, N-(C1-C4)烷基氨基磺?；?；R2為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、(C1-C4)烷基?；?、(C1-C4)烷基氨?；?、 (C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?；R3為氫、鹵素、三氟甲基，三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基，且所述R3任選1-3個相同或不同的以上基 團；η為1-4之間的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中，Ar2為苯基，且Ar2任選1_3個相同或不同的R2取代；R2為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨酰基、 (C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺酰基；R3為氫、鹵素、三氟甲基，三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞焼基·_■氧基。
4.權(quán)利要求2的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中，Ar2為5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自0、N和S的雜原子，且Ar2任選1_3 個相同或不同的R2取代；R2為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨?；?、 (C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?；R3為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞 焼基·_■氧基。
5.權(quán)利要求4的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中，Ar1為苯基，且Ar1任選1_3個相同或不同的R1取代；R1為氫、鹵素、鹵代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、 N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷基酰基、 N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N_(C1_C4)烷基氨基亞磺?；?、 N，N-(C1-C4)烷基氨基磺?；籄r2為5-6元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自0、N和S的雜原子，且其中1個雜原 子為氮原子，Ar2任選1-3個相同或不同的R2取代；R2為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、(C1-C4)烷基?；?C1-C4)烷基氨酰基、 (C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺?；?；
6.權(quán)利要求5的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中，Ar2為吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基； R3為氫； η為1。
7.權(quán)利要求6的通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，Ar2為吡啶-4-基 R3為氫； η為1。
8.下列通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，N-(2，5-二甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺；N-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基] 乙酰胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺；N-(4-甲基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基] 乙酰胺；N-(4-氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙 酰胺；N-(4-溴苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(3，4-二甲基苯基)-2-[4-[4-(批啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺；N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙 酰胺；N-(3-溴苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(3-氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(2-三氟甲基苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪-1-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺； N-(3，4-二氯苯基)-2-[4-[4-(卩比啶-4-基甲基)酞嗪基]哌嗪基]乙酰胺； N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-芐基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(3，4-二氟苯基)-2-[4-(4-芐基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺； N-(4-甲基苯基)-2-[4-(4-芐基-6，7-二甲氧基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
9.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
10.權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制 備治療和/或預防各種增生性疾病的藥物中的應用。
11.權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制 備治療和/或預防各種癌癥的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及通式I所示的1，4-取代酞嗪類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中取代基Ar1、Ar2、R3及n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式I的化合物在制備治療和/或預防腫瘤和其他增生性疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK102108078SQ20091024872
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者劉亞婧, 宮平, 翟鑫, 趙燕芳 申請人:沈陽藥科大學