專利名稱：增加低載藥量藥物直接壓片含量均勻度的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及提高低載藥量藥物直接壓片含量均勻度的 方法。
背景技術(shù)：
片劑的制備工藝主要有濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片等幾種方法。 當(dāng)前，我國的片劑生產(chǎn)仍以濕法制粒壓片應(yīng)用最為廣泛。濕法制粒是在藥物粉末中加入黏 合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。所制成的顆?？?能是最終產(chǎn)品，如顆粒劑；也可能是中間產(chǎn)品，如片劑。但是相對于傳統(tǒng)的濕法制粒壓片，粉 末直接壓片技術(shù)在國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)中的應(yīng)用正在漸漸受到關(guān)注。粉末直接壓片是將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后，不經(jīng)過制顆粒 (濕顆?；蚋深w粒)而直接壓制成片。由于其工藝過程簡單，不必制粒、干燥，節(jié)能省時，保 護藥物穩(wěn)定性，提高藥物溶出度，工藝使用度高以及工業(yè)自動化程度高等，正越來越多地被 各國的醫(yī)藥企業(yè)所采用。有關(guān)資料顯示，在國外約有40%的片劑品種已采用這種工藝生產(chǎn)。但是直接壓片法也有其缺點，只適用于高載藥量的藥物。通常適用于載藥量約為 10 15%的品種，載藥量可根據(jù)情況適當(dāng)放寬至5 40%。超過此范圍，如載藥量太低，主 藥就不易分散均勻；如載藥量太高，又會因為主藥的低可壓性和低流動性等缺點導(dǎo)致不能 正常直接壓片。但在制藥工業(yè)中，有許多藥物的劑量都很低，如糖尿病藥瑞格列奈片的規(guī)格為 2mg/片，促智藥石杉堿甲片為50ug/片，降壓藥苯磺酸左旋氨氯地平片為2. 5mg/片，止吐藥 鹽酸格拉司瓊片為Img/片，它們各自的載藥量分別為0.5 2. 0%、0. 04%U.25%,0.5%o 此外，還有西拉普利，鹽酸莫索尼定，格列吡嗪等，也屬于這類藥物。對于這些載藥量小于 5%的藥物，采用直接壓片工藝最大的問題就是含量均勻度差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種技術(shù)方案，以解決低載藥量藥物采用直接壓片法時容 易導(dǎo)致含量均勻度差的問題。本發(fā)明所稱低載藥量藥物，指的是在制劑中載藥量小于5%的藥物。本發(fā)明采用冷凍干燥法將主藥與輔料的混合溶液冷凍干燥，使主藥均勻分散在一 定的載體中，再采用粉末直接壓片法壓片。本發(fā)明的技術(shù)方案包括如下步驟(1)將主藥和凍干支架劑用適當(dāng)?shù)娜軇┏浞秩芙猓鋬龈稍?，粉碎，得到含主藥?混合凍干粉；(2)將含主藥的混合凍干粉與輔料混合，直接壓片。步驟(1)制得的凍干混合粉的重量可以是其中主藥的幾倍至幾百倍，主藥均勻分 散在混合粉中。步驟O)中含主藥的混合凍干粉的重量通常占整個壓片物料重量的5 40%，優(yōu)選 10 15%。步驟(1)所述的溶劑，可根據(jù)主藥本身的理化性質(zhì)進行選擇，可以是水，也可以是 有機溶劑。對于難溶性的藥物，為達到充分溶解的目的，還可以加入PH調(diào)節(jié)劑和/或增溶 劑。增溶劑包括聚乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇，吐溫80等。pH調(diào)節(jié)劑包括葡甲胺、氫氧 化鈉、鹽酸等。步驟(1)所述的凍干支架劑，包括甘露醇、葡萄糖、乳糖等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可 以根據(jù)需要進行選擇。步驟⑵所述的輔料，包括直接壓片輔料、崩解劑和潤滑劑。其中直接壓片輔料包 括甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纖維素等。崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等。潤滑劑包括微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑 石粉等。本發(fā)明彌補了低載藥量藥物不適于直接壓片的缺點，將低載藥量藥物和凍干支架 劑先充分溶解，再凍干，使主藥均勻分散在凍干混合粉中，既滿足了直接壓片要求的高可壓 性和高流動性，還具有良好的含量均勻度，適合于工業(yè)大生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1稱取瑞格列奈2g，與2g增溶劑聚乙烯氫化蓖麻油混合，再加入2%的葡甲胺溶液 50ml溶解，再加入5g支架劑甘露醇，徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉 末，過60目篩，與62g微晶纖維素、25g預(yù)交化淀粉、2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，最 后再與0. 5g微粉硅膠、0. 5g硬脂酸鎂混合，以IOOmg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為 2mg/ 片。測定30片瑞格列奈片的含量均勻度RSD = 1. 5%。實施例2稱取石杉堿甲0. 05g，用IOOml純水溶解，再加入IOg支架劑乳糖，徹底溶解均勻 后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與40g微晶纖維素、50g甘露醇、 16. 4g淀粉以及2. 4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，最后再與0. 6g微粉硅膠、0. 6g硬脂 酸鎂混合，以120mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為50 μ g/片。測定30片石杉堿甲片的含量均勻度RSD = 1. 8%。實施例3稱取苯磺酸左旋氨氯地平250g，用40L純水溶解，再加入7. 75kg支架劑葡萄糖， 徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與9. 2kg甘露醇、2kg 淀粉以及0. 6kg低取代羥丙基纖維素混合均勻后，最后再與IOOg微粉硅膠、IOOg硬脂酸鎂 混合，以200mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為2. 5mg/片。測定30片苯磺酸左旋氨氯地平片的含量均勻度RSD = 1. 7%。實施例4稱取鹽酸格拉司瓊lg，用200ml 0. 1 %的鹽酸溶液溶解，再加入20g凍干支架劑甘 露醇，徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與50g微晶纖 維素、90g乳糖、32g磷酸氫鈣混合，再與5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，最后再與Ig微粉硅膠、Ig硬脂酸鎂混合，以200mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為Img/片。測定30片鹽酸格拉司瓊片的含量均勻度RSD = 2. 0%。實施例5稱取瑞格列奈0. ^g，與0. 5kg增溶劑聚乙烯氫化蓖麻油混合，再加入的葡甲 胺溶液300L溶解，再加入36kg支架劑甘露醇，徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥 粉碎后的粉末，過60目篩，與40kg甘露醇、17kg預(yù)交化淀粉、2kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合 均勻后，最后再與0. 5kg微粉硅膠、0. 5kg硬脂酸鎂混合，以IOOmg為目標(biāo)片重壓片，測得主 藥含量約為0. 5mg/片。測定30片瑞格列奈片的含量均勻度RSD = 1. 6%。實施例6稱取石杉堿甲0. 05g，用IOOml純水溶解，再加入15g支架劑乳糖，徹底溶解均勻 后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與40g乳糖、50g甘露醇、IOg磷酸 氫鈣以及3. 6g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉混合均勻后，最后再與0. Sg微粉硅膠、0. 6g硬脂酸鎂混 合，以120mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為50 μ g/片。測定30片石杉堿甲片的含量均勻度RSD = 1. 4%。實施例7稱取苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g，用200ml純水溶解，再加入27. 5g支架劑葡萄糖， 徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與92g微晶纖維素、 50g乳糖、20g淀粉以及6g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻后，最后再與Ig微粉硅膠、Ig硬脂 酸鎂混合，以200mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為2. 5mg/片。測定30片苯磺酸左旋氨氯地平片的含量均勻度RSD = 1. 2%。實施例8稱取鹽酸格拉司瓊lg，用IOOml純水溶解，再加入9g凍干支架劑葡萄糖，徹底溶解 均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與56g微晶纖維素、IOOg甘露 醇、25g淀粉混合，再與5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，最后再與2g微粉硅膠、2g硬脂 酸鎂混合，以200mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為Img/片。測定30片鹽酸格拉司瓊片的含量均勻度RSD = 1. 7%。實施例9稱取西拉普利lg，與2g泊洛沙姆188于60°C混合熔融，再用IOOml純水溶解，再 加入17g凍干支架劑葡萄糖，徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過 60目篩，與50g乳糖、85g微晶纖維素、37g淀粉混合，再與5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻 后，最后再與Ig微粉硅膠、2g硬脂酸鎂混合，以200mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為 Img/ 片。測定30片西拉普利片的含量均勻度RSD = 2. 2%。實施例10稱取鹽酸莫索尼定0. 2g，用IOOml純水溶解，再加入19. Sg凍干支架劑葡萄糖，徹 底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末，過60目篩，與50g微晶纖維素、25g 淀粉混合，再與4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，最后再與0. 5g微粉硅膠、0. 5g硬脂酸 鎂混合，以IOOmg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為0. aiig/片。
測定30片鹽酸莫索尼定片的含量均勻度RSD = 1. 5%。實施例11稱取格列吡嗪2. 5kg,與5. Okg增溶劑聚乙烯氫化蓖麻油混合，再加入純水300L溶 解，再加入36kg支架劑葡萄糖，徹底溶解均勻后，冷凍干燥。收集冷凍干燥粉碎后的粉末， 過60目篩，與80kg微晶纖維素、20kg預(yù)交化淀粉、4kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后，最 后再與Ikg微粉硅膠、1.5kg硬脂酸鎂混合，以150mg為目標(biāo)片重壓片，測得主藥含量約為 2. 5mg/ 片。測定30片格列吡嗪片的含量均勻度RSD = 1.6%。
權(quán)利要求
1.一種增加低載藥量藥物直接壓片含量均勻度的方法，其特征在于包含如下步驟(1)將主藥和凍干支架劑用溶劑溶解，冷凍干燥，粉碎，得到含主藥的混合凍干粉；(2)將含主藥的混合凍干粉與輔料混合，直接壓片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于主藥為瑞格列奈、石杉堿甲、苯磺酸左旋氨 氯地平、鹽酸格拉司瓊、西拉普利、鹽酸莫索尼定或格列吡嗪中的一種。
全文摘要
本發(fā)明采用冷凍干燥法將主藥均勻分散在一定的載體中，再利用粉末直接壓片的方法，解決了低載藥量藥品直接壓片時含量均勻度低的問題，適于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/451GK102100673SQ20091025090
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者熊迎新 申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司