專利名稱：食用膜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及速溶性膜及其制備方法。所述膜還可以含有均勻分布在整個(gè)膜中的藥
物活性組分。所述方法結(jié)合快速組合和定量分注成膜組合物的系統(tǒng)，使得藥物活性組分與 水基溶劑僅有有限接觸。本發(fā)明降低或消除藥物活性組分通過(guò)例如結(jié)晶、變成非晶形、溶 解、水解、溶脹和/或崩解來(lái)改變其結(jié)構(gòu)的傾向。 相關(guān)
背景技術(shù)：
諸如藥品或藥物的活性組分可以被制成片劑以允許準(zhǔn)確而穩(wěn)定地給藥。但是，這 種制備和定量分注藥物的形式具有許多缺點(diǎn)，包括必須加入大量輔藥以獲得能夠處理的 尺寸、較大的藥劑形式需要額外的儲(chǔ)存空間，以及定量分注包括數(shù)藥片，這具有不準(zhǔn)確的傾 向。此外，許多人(估計(jì)多達(dá)人口的28%)都難以吞咽藥片。盡管可以將藥片破碎成較小 的塊或者甚至壓碎作為克服吞咽困難的手段，但這對(duì)于許多藥片或藥丸并非是適當(dāng)?shù)慕鉀Q 方案。例如，為便于單獨(dú)攝取或者以與食物的混合物一起攝取而壓碎或破壞藥片或藥丸，也 可能破壞控釋性。 作為片劑和丸劑的替代方案，膜可用于負(fù)載諸如藥品、藥物等活性組分。但是，歷 史上膜以及由其形成的給藥體系的方法已經(jīng)遭遇到不允許將它們用于實(shí)踐中的許多不利 特性。 授予Fuchs等人("Fuchs")的期限已屆滿的美國(guó)專利4， 136， 145公開(kāi)了包含藥 物活性組分的膜。可以將這些膜形成為片、干燥，然后切成單獨(dú)的劑量。Fuchs的說(shuō)明書宣 稱制備了均勻膜，其包含水溶性聚合物、表面活性劑、調(diào)料、增甜劑、增塑劑和藥物的組合。 披露了這些宣稱的柔性膜可用于口服、局部或者腸內(nèi)用途。Fuchs所公開(kāi)的具體用途的實(shí) 例包括將這些膜施用到身體的粘膜區(qū)域，包括嘴、直腸、陰道、鼻和耳朵區(qū)域。然而，對(duì)依照 Fuchs中所公開(kāi)的方法制得的膜的檢測(cè)揭示了這樣的膜遭受粒子的團(tuán)聚或者聚結(jié)，即自團(tuán) 聚，使得它們固有地不均勻。 制備膜產(chǎn)品的某些方法包括將所有組分混合在一起，然后將混合物定量分注或 擠出為膜。然而，當(dāng)與水基溶劑起反應(yīng)的藥物活性組分或其他組分與水基膜溶液接觸時(shí)，它 們可以以諸如結(jié)晶或變成非晶形的不期望的方式反應(yīng)。當(dāng)水活化組分與水基溶液長(zhǎng)時(shí)間接 觸時(shí)，尤為如此。當(dāng)組分結(jié)晶或叢生于一起時(shí)，由于較高劑量的集合在一起的組分處于混合 物的不同區(qū)域，因此所得混合物變得較不均勻，并且還變得更難以制備膜。
當(dāng)涉及大劑量時(shí)，即使小的膜尺寸變化也可能導(dǎo)致各膜存在的活性物數(shù)量上大的 差異。如果一片膜(也稱為"網(wǎng)")包含活性物劑量較低的區(qū)域，則部分膜可能基本沒(méi)有任 何活性物。由于通常將膜片切為單位劑量，某些劑量，尤其是落在片中間的那些，可能因此 缺乏或者含有對(duì)于推薦治療來(lái)說(shuō)不足量的活性物。未能實(shí)現(xiàn)切膜中活性組分量方面上高度 的精確性可能對(duì)患者有害。為此原因，通過(guò)諸如Fuchs的方法所形成的劑型不能夠滿足政 府或者管理機(jī)構(gòu)如美國(guó)聯(lián)邦藥品管理局("FDA")關(guān)于劑型中活性物變化的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。目 前，如多個(gè)世界管理部門所要求的，劑型在存在的活性物數(shù)量上的變化不可高于10%。當(dāng)施 用基于膜的劑量單元時(shí)，這實(shí)質(zhì)上要求在膜中存在均勻性。
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不添加額外組分而制備組成基本均勻的膜有很多益處。除了通過(guò)使用最少的材料 而明顯節(jié)省成本之外，還存在更高百分比的藥物上可接受的膜。因此，較少的膜將被認(rèn)為 "不可接受"，浪費(fèi)的活性組分較少。此外由于活性物的分布更加均勻，可以為總混合物提供 較少量的活性物。當(dāng)活性物分布不均勻時(shí)，必須向混合物中加入更多的活性物以補(bǔ)償不均 勻的那些部分。 混合并定量分注氨基甲酸酯、環(huán)氧類、硅氧烷等以用于密封、缸封和粘合的系統(tǒng)是 已知的。這些系統(tǒng)提供一種通過(guò)混合快速促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)，接著在反應(yīng)進(jìn)行時(shí)定量分注這些 材料的裝置。在這些情況下，如果反應(yīng)過(guò)的混合物在混合室中停留太長(zhǎng)時(shí)間，它將變硬，使 得難以分配，如果可能的話。但是，迄今為止，還沒(méi)有為了避免化學(xué)反應(yīng)而將這些系統(tǒng)用于 快速混合和定量分注。 因此，需要如下膜產(chǎn)品制備方法和膜產(chǎn)品組合物，其使用最少數(shù)量的材料或組分， 并且其使得不同的組分快速混合并定量分注以及干燥，縮短水活化組分與水基溶液接觸的 時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種制備具有組分基本均勻分布的食用膜的方法，其包 括步驟將水基膜聚合物溶液以及水活化組分和溶劑的混合物連續(xù)計(jì)量至管路混合器中， 聚合物溶液和混合物在混合器中的停留時(shí)間為約1秒到約5分鐘或者更短；將混合的溶液 和混合物連續(xù)定量分注以形成膜；以及對(duì)所述膜進(jìn)行干燥以蒸發(fā)溶劑。 在另一實(shí)施方案中，提供一種減少水活化組分和水基膜聚合物溶液在形成食用膜 期間之間相互作用的方法，其包括步驟將水基膜聚合物溶液以及水活化組分和溶劑的混 合物連續(xù)計(jì)量至管路混合器中，聚合物溶液和混合物的停留時(shí)間為約1秒到約5分鐘或 者更短；將混合的溶液和混合物連續(xù)定量分注以形成膜；以及對(duì)所述膜進(jìn)行干燥以蒸發(fā)溶 劑。 在又一實(shí)施方案中，提供一種明顯限制藥劑和水基溶劑在形成食用膜期間相互作 用的方法，其包括步驟將水基膜聚合物溶液和混合物同時(shí)且連續(xù)地計(jì)量至管路混合器中， 其中所述混合物包含藥劑和溶劑，聚合物溶液和混合物的停留時(shí)間為約1秒到約5分鐘或 者更短；將混合的溶液和混合物連續(xù)定量分注以形成膜；以及對(duì)所述膜進(jìn)行干燥以蒸發(fā)溶 劑。


圖1為一種活性物在不同pH介質(zhì)中的溶解曲線圖。
發(fā)明詳述 對(duì)于本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"非自團(tuán)聚均勻多相性"是指由一種或多種組分以及極性溶劑形 成的本發(fā)明的膜提供組分在膜內(nèi)明顯減少(即幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有)出現(xiàn)像通過(guò)諸如使用不 均勻粒子和單流進(jìn)料歧管的常規(guī)方法形成膜時(shí)通常經(jīng)歷的那樣團(tuán)聚或者聚結(jié)的能力。本發(fā) 明中所用的術(shù)語(yǔ)多相性包括將結(jié)合單組分如聚合物，以及組分如聚合物和活性劑的組合的 膜。均勻多相性包括基本不存在用來(lái)成膜的常規(guī)混合和加熱干燥方法中常見(jiàn)的團(tuán)聚或者聚 結(jié)。本發(fā)明的膜優(yōu)選具有均勻的粒子分布、均勻的高度、重量和密度。術(shù)語(yǔ)"水活化組分"意
5指在水存在下起反應(yīng)的組分。在一些實(shí)施方案中，"水活化組分"可以指在水存在下可以結(jié) 晶的組分；在其他一些實(shí)施方案中，它可以指在水存在下可以變成非晶形的組分。在其他一 些實(shí)施方案中，水活化組分可以指在水存在下，可以例如通過(guò)溶解、水解、溶脹和/或崩解 改變其結(jié)構(gòu)的組分。 此外，如文中所用的，術(shù)語(yǔ)"均勻性"是指在整個(gè)物質(zhì)中每單位體積物質(zhì)的含量基 本相同。例如均勻膜意指每單位體積膜的含量在整個(gè)膜中基本相同。 而且，本發(fā)明的膜可以結(jié)合特定的干燥方法以提供更加基本均勻的厚度和含量均 勻性，這是通過(guò)使用水基聚合物體系中所用的常規(guī)干燥方法無(wú)法提供的。缺乏均勻厚度對(duì) 在給定膜的整個(gè)區(qū)域中組分分布的均勻性具有不利影響。 本發(fā)明的膜產(chǎn)品是通過(guò)適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑的組合，任選包含活性組 分以及本領(lǐng)域已知的其他填料來(lái)制備的。在一些實(shí)施方案中，可以使用不揮發(fā)的溶劑或 者低揮發(fā)性的溶劑。利用選擇的流延、沉積或者擠出方法，以及受控的干燥過(guò)程，這些 膜提供其內(nèi)組分的非自團(tuán)聚均勻多相性。受控干燥過(guò)程的實(shí)例包括但不限于使用授予 Magoon( "Magoon")的美國(guó)專利4， 631， 837中所公開(kāi)的裝置，該專利以引用的方式并入本 文，以及本申請(qǐng)人的美國(guó)專利7， 425， 292和7， 357， 891中所提出的其他干燥方法，這些專利 也通過(guò)引用整體并入本文。 為了提供膜內(nèi)組分的自團(tuán)聚明顯降低的膜，本發(fā)明的產(chǎn)品和方法依賴于制膜的各 個(gè)步驟之間的相互作用。具體而言，水活化組分與水基材料在成膜懸浮液中接觸時(shí)間的縮 短有助于保持均勻性和受控加工性。使用以單獨(dú)組分加入、將它們混合并非常快速地定量 分注混合物的系統(tǒng)使膜組合物更加均勻。 期望地，通過(guò)本發(fā)明所制備的膜具有高度的均勻性。具體而言，期望地，在整個(gè)膜 組合物中每單位體積的粒子含量的變化小于約10%。更期望地，在整個(gè)膜組合物中每單位 體積的粒子含量的變化小于5%，最優(yōu)選地，變化小于1%。 其他成膜方法可以和本發(fā)明的方法聯(lián)合使用，包括使用刮刀輥來(lái)平整系統(tǒng)中的混 合懸浮液，所述刮刀輥為在邊上或者輕柔地接觸膜表面并且可控地將粒子布置在膜表面上 的設(shè)備。盡管使用刮刀輥是任選的，但優(yōu)選方法是在制膜時(shí)以"運(yùn)行"狀態(tài)使用刮刀輥。
而且，本發(fā)明的膜可以包含對(duì)溫度敏感的粒子，如可以是揮發(fā)性的調(diào)料，或者可具 有低分解溫度的藥品。在這類情況下，可以降低干燥溫度而增加干燥時(shí)間以充分干燥本發(fā) 明的均勻膜。此外，底部干燥相較于頂部干燥也趨向于導(dǎo)致較低的膜內(nèi)溫度。與頂部干燥 相比，在底部干燥中，蒸發(fā)的蒸氣更易于從膜帶走熱量，降低膜內(nèi)溫度。該較低的膜內(nèi)溫度 通常導(dǎo)致減少藥品分解并且減少某些揮發(fā)物如調(diào)料的損失。 此外，在成膜組合物或基體被流延成膜后，可以向組合物或基體中加入粒子或微 粒。例如，可以在干燥膜之前向膜中加入粒子。粒子可以可控地被加入膜中并通過(guò)任何適 合的技術(shù)布置到膜上。這類適合的技術(shù)包括使用如上所述的刮刀輥、使用另外的輥將粒子 放置在膜表面上、將粒子噴霧到膜表面上等。粒子可以被放置在相對(duì)的膜表面的一面或者 兩面上，即頂部和/或底部膜表面。期望地，將粒子牢固地布置在膜上，如嵌入膜內(nèi)。而且 期望地，這些粒子不完全包入或者完全嵌入膜內(nèi)，而是仍然暴露于膜表面，例如粒子部分嵌 入或部分包入的情形。 粒子可以是任何可用的器官感覺(jué)劑(organol印tic agent)、美容劑、藥劑或其組合。期望地，藥劑為掩味劑或者控釋藥劑?？捎玫钠鞴俑杏X(jué)劑包括調(diào)料和增甜劑。可用的 美容劑包括口腔清新劑或者減充血?jiǎng)?，如薄荷醇，包括薄荷醇晶體。 膜厚度的監(jiān)測(cè)和控制也通過(guò)提供均勻厚度的膜有助于制備均勻膜?？梢杂昧恳?guī)如 13量規(guī)來(lái)監(jiān)測(cè)膜的厚度。 一個(gè)量規(guī)可以與在干燥裝置(即干燥箱或者管道)端部的另一個(gè) 量規(guī)連接，以通過(guò)反饋環(huán)連通來(lái)控制并調(diào)節(jié)涂布裝置的開(kāi)口 ，從而產(chǎn)生對(duì)均勻膜厚度的控 制。 膜產(chǎn)品通常是通過(guò)組合適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑，以及任何期望用來(lái)產(chǎn)生膜 聚合物溶液的活性組分或者填料來(lái)形成的。所述溶液可以為溶劑和聚合物的水溶液。在形 成之前，對(duì)粒子過(guò)篩以獲得基本的粒度均勻性。期望地，組合中溶劑含量至少為全部組分組 合的約30重量％。然后期望地通過(guò)輥涂將材料形成為膜，隨后期望地通過(guò)快速而可控的 干燥過(guò)程進(jìn)行干燥，以維持每單位體積膜的含量的均勻性，更具體而言，非自團(tuán)聚均勻多相 性。所得的干燥膜將期望地含有少于約10重量％的溶劑，更期望地少于約8重量％的溶 劑，甚至更期望地少于約6重量％的溶劑以及最期望地少于2%。溶劑可以是水、極性有機(jī) 溶劑(包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷)，或者其任意組合。 應(yīng)當(dāng)將固體粒子與液體材料的比例保持足夠高以幫助維持膜中每單位體積含量 的均勻性。如果固體與液體材料的比例太低，則可能影響均勻性。在固體部分(固體％)與 液體部分(液體％)相比太小的情況下，溶液中有更多固體粒子自由移動(dòng)的空間，并且可能 產(chǎn)生缺乏每單位體積含量均勻性的漿料。比較而言，當(dāng)固體粒子與液體材料的比例足夠高 時(shí)，粒子自由移動(dòng)的空間較少，并且漿料傾向于在每單位體積含量的均勻性方面進(jìn)行自我 調(diào)節(jié)。對(duì)于其他的劑型如片劑和膠囊，塊的體積比是固定的。但是，對(duì)于本文所述的濕膜，由 于在干燥步驟期間組分的潛在移動(dòng)和溶劑的揮發(fā)，重量并不固定。因而，在保持均勻漿料或 混合物上優(yōu)選保持固體粒子與液體材料充分高的比例。優(yōu)選地，膜具有的固體與液體材料 之比為約99 : l到約75 : 25。最優(yōu)選地，膜具有的固體與液體材料之比至少為98 : 2。
成膜聚合物 聚合物可以為水溶性的、水溶脹性的、水不溶性的或者為一種或多種水溶性的、水 溶脹性的或水不溶性的聚合物的組合。聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物。可用的水溶 性聚合物的具體實(shí)例包括但不限于，普魯蘭多糖、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉(sodium aginate)、聚環(huán)氧乙 烷、聚乙二醇、黃原膠、龍須膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯樹(shù)膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯 共聚物、羧乙烯基共聚物、淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙甲纖維素及其組合。可用的水不溶 性聚合物的具體實(shí)例包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及其組合。 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"水溶性聚合物"及其變體是指可至少部分溶于水，并且期望地 可完全或主要溶于水，或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常是指水溶脹性的聚合物。 可用于本發(fā)明的材料可以為在室溫和其他溫度如超過(guò)室溫的溫度下水溶性或水溶脹性的。 此外，所述材料可以為在低于大氣壓的壓力下水溶性或水溶脹性的。期望地，水溶性聚合物 為吸水率為至少20重量％的水溶性或水溶脹性聚合物。吸水率為25重量％以上的水溶脹 性聚合物也是可用的。期望地，由這類水溶性聚合物形成的本發(fā)明的膜或者劑型為充分水 溶性的以在與體液接觸時(shí)可被溶解。的膜的其他聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合 物及其組合。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的已知可用的聚合物或聚合物類有聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳 酸)(PLA)、聚二氧雜環(huán)己酮、聚草酸酯、聚(a-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己內(nèi)酯、聚(原酸 酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)及其混 合物和共聚物。其他可用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物、二 (對(duì)羧基苯氧基)丙 烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸的共聚物、己內(nèi)酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚 乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、a-氨基酸 的共聚物、a-氨基酸和己酸的共聚物、谷氨酸a-芐基酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯 和聚(二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羥基-烷酸酯及其混合物。還考慮二元和三元體系。
其他可用的具體聚合物包括以Medisorb和Biodel商標(biāo)名銷售的那些。Medisorb 材料是由特拉華州威爾明頓的Dupont Company銷售的，并且一般被認(rèn)為是含有"丙酸、 2-羥基聚合物以及羥基聚合物和羥基乙酸"的"丙交酯/乙交酯共聚物"。四種這類聚合 物包括丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為其為熔點(diǎn)在338。 -347° F(17(T -175t:)范圍內(nèi)的 100X丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為其為熔點(diǎn)在437。 -455° F(225° _235°C )范圍 內(nèi)的100%乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，認(rèn)為其為熔點(diǎn)在338° -347° F(17(T -175。C) 范圍內(nèi)的85%的丙交酯和15%的乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，認(rèn)為其為熔點(diǎn)在 338° -347° F(170° _175°C )范圍內(nèi)的50%丙交酯和50%乙交酯的共聚物。
Biodel材料代表一類化學(xué)性質(zhì)不同的多種聚酸酐。 盡管可以使用多種不同的聚合物，但是期望選擇在干燥前提供混合物的期望粘度 的聚合物。例如，如果活性物或其他組分不溶于所選溶劑，則期望將提供較大粘度的聚合物 來(lái)幫助維持均勻性。另一方面，如果組分可溶于溶劑，則提供較低粘度的聚合物可能是優(yōu)選 的。 聚合物在影響膜粘度方面起到重要作用。粘度為液體的一種性質(zhì)，其控制活性物 在乳液、膠體或懸浮液中的穩(wěn)定性。 一般而言，基體粘度為約400cps 約100， 000cps，優(yōu)選 為約800cps 約60， 000cps，最優(yōu)選為約1， 000cps 約40， 000cps。期望地，干燥過(guò)程一 開(kāi)始，成膜基體的粘度將迅速增大。 可以基于所選擇的活性物根據(jù)基體內(nèi)的其他組分對(duì)粘度進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，如果組 分不溶于所選溶劑，則可以選擇適當(dāng)?shù)恼扯纫苑乐菇M分沉降，否這會(huì)負(fù)面影響所得膜的均 勻性?？梢砸圆煌姆绞絹?lái)調(diào)節(jié)粘度。為了增加膜基體的粘度，可以選擇較高分子量的聚 合物或者可以加入交聯(lián)劑，如鈣鹽、鈉鹽和鉀鹽。還可以通過(guò)調(diào)節(jié)溫度或者通過(guò)加入增粘組 分來(lái)調(diào)節(jié)粘度。會(huì)增大粘度或者穩(wěn)定乳液/懸浮液的組分包括較高分子量的聚合物和多糖 以及膠，其非限制性地包括藻酸鹽、角叉菜聚糖、羥丙基甲基纖維素、剌槐豆膠、瓜爾膠、黃 原膠、葡聚糖、阿拉伯樹(shù)膠、結(jié)冷膠及其組合。 還已經(jīng)觀察到，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)通常需要增塑劑來(lái)獲得柔性膜的某些聚合物，可以 組合而無(wú)增塑劑但仍然獲得柔性膜。例如，HPMC和HPC在組合使用時(shí)，特別是與聚環(huán)氧乙 烷一起組合使用時(shí)，提供具有適于制備和儲(chǔ)存的塑性和彈性的柔性堅(jiān)固膜。對(duì)于柔性，不需 要另外的增塑劑或者多元醇。
控釋膜 術(shù)語(yǔ)"控釋"是指活性物以預(yù)選或者期望的速度釋放。該速度根據(jù)應(yīng)用而變化。期
8望的速度包括快速或立即的釋放曲線以及延時(shí)的、持續(xù)的或者連續(xù)的釋放?？紤]釋放模式
的組合，如開(kāi)始急劇釋放，接著活性物以較低水平緩釋。還考慮脈沖式藥品釋放。 選擇用于本發(fā)明膜的聚合物也可以選擇為使活性物受控崩解。這可以通過(guò)提供結(jié)
合了隨時(shí)間從膜中釋放的活性物的基本不溶于水的膜來(lái)實(shí)現(xiàn)。這可以通過(guò)結(jié)合多種不同的
可溶或不可溶聚合物來(lái)完成并且還可以在組合中包含生物可降解聚合物?；蛘?，可以將涂
布的控釋活性粒子結(jié)合進(jìn)易溶的膜基體內(nèi)以實(shí)現(xiàn)活性物在消化系統(tǒng)內(nèi)消化時(shí)的控釋性。 提供活性物的控釋的膜特別用于面頰的、齒齦的、舌下的和陰道施用。本發(fā)明的膜
可特別用于存在粘膜或者黏液的地方，這是由于它們易于濕潤(rùn)并且粘附到這些區(qū)域上的能力。 長(zhǎng)久以來(lái)在藥物領(lǐng)域已經(jīng)認(rèn)識(shí)到施用在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以可控方式釋放活性組分的單 一藥物劑量比多次定期施用單一劑量方便。同樣認(rèn)識(shí)到對(duì)于患者和臨床醫(yī)生具有在長(zhǎng)時(shí)間 內(nèi)血液藥品含量一致且均勻的優(yōu)點(diǎn)。各種緩釋劑型的優(yōu)點(diǎn)是眾所周知的。然而，除了對(duì)于 控釋片劑而言熟知的那些優(yōu)點(diǎn)之外，制備提供活性物控釋的膜還具有其他優(yōu)點(diǎn)。例如，薄膜 難以被不經(jīng)意抽吸并且提供增加的患者依從性，因?yàn)樗鼈儾恍枰衿瑒┠菢颖煌萄?。而且?本發(fā)明的膜的一些實(shí)施方案被設(shè)計(jì)為粘附到口腔和舌頭上，它們?cè)谀抢锟煽氐厝芙?。此外?薄膜不能以控釋片劑的方式被壓碎，所述壓碎導(dǎo)致藥品如奧施康定被濫用的問(wèn)題。
本發(fā)明中所用的活性物可以以控釋形式被結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的膜組合物中。例如， 藥品粒子可以涂布有聚合物如乙基纖維素或者聚甲基丙烯酸酯，其分別可以商標(biāo)名稱如 Aquacoat ECD和Eudragit E-100從商業(yè)上獲得。藥品溶液還可以被吸收到這樣的聚合物 材料上并且結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的膜組合物中。在這類控釋組合物中還可以采用其他組分，如脂 肪和蠟，以及增甜劑和/或調(diào)料。在結(jié)合進(jìn)膜組合物之前可以對(duì)活性物進(jìn)行掩味。
活性物 當(dāng)將活性物引入膜中時(shí)，每單位面積活性物的量是由膜的均勻分布決定的。例如， 當(dāng)將膜切成單獨(dú)的劑型時(shí)，可以以高度精確性來(lái)獲知?jiǎng)┬椭谢钚晕锏牧?。其獲得是因?yàn)榻o 定面積中活性物的量與另一部分膜相同尺寸面積中活性物的量基本相等。當(dāng)活性物為藥物 即藥品時(shí)，劑量精確性是特別有利的。 通常，活性組分是水活化的，其是指在水基材料存在下或者在連續(xù)暴露至水基材 料的情況下可以反應(yīng)的那些組分。這類反應(yīng)可以包括，例如組分結(jié)晶或變成非晶形。
可以被結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的膜中的活性組分非限制性地包括藥物和化妝用活性物、藥 品、藥劑、抗原或者過(guò)敏素，如豚草花粉、孢子、微生物、種子、漱口組分、調(diào)料、香料、酶、防腐 劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味品、維生素及其組合。 可以將多種多樣的藥劑、生物活性物質(zhì)和藥物組合物包含進(jìn)本發(fā)明的劑型中?？?用藥品的實(shí)例包括ace-抑制劑、防心絞痛藥、防心律失常劑、平喘藥、防膽固醇藥、止痛劑、 麻醉劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗痢疾制劑、解毒劑、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗 炎藥、抗血脂劑、抗狂躁藥、抗嘔吐藥、抗中風(fēng)劑、抗甲腺制劑、抗癌藥、抗病毒劑、痤瘡藥、生 物堿、氨基酸制劑、止咳藥、抗尿酸癥藥、抗病毒藥、合成代謝制劑、系統(tǒng)和非系統(tǒng)抗感染劑、 抗腫瘤藥、抗帕金森病劑、防風(fēng)濕病藥劑、食欲增加藥、生物響應(yīng)改性劑、血液改性劑、骨代 謝調(diào)節(jié)劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)剌激劑、膽堿脂酶抑制劑、避孕藥、解充血藥、膳食補(bǔ)充
劑、多巴胺受體激動(dòng)齊U、子宮內(nèi)膜異位管理齊U、酶、勃起功能障礙治療齊iJ、致育劑、胃腸齊iJ、順勢(shì)療法藥物、激素、高血鈣和低血鈣管理劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病 治療劑、肌肉松弛劑、配胖管理劑、骨質(zhì)疏松制劑、催產(chǎn)藥、副交感神經(jīng)抑制藥、副交感神經(jīng)
擬似齊U、前列腺素、精神治療齊U、呼吸齊U、鎮(zhèn)靜齊U、戒煙輔助助齊iJ、交感神經(jīng)抑制劑、震顫制
劑、尿路用藥、血管擴(kuò)張藥、瀉藥、抗酸劑、離子交換樹(shù)脂、退熱劑、食欲抑制劑、祛痰劑、抗焦 慮劑、抗?jié)兯?、抗炎物質(zhì)、管狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥、腦血管擴(kuò)張藥、外圍血管擴(kuò)張藥、精神藥物、剌 激物、抗高血壓藥、血管縮小藥、偏頭痛治療、抗生素、鎮(zhèn)定劑、安定藥、抗癌藥、抗凝血?jiǎng)?、?血栓形成藥、催眠藥、止吐藥、抗嘔吐劑、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、高血糖和低血糖藥、甲狀腺 和抗甲腺制劑、利尿劑、止痙攣藥、子宮弛緩藥、抗肥胖藥、紅血球合成性藥、平喘藥、止咳
藥、化痰藥、DNA和基因改性藥，及其組合。 考慮用于本發(fā)明的藥物活性組分的實(shí)例包括抗酸劑、H2拮抗劑和止痛劑。例如，可 以單獨(dú)使用組分碳酸鈣或者使用其與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁的組合來(lái)制備抗酸劑藥劑。 此外，抗酸劑可以與H2拮抗劑聯(lián)用。
止痛劑包括阿片制劑和阿片制劑衍生物，如羥可待酮(可以O(shè)xycontin⑧獲
得)、布洛芬、阿司匹林、醋氨酚及其可任選包括咖啡因的組合。 本發(fā)明所用的用于其他優(yōu)選活性組分的其他優(yōu)選藥品包括抗痢疾藥如immodium AD、抗組胺劑、止咳藥、解充血藥、維生素和口腔清新劑。單獨(dú)使用或者組合用于感冒、疼痛、 發(fā)燒、咳嗽、充血、流鼻涕和過(guò)敏癥的普通藥品例如醋氨酚、馬來(lái)酸氯苯那敏、美沙芬、鹽酸 偽麻黃堿和苯海拉明，可以包含在本發(fā)明的膜組合物中。 還考慮用于本文中的是抗焦慮藥如阿普唑侖(可以Xanax⑧獲得)；安定藥 如氯氮平(可以Clozaril⑧獲得)和氟哌啶醇(可以Haldol⑧獲得)；非類固醇抗炎
藥(NSAID' s)如雙環(huán)三氯苯乙酸(dicyclofenacs)(可以Voltaren⑧獲得)和依托度酸
(可以Lodine⑧獲得)，抗組胺劑如氯雷他定(可以Claritin⑧獲得)、阿司咪唑(可以 Hismanal 獲得)、萘丁美酮(可以Relafen⑧獲得)和氯馬斯汀(可以Tavist⑧獲得)；
止吐藥如鹽酸格雷西隆(可以Kytril⑧獲得)和大麻隆(可以CesametTM獲得)；支氣管擴(kuò)
張藥如Bentolin⑧,硫酸沙丁胺醇(可以Proventil⑧獲得)；抗抑郁藥如鹽酸氟西汀(可 以Prozac⑧獲得)、鹽酸舍曲林(可以Zoloft⑧獲得)和鹽酸帕羅西汀(可以Paxil⑧獲 得)；抗偏頭痛藥如Imigra⑧，ACE-抑制劑如依那普利拉(可以Vasotec⑧獲得)、卡托普 利(可以Capoten⑧獲得)和賴諾普利(可以Zestril⑧獲得)；阿爾茨海默病藥如尼麥 角林；和CaH拮抗劑如硝苯地平(可以Procardia⑥和Adalat⑧獲得)，和鹽酸維拉帕米 (可以Calan⑧獲得)。 勃起功能障礙治療劑包括但不限于便于血液流動(dòng)到陰莖的藥品，和影響自主神經(jīng) 活性例如增加副交感神經(jīng)活性(類膽堿能的)和減少交感神經(jīng)(腎上腺素能的)活性的藥 品?？捎玫姆窍拗菩运幤钒ㄎ鞯啬欠侨鏥iagra⑥、他達(dá)那非(tadalafil)如Cialis⑧、 伐地那非(vardenafil)、脫水嗎啡如Uprima⑧、鹽酸育亨賓如Aphrodyne⑧和前列地 爾如Caverject⑧n 考慮用于本發(fā)明的通用的H2拮抗劑包括甲氰咪胍、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼 扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、pisatidine和哌芳替定。 活性抗酸劑組分包括但不限于如下氫氧化鋁、氨基乙酸二羥基鋁、氨基乙酸、磷
10酸鋁、二羥基鋁碳酸鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、堿式硝酸 鉍、subsilysilate鉍、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、水合鋁酸硫酸 鎂、氫氧化鎂鋁、硅鋁酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體、磷酸鋁 一堿式或二堿式鈣、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、硅鋁酸鎂、酒石酸和鹽類。
本發(fā)明所用的藥物活性劑可以包括過(guò)敏原或抗原，例如但不限于來(lái)自草、樹(shù)或豚 草的植物花粉；動(dòng)物垢屑，其為從貓類和其他具毛皮動(dòng)物的皮膚和毛發(fā)脫落的小鱗屑；昆 蟲如室內(nèi)塵螨、蜜蜂和黃蜂；以及藥品如青霉素。 本發(fā)明制得的膜特別適合于對(duì)水高度敏感的活性物。在本發(fā)明中可特別有用的 這類水敏活性物的非限制性實(shí)例包括倍他米松戊酸鹽、丙酸氯倍他索、倍他米松二丙酸鹽、 丙酮化氟新龍、氫化可的松丁酸鹽、阿昔洛韋、莫匹羅星、雙氯芬酸、丙戊酸鈉、阿育吠陀 (Ayurvedic)、鹽酸阿米替林、阿莫西林、克拉維酸、立普妥、氯吡格雷、乙胺丁醇、葡糖胺+、 軟骨素、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、甲氰咪胍、利福平、吲哚那韋和阿司匹林。其他水敏化合 物可以結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的膜中。 還可以向膜中加入抗氧化劑以防止活性物分解，特別是防止光敏性活性物分解。
化妝用活性劑可以包括口腔清新化合物如薄荷醇，其他調(diào)料或者香料，特別是用 于口腔衛(wèi)生的那些，以及用于牙齒和口腔清潔的活性物如季銨堿。使用增味劑如酒石酸、檸 檬酸、香蘭素等可以增強(qiáng)香料的作用。 此外，著色添加劑可用在制膜中。這樣的著色添加劑包括食品、藥品和化妝品色料 (FD&C)，藥品和化妝品色料D&C)，或者外用藥品和化妝品色料(Ext.D&C)。這些色料為染 料、它們相應(yīng)的色淀、以及一些天然和衍生的著色劑。色淀為吸附在氫氧化鋁上的染料。
著色劑的其他實(shí)例包括已知的偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料，或者天然來(lái)源的著色 劑。優(yōu)選無(wú)機(jī)顏料如鐵或鈦的氧化物，這些氧化物的加入濃度為約O. 001 約10%，優(yōu)選為 約0. 5 約3%，基于所有組分的重量。 調(diào)料可以選自天然和合成調(diào)味液體。這類制劑的示例性名單包括揮發(fā)性油、合成 調(diào)味油、芳香芳族化合物、油、液體、樹(shù)脂油或得自植物、葉、花、果實(shí)、莖及其組合的提取物。 非限制性實(shí)例的代表性名單包括薄荷油、肉桂、可可豆和柑橘類油如檸檬、桔、葡萄、酸橙和 柚子，以及果香香精包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、樹(shù)莓、櫻桃、李子、鳳梨、杏或者其他水果 風(fēng)味。 可加入含有調(diào)味品的膜以提供熱的或冷的風(fēng)味飲料或湯。這些調(diào)味品非限制性地 包括茶和湯調(diào)味品如牛肉和雞肉。 其他可用的調(diào)味品包括醛和酯如苯甲醛(櫻桃，杏仁)、擰檬醛即a擰檬醛(擰 檬，酸橙)、橙花醛即13檸檬醛(檸檬，酸橙)、癸醛(桔，檸檬)、C-8醛(柑橘類水果)、C-9 醛(柑橘類水果)、C-12醛(柑橘類水果)、甲苯基醛(櫻桃，杏仁)、2，6-二甲基辛醇(綠 色水果)和2-十二烯醛(柑橘屬，桔)，以及其組合等。 增甜劑可以選自以下非限制性名單葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖及 其組合；糖精和其各種鹽類如鈉鹽；二肽增甜劑如天冬甜素；二氫查爾酮化合物，甘草甜； 甜葉菊(甜菊苷)；蔗糖的氯衍生物如半乳蔗糖；異麥芽酮糖醇；糖醇如山梨糖醇、甘露醇、 木糖醇等。還考慮氫化淀粉水解產(chǎn)物和合成增甜劑3，6-二氫-6_甲基-l-l-l，2，3-噁噻 嗪-4-酮-2， 2- 二氧化物，特別是其鉀鹽(乙?；前匪徕?，和其鈉鹽和鈣鹽，以及天然強(qiáng)烈的增甜劑如羅漢果。還可使用其他增甜劑。 當(dāng)活性物與溶劑中的聚合物結(jié)合時(shí)，所形成的基體的類型取決于活性物和聚合物 的溶解性。如果活性物和/或聚合物可溶于所選擇的溶劑，那么其可以形成溶液。然而，如 果組分不可溶，則基體可分為乳液、膠體或者懸浮液。
鵬 本發(fā)明的膜產(chǎn)品能夠容納寬范圍的活性組分量。膜能夠提供精確的劑量(由膜的 尺寸和最初聚合物/水組合中活性物的濃度決定)，而不管所需劑量是高還是極低。因此， 根據(jù)結(jié)合進(jìn)膜中的活性物或者藥物組合物的類型，活性物量可以高達(dá)300mg，期望地高達(dá)約 150mg或者低至微克級(jí)，或者其間的任意量。 本發(fā)明的膜產(chǎn)品和方法非常適于高效低劑量的藥品。這是通過(guò)膜的高度均勻性來(lái) 實(shí)現(xiàn)的。因此，低劑量藥品，尤其是更有效的活性物外消旋混合物是期望的。
防沫和消沫飽合物 防沫和/或消沫組分也可以與本發(fā)明的膜一起使用。這些組分有助于除去空氣， 如來(lái)自成膜組合物的殘存空氣。如上所述，這樣的殘存空氣可能導(dǎo)致不均勻的膜。二甲硅 油是一種特別可用的防沫和/或消沫劑。然而，本發(fā)明并不限于此，可以適當(dāng)使用其他的防 沫和/或消沫劑。 二甲硅油通常用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來(lái)治療嬰兒的氣脹或絞痛。二甲硅油是完全甲基化直 鏈硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述硅氧烷聚合物含有聚二甲基硅氧烷重復(fù)單元并 用三甲基硅氧基封端單元穩(wěn)定。它通常含有90.5-99%的聚甲基硅氧烷和4_7%的二氧化 硅?；旌衔锸腔疑?、半透明、不溶于水的粘性流體。 當(dāng)分散于水中時(shí)，二甲硅油將鋪展整個(gè)在表面，形成低表面張力的薄膜。以這種方 式，二甲硅油降低位于溶液中的氣泡如泡沫泡的表面張力，導(dǎo)致它們破滅。二甲硅油的功能 模擬油和醇在水中的雙重作用。例如，在油性溶液中，因?yàn)橛托砸后w的密度比水溶液的密度 輕，所以任何捕集的氣泡將升至表面并更快且容易地消散。另一方面，已知醇/水混合物降 低水的密度以及降低水的表面張力。因此，被捕集在該混合物溶液內(nèi)的任何氣泡也將容易 地消散。二甲硅油溶液提供這兩種優(yōu)點(diǎn)。它降低被捕集在水溶液內(nèi)的任何氣泡的表面能， 以及降低水溶液的表面張力。由于該獨(dú)特功能性，二甲硅油具有優(yōu)異的防沫特性，其可用于 生理過(guò)程(防胃氣脹)以及需要從產(chǎn)品中除去氣泡的任何外部過(guò)程。 為了防止在本發(fā)明的膜中形成氣泡，混合步驟可以在真空下進(jìn)行。然而， 一旦混合 步驟完成且膜溶液一恢復(fù)到常壓條件，空氣就將再次被引入或與混合物接觸。在許多情況 下，極小的氣泡將再次被捕集在該聚合物粘性溶液內(nèi)。將二甲硅油結(jié)合進(jìn)成膜組合物中明 顯降低或消除氣泡形成。 向成膜混合物中可以加入二甲硅油作為防沫齊U，其量為約O. 01重量％ 約5. 0重 量％，更期望地為約0. 05重量％ 約2. 5重量％，而且最期望地為約0. 1重量％ 約1. 0 重量％。 任選組分 還可以向本發(fā)明的膜中加入多種其他組分和填料。這些可以非限制性地包括表面 活性劑；幫助使混合物內(nèi)組分相容的增塑劑；多元醇；防沫劑如含有硅氧烷的化合物，其通 過(guò)從膜中釋放氧促進(jìn)膜表面更加光滑；以及熱固性凝膠如果膠、鹿角菜膠和明膠，其有助于
12維持組分的分散。 可以結(jié)合進(jìn)本發(fā)明組合物的多種添加劑可以提供多種不同的功能。添加劑種類的
實(shí)例包括賦形齊U、潤(rùn)滑齊U、緩沖齊U、穩(wěn)定齊U、發(fā)泡齊iJ、顏料、著色齊iJ、填料、填充齊iJ、甜味齊iJ、調(diào) 味齊U、香料、釋放改性齊U、輔齊U、增塑齊U、流動(dòng)加速齊iJ、脫模齊iJ、多元醇、?；RiJ、稀釋齊iJ、粘合
齊u、緩沖齊u、吸收劑、助流齊u、粘結(jié)齊u、抗粘齊u、酸化齊u、軟化齊u、樹(shù)脂、緩和齊u、溶齊u、表面活性 劑、乳化劑、彈性體及其混合物。這些添加劑可以和一種或多種活性組分一起加入。 可用的添加劑包括，例如明膠，植物蛋白質(zhì)如向日葵蛋白質(zhì)、大豆蛋白質(zhì)、棉籽蛋 白質(zhì)、花生蛋白質(zhì)、葡萄籽蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)分離物、血液蛋白質(zhì)、蛋蛋白質(zhì)、 丙烯酸酯化蛋白質(zhì)，水溶性多糖如藻酸酯、鹿角菜膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、結(jié)冷膠、阿拉伯
樹(shù)膠和相關(guān)膠類(印度膠、剌梧桐樹(shù)膠、黃蓍膠)、果膠，纖維素的水溶性衍生物烷基纖維
素、羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、纖維素酯類和羥烷
基纖維素酯類如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);羧烷基纖維素、 羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯類如羧甲基纖維素和它們的堿金屬鹽類；水溶性合成 聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯 醇，聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， PVY/醋酸乙烯酯共聚物， 和聚巴豆酸；還適合的有鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀明膠、交聯(lián)明膠、蟲漆、淀粉的水溶性化 學(xué)衍生物、陽(yáng)離子改性的具有例如叔或季氨基(如二乙基氨基乙基，如果需要的話其可被 季銨化)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；和其他類似的聚合物。 可以任選以任意期望的量加入這樣的補(bǔ)充劑，期望地，所述期望量基于所有組分
重量高達(dá)約80%，期望地為約3% 50%，并且更期望地為3% 20%。 其他添加劑可以是無(wú)機(jī)填料，如鎂鋁、硅、鈦等的氧化物，期望地，其濃度范圍基于
所有組分的重量為約0. 02重量％ 約3重量％，且期望地為約0. 02% 約1%。 添加劑的其他實(shí)例為包含聚環(huán)氧烷的增塑劑如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二
醇，具有低分子量的有機(jī)增塑劑如甘油、單醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯或三醋酸甘油酯、三
醋精、聚山梨醇酯、十六烷醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬
酸三丁酯等，所加入的濃度范圍基于聚合物的重量為約0. 5% 約30%，且更期望地為約
0. 5% 約20%。 還可以加入改善淀粉材料流動(dòng)性的化合物，例如動(dòng)物或植物脂肪，期望地為它們 的氫化形式，特別是在室溫下為固體的那些。期望地，這些脂肪的熔點(diǎn)為5(TC以上。優(yōu)選
c12-、 c14-、 c16-、 c18-、 c加-和(:22-脂肪酸的甘油三酯。這些脂肪可以在不添加補(bǔ)充劑或者
增塑劑情況下單獨(dú)加入，并且可以有利地單獨(dú)加入或者與甘油單酯和/或甘油二酯或者磷 脂，特別是卵磷脂一起加入。甘油單酯和/或甘油二酯期望地衍生自上述脂肪類型，即c12-、
c14-、 c16-、 c18-、 c2。-和c22-脂肪酸。 所用脂肪、甘油單酯、甘油二酯和/或卵磷脂的總量最高達(dá)總組合物重量的約 5%，優(yōu)選為約0. 5% 約2%。 進(jìn)一步可用的是以組合物總重量約0. 02% 約1%的濃度加入二氧化硅、硅酸鈣 或者二氧化鈦。這些化合物起到組織改進(jìn)劑的作用。 以足以獲得它們預(yù)期目的的量使用這些添加劑。通常，這些添加劑中的一些組合將改變活性組分的總釋放曲線并且可以用來(lái)改變，即阻止或促進(jìn)釋放。
卵磷脂是一種用于本發(fā)明的表面活性劑。卵磷脂可以約0. 25重量％ 約2. 00重 量％的量包含于原料中。其他表面活性劑包括但不限于十六烷醇、十二烷基硫酸鈉、可商業(yè) 獲自ICI Americas, Inc.的Spans 和TweensTM。乙氧基化的油，包括乙氧基化蓖麻油，如 可商業(yè)獲自BASF的Cremophor⑧EL也是可用的。CarbowaxTM是又一種非?？捎糜诒景l(fā) 明的改性劑。TweensTM或表面活性劑的組合可用來(lái)實(shí)現(xiàn)期望的親水親油平衡("HLB")。然 而，本發(fā)明不需要使用表面活性劑，本發(fā)明的膜或者成膜組合物可以基本不含表面活性劑， 而仍然提供本發(fā)明期望的均勻性特征。 因?yàn)榇_認(rèn)了增強(qiáng)本發(fā)明方法和產(chǎn)品的附加改性劑，申請(qǐng)人意在包括本文所要求保 護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)的所有這類附加改性劑。 其他組分包括有助于膜易于形成和綜合質(zhì)量的粘合劑。粘合劑的非限制性實(shí)例包 括淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚 丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)和聚乙烯醇。
艦月草 盡管文中根據(jù)某些參數(shù)對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的膜進(jìn)行了說(shuō)明，但是將理解可以各種方式 進(jìn)行改變而基本不影響所得的最終產(chǎn)品。 可以多個(gè)步驟來(lái)形成包含成膜聚合物和溶劑以及任意添加劑和活性組分的基體。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在單獨(dú)的預(yù)混合批次中，將組分一起加入。預(yù)混合的優(yōu)點(diǎn)在于 除活性物或者任何其他水活化組分之外的所有組分可以預(yù)先合并?？梢詫⑺罨M分如某 些活性物、掩味組分或者可以與溶劑反應(yīng)的其他組分，恰好在形成膜之前加入到溶劑基體 中。這對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間暴露于水、空氣或者其他極性溶劑可能分解的組分極為重要。
在該形成基體的特別方法中，包含水基材料如成膜聚合物和溶劑以及非水活化的 任何其他添加劑的預(yù)混物可以在一個(gè)容器中進(jìn)行混合。溶劑可以是任何期望的溶劑，并且 可以是有機(jī)溶劑、非極性溶劑、極性溶劑及其組合。此外，溶劑可具有高的pH，低的pH或者 中性pH。另外，溶劑可具有低的鹽濃度或沒(méi)有鹽濃度，或者作為另一種替代方案，它可具有 高的鹽濃度。所得的混合物被稱為"水基溶液"。與此同時(shí)，在單獨(dú)的容器中，制備第二預(yù)混 物，其包含藥物活性劑，以及任意其他期望的水活化組分，包括例如掩味組分。在該第二預(yù) 混物中，稱作"水活化混合物"或者"水活化漿料"的，可存在很少水基材料或者沒(méi)有水基材 料。水活化混合物可為任意期望的形式，并且可以是漿料、乳液、溶液、懸浮液、膠體分散液 或其組合的形式。該雙重混合實(shí)施方案限制水活化組分和水基材料之間的接觸，有效降低 或消除兩類組分之間的反應(yīng)。不與水基材料起反應(yīng)的組分可以加入到預(yù)混物中，或者可以 單獨(dú)加入。 在已經(jīng)制備了兩種預(yù)混材料之后，隨后可使用快速混合系統(tǒng)將它們混合并進(jìn)行定 量分注?？梢匀缥闹兴鍪褂盟^的"計(jì)量_混合_定量分注"系統(tǒng)將組分進(jìn)行組合并定 量分注。在該實(shí)施方案中，向混合室中以預(yù)定量同時(shí)或幾乎同時(shí)加入兩種單獨(dú)的預(yù)混物，或 者通過(guò)管路混合器以基本恒定和預(yù)定的速度進(jìn)行計(jì)量。在混合器中，預(yù)混物使用很高的剪 切混合器共混，使得它們?cè)诤芏虝r(shí)間內(nèi)充分混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，混合組分的停留時(shí)間 可以為約數(shù)秒，包括低至約1秒。在一些其他實(shí)施方案中，在管路混合器中的停留時(shí)間可以 是幾分鐘，包括約5 10分鐘。在該快速而有效的混合階段之后，隨后將混合溶液從混合
14器迅速定量分注。其他實(shí)施方案包括向混合器分別直接加入各種組分，具有多于兩個(gè)的預(yù)
混批次，以及任意其他的保持水活化組分和水基組分分開(kāi)直至混合的加入手段。 本文考慮多種類型的混合系統(tǒng)，包括但不限于靜態(tài)混合器、動(dòng)態(tài)混合器以及小體
積和大體積管路混合器。組合物可以任選地組合并在任意期望的混合器中連續(xù)混合?；旌?br> 器可允許連續(xù)的組分流或者組分可以是間歇式的，或者可以是一種組合，其中特定組分被
連續(xù)進(jìn)料給混合器，而其他組分可以間歇進(jìn)料。所述系統(tǒng)可以結(jié)合混合頭的間歇進(jìn)料，這可
以例如在混合和定量分注步驟之前或者與混合和定量分注步驟同時(shí)使用活塞泵來(lái)完成。在
一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用可間歇進(jìn)料等分的溶液和漿料、計(jì)量并隨后排出的小體積管路
混合器將組合物合并和混合。 可以使用任何形成膜的裝置，包括擠出、涂布、流延等。膜可以直接由定量分注裝 置形成，或者它可以進(jìn)入單獨(dú)的定量分注設(shè)備，在那里它可以隨后被涂布或流延成膜?；?者，可以將組分定量分注進(jìn)儲(chǔ)存器或槽，其中通過(guò)將混合組分涂布到基材上形成膜。 一旦形 成了膜，即通過(guò)涂布、流延、擠出等，然后可將膜迅速干燥，使得溶液的水基部分蒸發(fā)并由此 快速去除?？梢允褂萌我飧稍锸侄?，包括文中所述的那些。水基材料的快速干燥和去除有 助于減少并限制水活化組分與水基材料接觸的時(shí)間。如上所述，這還限制并降低了水活化 組分與水反應(yīng)的傾向。 優(yōu)選地，使水活化組分暴露于水基材料為約1秒到約10分鐘，并且更優(yōu)選暴露不 長(zhǎng)于約1秒到約5分鐘。除了有限的暴露時(shí)間，其他變量包括但不限于混合速度、溫度、藥 品百分比、流量比和漿料比，可幫助降低水活化組分與水基溶液反應(yīng)的傾向?；旌纤俣葍?yōu)選 為0(如在靜態(tài)混合器情況下)到用于極高強(qiáng)度混合器的約10，000rpm。混合溫度優(yōu)選為 4°C 80°C。
另外，流量比，即固體與液體之比最佳為i : iooo i : i。物流的速度優(yōu)選為約
50g/分鐘到約500g/分鐘。此外，最佳漿料比為約20%固體到約80%固體。
在一些實(shí)施方案中，可以優(yōu)選使用涂布的藥品漿料，然后可以將其計(jì)量引入涂布 溶液的物流中。在該實(shí)施方案中，首先用期望的涂料來(lái)涂布期望的活性劑。涂料可能是期望 的，因?yàn)榛钚詣┛赡苁撬粜缘模苛蠈⒈Ｗo(hù)活性物與水基流基本不接觸。合適的涂料包括 防潮聚合物如EudragitL30D-55、 Eudragit E100、 0padry AMP(聚醋酸乙烯酯)、S印ifilm LB 014(HPMC/MCC和硬脂酸)、Aquacoat CPD、 Aquacoat ECD和CAP (醋酸鄰苯二甲酸纖維 素)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，CAP被用作涂料。例如，可以用CAP和增塑劑來(lái)涂布活性劑， 然后將涂布的粒子分散到作為助溶劑的乙醇中。然后，將涂布的藥品/乙醇漿料以任意期 望的流量比計(jì)量引至涂布溶液的物流中。 使用文中所述的快速混合和定量分注系統(tǒng)以進(jìn)一步向混合器中連續(xù)加入各種組 分(在一個(gè)實(shí)施方案中，包括預(yù)混漿料和預(yù)混水基溶液)，從而如常規(guī)系統(tǒng)中通常所需要的 在膜批次之間混合器清洗和消毒的次數(shù)明顯減少。 在一些實(shí)施方案中，可能期望包括用于監(jiān)測(cè)在混合器中時(shí)、擠出后、干燥后、或在 成膜過(guò)程中任意其他階段膜中不同組分濃度的系統(tǒng)。例如，可能期望監(jiān)測(cè)膜中活性藥物成 分(API)的濃度，例如以符合各種規(guī)章和其他政府要求?？梢允褂帽O(jiān)測(cè)膜組合物中不同濃 度水平的任意手段，如使用已知的光譜法或者其他分析機(jī)制。在本文所述的制膜方法中一 種這樣的監(jiān)測(cè)API濃度的優(yōu)選方法是使用傅里葉變換近紅外光譜法(FT-NIR)。特別有用的監(jiān)測(cè)可通過(guò)使用多探針連續(xù)FT-NIR系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，其監(jiān)測(cè)制備期間整個(gè)膜網(wǎng)范圍的API濃度。 在一些實(shí)施方案中，可能期望使用一種或多種添加劑來(lái)抑制掩味包衣在形成和混 合過(guò)程中的溶解性。在干燥過(guò)程中，可以通過(guò)施加熱和/或輻射能來(lái)除去添加劑。例如，0)2 可作為碳酸使用來(lái)抑制掩味包衣的溶解性。在形成過(guò)程中，可以通過(guò)施加能量來(lái)除去C02。
如果期望多層膜，這可以通過(guò)將組合物涂布、鋪展或者流延到已形成的膜層上來(lái) 實(shí)現(xiàn)?；蛘?，層可以被一起共擠出。盡管可以使用多種不同的成膜技術(shù)，但可能期望地是選 擇將提供柔性膜的方法，如逆輥式涂布法。膜的柔性使得膜片在儲(chǔ)存或者在被切成單獨(dú)劑 型之前被巻繞并運(yùn)輸。期望地，膜還將是自支撐的或者換言之，在不存在單獨(dú)支撐體下能夠 維持它們的完好性和結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明的膜可以選擇可食用的或者可消耗的材料。
對(duì)于形成本發(fā)明的膜而言，涂布或者流延法尤為有用。具體實(shí)例包括逆輥式涂布 或流延、凹版涂布、浸沒(méi)或浸漬涂布、計(jì)量桿或meyer棒涂布、狹縫?；驍D出涂布、輥上間隙 或刮刀涂布(g即or knife over roll coating)、氣刀涂布、幕涂或其組合，特別是期望多 層膜時(shí)。 在根據(jù)本發(fā)明形成膜時(shí)特別期望輥涂，或者更具體而言期望逆輥式涂布。該程序 提供對(duì)所得膜的優(yōu)異控制和均勻性，這在本發(fā)明中是期望的。在該程序中，通過(guò)精確設(shè)定上 計(jì)量輥和其下涂布輥之間的間隙，將涂布材料量取到涂布輥上。當(dāng)涂料通過(guò)鄰近涂布輥的 支撐輥附近時(shí)，它從涂布輥轉(zhuǎn)移到基材上。多輥工藝，如三輥和四輥工藝，在本領(lǐng)域是公知 的。 凹版涂布法依賴于在涂布浴中運(yùn)轉(zhuǎn)的雕刻輥，其用涂布材料充滿輥的雕刻點(diǎn)或
線。用刮刀擦去輥上多余的涂料，然后當(dāng)其通過(guò)雕刻輥和壓輥之間時(shí)涂料被沉積到基材上。 膠凹印是常見(jiàn)的，其中涂料在轉(zhuǎn)移到基材之前被沉積在中間輥上。 在浸沒(méi)或浸潰涂布方法中，將基材浸漬到涂布浴中，所述涂料通常具有低粘度以
使涂料在基材脫出時(shí)能夠流回浴中。 在計(jì)量桿涂布方法中，多余的涂料在其通過(guò)浴輥時(shí)沉積到基材上。繞線計(jì)量桿，有 時(shí)稱為Meyer棒，使期望的涂料量保留在基材上。所述量是由桿上所用線的直徑?jīng)Q定的。
在狹縫模方法中，由于重力或者在壓力下涂料被擠出通過(guò)狹縫并到基材上。如果 涂料是大約100%固體，則該方法被稱為"擠出法"，在這種情況下，線速度常常比擠出速度 快許多。這使得涂層明顯比狹縫寬度薄。 輥上間隙或刮刀法依賴于施用到基材上，隨后通過(guò)"刀"和支撐輥之間的"間隙"的 涂料。當(dāng)涂料和基材通過(guò)時(shí)，刮掉多余部分。 氣刀涂布法為，其中涂料被施加到基材上，并且通過(guò)來(lái)自氣刀的有力噴射將多余 的涂料"吹掉"。該程序?qū)τ谒酝苛鲜怯杏玫摹?在幕涂方法中，在底部具有狹縫的浴使得連續(xù)的涂料幕布落到兩個(gè)傳送帶之間的 間隙上。待涂布的物體沿著傳送帶以受控速度通過(guò)，因此在其上面接收涂料。
干燥膜 受控的干燥過(guò)程可以用來(lái)干燥膜，并且還可以降低膜中組成的可變性。如上所解 釋的，本文所述的制備方法優(yōu)選結(jié)合快速干燥以更加迅速地除去水基材料，并且減少水活 化組分與之接觸的時(shí)間。快速除去溶劑使得膜在約0. 5到約10分鐘內(nèi)形成粘彈性塊，這使
16膜中含量的均勻性固定。本文所用的干燥方法優(yōu)選使得確保在膜中存在基本均勻的材料含 量。受控的干燥方法用于在膜干燥時(shí)消除膜中氣泡的形成，由此降低膜中含量變化的可能 性。并不要求受控干燥過(guò)程的形成具有精確劑量的膜的替代方法是在預(yù)定孔(well)上流 延膜。使用該方法，盡管組分可能團(tuán)聚，但是這并不會(huì)導(dǎo)致活性物遷移到相鄰的劑型，因?yàn)?每個(gè)孔可以本身限定劑量單元。當(dāng)期望受控或快速干燥過(guò)程時(shí)，可通過(guò)多種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)這 樣的可控干燥?？梢允褂枚喾N方法，包括需要施加熱能和/或輻射能如熱、微波、紅外或其 他類似能量的那些方法。從膜中除去液體載體使得在濕膜中所獲得的均勻性，或者更具體 而言，非自團(tuán)聚均勻多相性被保持。 期望地，從膜的底部干燥到膜的頂部。更期望地，在其初始固化期間，即形成固態(tài) 粘彈性結(jié)構(gòu)期間，基本上沒(méi)有氣流存在于膜的頂部。這可發(fā)生在最初數(shù)分鐘，例如大約是干 燥過(guò)程最初0. 5到大約10. 0分鐘內(nèi)，并且更期望地，在干燥過(guò)程的最初大約0. 5到4. 0分 鐘內(nèi)。以這種方式控制干燥防止了膜的頂部表面的破壞和重新形成。這是通過(guò)形成膜并且 將其放置在具有頂部和底部側(cè)的表面的頂部側(cè)實(shí)現(xiàn)的。然后，首先向膜的底部側(cè)施加熱量 以提供必要的能量來(lái)蒸發(fā)或者除去液體載體。與風(fēng)干膜或者通過(guò)常規(guī)干燥裝置干燥的那些 相比，以這種方式干燥的膜干燥得更快并且更平坦。和首先在頂部和邊緣干燥的風(fēng)干膜相 比，通過(guò)向底部施加熱量而干燥的膜在中央以及邊緣同時(shí)變干。這還防止了用常規(guī)裝置干 燥的膜出現(xiàn)的組分沉積。適合的干燥方法包括美國(guó)專利7， 357， 891和7， 425， 292中所述的 那些方法，其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。 在干燥步驟期間基體的溫度為約10(TC或更低，期望地為約9(TC或更低，并且最 期望地為約8(TC或更低。如果期望的話，基體周圍的溫度可以更高，但是期望地干燥基體的 溫度維持在低于約IO(TC的溫度，或者低于基體內(nèi)所存在的任何活性物的分解溫度，無(wú)論哪 個(gè)更高。 可單獨(dú)使用的或者以與上面所公開(kāi)的其他受控方法的組合使用的控制干燥過(guò)程 的另一方法包括控制并改進(jìn)干燥膜的干燥裝置內(nèi)的濕度。以這種方式，避免了膜上表面的 過(guò)早干燥。 另外，可以用組分的熱敏性和揮發(fā)性，并且特別是調(diào)味油和藥品的熱敏性和揮發(fā)
性來(lái)適當(dāng)控制，即平衡，干燥時(shí)間的長(zhǎng)度?？梢云胶饽芰康牧俊囟群蜁r(shí)間以及傳送帶的速
度以適應(yīng)這類活性物并且使最終膜中的損失、分解或者失效減到最小。所述膜最初可具有的厚度為約500 ii m到約1， 500 y m，或者為約20密爾到約60密
爾，其可通過(guò)改變刮刀輥和驅(qū)動(dòng)輥之間的間隙來(lái)控制，并且被干燥時(shí)，具有上述期望范圍內(nèi)
的厚度。 薄膜的用途 本發(fā)明的薄膜非常適用于許多用途。膜組分的高度均勻性使得它們特別適用于結(jié) 合藥物。此外，可以選擇膜結(jié)構(gòu)中所用的聚合物來(lái)慮及膜的崩解時(shí)間范圍。膜崩解的時(shí)間 上的變更或者延長(zhǎng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)釋放活性物的速率的控制，從而可以用于緩釋遞送體系。另 外，所述膜可用于將活性物給藥到幾種身體表面中的任意一種，特別是包含粘膜的那些，如 口、肛門、陰道、眼、皮膚表面上的或者諸如手術(shù)期間在體內(nèi)的傷口表面，以及類似表面?？?腔和舌下給藥途徑可能特別有用。 所述膜可以用于口服活性物。這是通過(guò)制備如上所述的膜并且將它們引入到哺乳動(dòng)物的口腔來(lái)實(shí)現(xiàn)的?？梢詫⒃撃ぶ苽洳⒄掣降降诙蛑螌由?，在使用前，即引入口腔之 前將膜從所述第二或支撐層上移除?？梢允褂谜澈蟿﹣?lái)將膜結(jié)合到可以為本領(lǐng)域任意已知 的并且優(yōu)選不溶于水的那些支撐或者背襯材料上。如果使用粘合劑，它將期望地為可攝取 且不改變活性物性質(zhì)的食品級(jí)粘合劑。特別有用的是粘膜粘附組合物。在許多情況下膜組 合物本身用作粘膜粘合物。 膜可以施用到哺乳動(dòng)物的舌頭下或者舌頭。當(dāng)期望如此時(shí)，對(duì)應(yīng)于舌形的特殊膜 形狀可能是優(yōu)選的。因此，膜可被切成其中對(duì)應(yīng)于舌后面的膜邊將比相應(yīng)于舌前面的邊更 長(zhǎng)的形狀。具體地，期望形狀可以為三角形或者梯形。期望地，膜將粘附到口腔，防止其被 從口腔中排出并且在膜溶解時(shí)允許更多的活性物被引入口腔中。 本發(fā)明膜的另一用途利用了引入液體時(shí)膜快速溶解的傾向性。根據(jù)本發(fā)明來(lái)制備 膜，將其引入液體，并使之溶解，可以將活性物引入液體中。這可以用于制備活性物的液體 劑型，或者為飲料加味。 期望地，以密封的不透氣防潮包裝來(lái)包裝本發(fā)明的膜以保護(hù)活性物免于暴露氧 化、水解、揮發(fā)以及與環(huán)境相互作用。另外，它們可包括定量分注器，其可以包含通常處方用 于預(yù)期治療的藥物的全供給，但由于膜和包裝的細(xì)薄性，它們比藥片、膠囊和液體所用的傳 統(tǒng)瓶更小且更方便。此外，本發(fā)明的膜一旦與唾液或者粘膜區(qū)域接觸就快速溶解，消除了用 水來(lái)服用的要求。 期望地，按照指定食療法或者治療將一系列這種單位劑量包裝在一起，例如取決 于具體治療為10-90天用量?？梢詫⒏髂ぐb在背材上并剝離使用。 為了說(shuō)明目的而提供的，并且不以任何方式解釋為限制本發(fā)明的以下實(shí)施例更加 全面地示出了本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例 實(shí)施例1-膜的形成 用40重量^的Eudragit l 100-55涂料來(lái)涂布潑尼松龍磷酸鈉。將涂布粒
子懸浮在pH為5. 0的碳酸含水漿料中并且在O. 01大氣壓的(A氣氛中儲(chǔ)存。另外單獨(dú)地，
制備聚合物溶液，其包含聚環(huán)氧乙烷、甲基纖維素、調(diào)料、增甜劑和其他賦形劑。使用計(jì)量泵 將溶液和漿料泵抽通過(guò)混合器，它們?cè)诨旌掀髦卸虝r(shí)間混合，然后被送到狹縫模涂布機(jī)中 和基材上。結(jié)果是濕膜被涂布到基材上。然后在干燥箱中干燥該濕膜。(A在干燥箱中失
去，其導(dǎo)致膜pH升高。所得的膜由此包含期望水平的活性物并且包含可溶的掩味涂層。然
后可以被個(gè)體攝入。 實(shí)施例2-膜的形成 用40重量％的Methocel 310涂料來(lái)涂布潑尼松龍磷酸鈉。將涂布粒子懸浮在異 丙醇溶液中。另外單獨(dú)地，制得包含PEO、甲基纖維素、調(diào)料、增甜劑和其他賦形劑的聚合物 溶液。然后使用計(jì)量泵將懸浮液和聚合物溶液泵抽通過(guò)靜態(tài)混合器，在那里懸浮液和聚合 物溶液短時(shí)間混合。然后，將所得的混合物進(jìn)料給狹縫模涂布機(jī)中和基材上。結(jié)果是濕膜被 涂布到基材上。然后在干燥箱中干燥該濕膜以有效除去異丙醇并且制得自支撐的膜產(chǎn)品。
實(shí)施例3-活性物溶解 取決于活性物被放入的溶液的pH，活性物可以以不同的速度溶解。所溶解的活性
18物一旦從掩味介質(zhì)中瀝濾出，將賦予膜難聞的味道。因此，期望地是使在較低pH溶液中停 留的時(shí)間最少。 —旦活性物酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tart)被40重量％的Elldragit L
100-55涂料涂布過(guò)，并放入pH水平為約1到約8的不同介質(zhì)中，就測(cè)量各溶液中活性物的 溶解速度。結(jié)果表示在圖l中?？梢钥闯?，溶液pH越低，活性物的溶解越快。此外，即使在 中性溶液中，活性物經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才溶解。因而，期望地是限制活性物暴露于溶液的時(shí)間， 尤其是暴露至具有低pH值的溶液的時(shí)間。因此將優(yōu)選在高或者中性pH溶液中單獨(dú)混合掩 味活性物，并隨后與低PH聚合物溶液混合。這有效地限制掩味活性物暴露于低pH溶液。
權(quán)利要求
一種制備具有基本均勻的組分分布的食用膜的方法，其包括步驟a.合并水基膜聚合物溶液和漿料混合物，其中所述漿料混合物包含水活化組分和溶劑；b.使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約10分鐘或更短的時(shí)間；c.定量分注所述混合的溶液和漿料混合物以形成膜；以及d.從所述膜中快速除去所述溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述水活化組分為藥物活性劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述水活化組分為掩味劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步驟是使用計(jì)量_混合_定量分 注系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步驟是使用通過(guò)靜態(tài)混合器的連 續(xù)計(jì)量流來(lái)進(jìn)行的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步驟是使用通過(guò)動(dòng)態(tài)混合器的連 續(xù)計(jì)量流來(lái)進(jìn)行的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步驟是通過(guò)使用小體積管路混合 器加載溶液和漿料混合物、混合并排出來(lái)進(jìn)行的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約60秒或更 短的時(shí)間。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述快速除去所述溶劑的步驟使所述膜形成粘彈 性結(jié)構(gòu)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中擠出所述混合的聚合物溶液和漿料混合物以形 成所述膜。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物流延成膜。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物定量分 注到儲(chǔ)存器中。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物涂布到 基材上。
14. 一種由權(quán)利要求l所述方法制得的膜。
15. —種用于在食用膜形成期間減少水活化組分和水基膜聚合物溶液之間相互作用的 方法，其包括步驟a. 合并水基膜聚合物溶液和漿料混合物，其中所述漿料混合物包含水活化組分和溶劑；b. 使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約10分鐘或更短的時(shí)間；c. 定量分注所述混合的溶液和漿料混合物以形成膜；以及d. 從所述膜中快速除去所述溶劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述水活化組分為藥物活性劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述水活化組分為掩味劑。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述向混合器中加入水基膜聚合物溶液、同時(shí)向所述混合器中加入漿料混合物、使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約10分鐘或更短 的時(shí)間以及定量分注所述混合的溶液和漿料混合物的步驟都是使用計(jì)量_混合_定量分注 系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行的。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約60秒或 更短的時(shí)間。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述快速除去所述溶劑的步驟使所述膜形成粘 彈性結(jié)構(gòu)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中擠出所述混合的聚合物溶液和漿料混合物以形 成所述膜。
22. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物流延成膜。
23. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物定量分 注到儲(chǔ)存器中。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物涂布到 基材上。
25. —種由權(quán)利要求15所述的方法制得的膜。
26. —種明顯限制藥劑和水基溶劑在食用膜形成期間相互作用的方法，其包括步驟a. 將水基膜聚合物溶液和漿料混合物同時(shí)加入混合器中，其中所述漿料混合物包含藥 劑和溶劑；b. 使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約10分鐘或者更短的時(shí)間；c. 定量分注所述混合的溶液和漿料混合物以形成膜；以及d. 從所述膜中快速除去所述溶劑。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述合并和混合步驟是使用計(jì)量_混合_定量 分注系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行的。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中使所述聚合物溶液和漿料混合物混合約60秒或 更短的時(shí)間。
29. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述快速除去所述溶劑的步驟使所述膜形成粘 彈性結(jié)構(gòu)。
30. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中擠出所述混合的聚合物溶液和漿料混合物以形 成所述膜。
31. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物流延成膜。
32. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物定量分 注到儲(chǔ)存器中。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中將所述混合的聚合物溶液和漿料混合物涂布到 基材上。
34. —種由權(quán)利要求26所述方法制得的膜。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備具有組分基本均勻分布的食用膜的方法，其包括步驟合并水基膜聚合物溶液以及含有水活化組分和溶劑的漿料型混合物；使聚合物溶液和漿料型混合物混合約10分鐘或更短的時(shí)間；定量分注混合的溶液和漿料型混合物以形成膜；以及對(duì)膜進(jìn)行干燥以蒸發(fā)水和溶劑。還提供由該方法制得的膜。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101744791SQ20091025428
公開(kāi)日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月15日
發(fā)明者加里·L·邁爾斯, 貝烏福德·A·博蓋 申請(qǐng)人:莫諾索爾克斯有限公司