專利名稱：：甲磺酸酚妥拉明果糖組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種西藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，具體地說，涉及甲磺酸酚妥拉明果糖組合物及其制備方法，以及所述組合物在制備治療伴有糖尿病的妊高癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：目前，我國高血壓患者近1.6億，糖尿病患者近3000萬，其中90%為2型糖尿病，高血壓合并糖尿病的患者約1500萬。在高血壓患者中，糖尿病的患病率約為10%20%，糖尿病患者中約50%合并高血壓。高血壓是糖尿病患者最為常見的合并癥之一，糖尿病人群中高血壓的患病率很高，世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道在糖尿病患者中，高血壓的患病率為20%40%，我國大約是40%50%，糖尿病患者高血壓患病率是非糖尿病人群的1.53倍。反之亦然，高血壓患者比血壓正常的人更容易發(fā)生糖尿病。高血壓人群中糖尿病的患病率是正常血壓人群的22.5倍，85%的高血壓患者易發(fā)生糖尿病，大約50%的高血壓患者也同時(shí)患有2型糖尿病(T2DM)。高血壓和高血糖都是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要原因，合并高血壓的糖尿病患者更是心腦血管疾病的高危人群。糖尿病患者一旦合并高血壓后死亡率成倍增高。據(jù)《中華醫(yī)學(xué)雜志》2008年1月22日?qǐng)?bào)道，一項(xiàng)全國性調(diào)查表明，我國糖尿病合并高血壓患者的血壓控制很不理想，控制達(dá)標(biāo)率至多只有31%。妊娠高血壓綜合征簡(jiǎn)稱妊高癥，是婦女在妊娠期最為常見的特有疾病。國內(nèi)報(bào)道妊高癥的發(fā)病率可高達(dá)43.3%_60%，其已成為產(chǎn)前檢查中必須重點(diǎn)觀察的疾病。妊高癥的持續(xù)發(fā)展對(duì)母嬰危害都很大，其中的嚴(yán)重危害之一就是誘發(fā)胎盤早剝，易造成早產(chǎn)、難產(chǎn)，并導(dǎo)致胎兒窒息發(fā)生率及新生兒疾病增加。口服降壓藥物雖然能達(dá)到降壓目標(biāo)，但對(duì)臨產(chǎn)期妊高癥的患者來說，口服降壓藥物無疑會(huì)給她們?cè)黾永щy，帶來很多不便之處，因此急需尋找一種施用簡(jiǎn)單及給藥起效快的理想方法，例如靜脈注射。據(jù)報(bào)道，在美國進(jìn)入手術(shù)室的每5例患者就有1例為高血壓。圍術(shù)期高血壓是指原血壓正常的患者圍術(shù)期血壓驟然升高超過21.3/12.0kPa(160/90mmHg)或高血壓患者收縮壓或(和)舒張壓再升4.0kPa(30mmHg)以上。其發(fā)生率約占圍術(shù)期患者總數(shù)的30%60%。血壓過高會(huì)增加心肌耗氧量，影響心內(nèi)膜下供血，誘發(fā)腦血管破裂，對(duì)心腦血管和腎疾病患者危害極大。圍手術(shù)期間并發(fā)高血壓的現(xiàn)象很常見，若以血壓超過21.3/12.0kPa為標(biāo)準(zhǔn)，圍術(shù)期高血壓發(fā)生率在腹主動(dòng)脈手術(shù)中為57%，外周血管手術(shù)中為29%，腹腔或胸腔手術(shù)中為8%，頸總動(dòng)脈或心內(nèi)直視手術(shù)中為40%80%。糖尿病及非糖尿病患者在手術(shù)麻醉期間受調(diào)節(jié)激素的影響，血糖升高。在非糖尿病患者中，較大的手術(shù)常使血糖升高至8.311.lmmol/L。糖尿病患者尤其是胰島素缺乏或用量不足者，在進(jìn)行較大手術(shù)時(shí)更易發(fā)生嚴(yán)重高血糖甚至誘發(fā)酮癥或酮癥酸中毒。手術(shù)患者及其他不宜、不易直接進(jìn)食的各類疾病患者，通過靜脈輸注營養(yǎng)液來補(bǔ)充能量是臨床必需且經(jīng)常采用的方式。葡萄糖是臨床最常用的能量補(bǔ)充劑，但葡萄糖必須依賴胰島素才能代謝.并且在體內(nèi)代謝緩慢，容易導(dǎo)致體內(nèi)血糖大幅度波動(dòng)。高血糖不僅3可使脂肪分解受抑制，而且還會(huì)加重糖尿病患者的癥狀；而血糖含量維持在一定水平，對(duì)保證人體各組織器官、特別是腦組織的正常機(jī)能活動(dòng)極為重要。果糖是葡萄糖的左旋性旋光異構(gòu)體，其作用與用途基本上與葡萄糖相同，其在體內(nèi)無需經(jīng)過磷酸葡萄糖變位酶代謝，而是直接由己糖激酶代謝為6-磷酸果糖，加快了代謝速度，可迅速供應(yīng)能量。另外，果糖激酶的活性不依賴胰島素調(diào)控，果糖可在無胰島素的情況下代謝為糖原。故果糖較葡萄糖更易吸收利用，更適用于糖尿病患者和圍術(shù)期高血壓患者，在提供碳水化合物能源的同時(shí)，可以避免加劇手術(shù)應(yīng)激后的高血糖反應(yīng)，緩解高胰島素血癥，降低尿糖?；谏鲜鲈?，亟待尋找一種能用于治療伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者的注射液。酚妥拉明是a-受體的阻斷劑，可直接作用于血管平滑肌，從而引起血管擴(kuò)張、血壓下降，降壓可反射性地使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、心排出量增加，其還能增加腎血流量，使腎有充足的血液灌注。酚妥拉明靜脈注射2分鐘可達(dá)峰值，持續(xù)作用1530分鐘，其作用快、半衰期短，適用于外周血管的痙攣性疾病，因此其對(duì)于由全身小動(dòng)脈痙攣引起的妊娠高血壓綜合征尤為適用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物，所述組合物由甲磺酸酚妥拉明、果糖、水和酸堿度調(diào)節(jié)劑組成。其中，所述甲磺酸酚妥拉明的濃度按重量/體積百分比計(jì)為0.005%0.05%(w/v)，所述果糖的濃度按重量/體積百分比計(jì)為5%10%(w/v)，pH值為5.0±0.1;所述酸堿度調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、磷酸氫二鈉溶液中的一種或多種。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物的制備方法，包括以下步驟1)稱取甲磺酸酚妥拉明O.525g，加入940L水中溶解并冷卻，形成第一溶液；2)稱取果糖7505000g，置于步驟1)所述第一溶液中溶解，混勻，形成第二溶液；3)用酸堿度調(diào)節(jié)劑將步驟2)所述第二溶液的pH值調(diào)節(jié)至5.0士0.l，形成第三溶液；4)向步驟3)所述第三溶液中加水至1050L，混勻，形成第四溶液；5)過濾并分裝步驟4)中的所述第四溶液，滅菌。其中，滅菌的條件為在105t:滅菌30分鐘；優(yōu)選地，將所述組合物制備成注射劑。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供甲磺酸酚妥拉明果糖組合物在制備治療伴有糖尿病的妊高癥的藥物中的應(yīng)用。采用本發(fā)明的上述技術(shù)方案，可達(dá)到下述有益效果(1)本發(fā)明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖組合物制備成的注射劑，具有降壓效果平穩(wěn)、心率變化小、時(shí)效短、清除快、易于控制、血糖給藥前后無變化等特點(diǎn)，對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸沒有負(fù)面影響，胰島素水平良好，無停藥后血壓反跳現(xiàn)象，特別是其保護(hù)心肌降低氧耗、改善心腦氧供的優(yōu)點(diǎn)，非常適宜用于伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者；4(2)本發(fā)明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖組合物制備成的注射劑不需配藥，使用簡(jiǎn)便，是治療伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者理想選擇；(3)臨產(chǎn)后，對(duì)中、重度妊娠高血壓綜合征患者靜脈滴注本發(fā)明提供的由甲磺酸酚妥拉明果糖組合物制備成的注射劑，降壓快且療效確切，可通過調(diào)整滴數(shù)將血壓控制在理想的范圍內(nèi)。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其制備方法組成甲磺酸酚妥拉明5g果糖2500g氫氧化鈉溶液0.lmol/L注射用水50L制法1)稱取甲磺酸酚妥拉明5g，加入40L注射用水中溶解并冷卻；2)另稱取果糖2500g，置于上述溶液中溶解，混勻；3)用氫氧化鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至5.1;4)加注射用水至50L，混勻；5)過濾并分裝到100mL潔凈的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例2本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其制備方法組成甲磺酸酚妥拉明10g果糖2500g氫氧化鉀溶液0.lmol/L注射用水50L制法1)稱取甲磺酸酚妥拉明10g，加入40L注射用水中溶解并冷卻；2)另稱取果糖2500g，置于上述溶液中溶解，混勻；3)用氫氧化鉀溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.9;4)加注射用水至50L，混勻；5)過濾并分裝到100mL潔凈的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例3本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其制備方法組成甲磺酸酚妥拉明25g果糖5000g磷酸氫二鈉溶液0.lmol/L注射用水50L制法1)稱取甲磺酸酚妥拉明5g，加入40L注射用水中溶解并冷卻；2)另稱取果糖5000g，置于上述溶液中溶解，混勻；3)用磷酸氫二鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至5.0;54)加注射用水至50L，混勻；5)過濾并分裝到lOOmL潔凈的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例4本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其制備方法組成制法1)稱取甲磺酸酚妥拉明0.5g，加入9L注射用水中溶解并冷卻；2)另稱取果糖800g，置于上述溶液中溶解，混勻；3)用磷酸氫二鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至5.1;4)加注射用水至IOL，混勻；5)過濾并分裝到lOOmL潔凈的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實(shí)施例5本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑及其制備方法組成甲磺酸酚妥拉明3g果糖750g氫氧化鈉溶液0.lmol/L注射用水10L制法1)稱取甲磺酸酚妥拉明3g，加入9L注射用水中溶解并冷卻；2)另稱取果糖750g，置于上述溶液中溶解，混勻；3)用氫氧化鈉溶液將步驟2)中所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.9;4)加注射用水至IOL，混勻；5)過濾并分裝到100mL潔凈的玻璃瓶中，在105。C滅菌30分鐘即得。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究發(fā)明人通過試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的注射劑進(jìn)行質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察，并制定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑應(yīng)為無色或微黃色的澄明液體。照中國藥典2005版中的相關(guān)規(guī)定，本發(fā)明注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括甲磺酸酚妥拉明的鑒別反應(yīng)、果糖的顯色反應(yīng)、pH值范圍、5-羥甲基糠醛含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、重金屬、不溶性微粒、注射劑規(guī)定的檢查項(xiàng)、以及甲磺酸酚妥拉明含量測(cè)定項(xiàng)和果糖含量測(cè)定項(xiàng)。本發(fā)明注射劑中含甲磺酸酚妥拉明應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.0%;本發(fā)明注射劑中含果糖應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.0%。對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1中制備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。對(duì)三批中試產(chǎn)品進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)(溫度為40°C，相對(duì)濕度為75±1%)和24個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)(溫度為25±2°〇，相對(duì)濕度為60±1%)研究，分別在加速試驗(yàn)1、2、3、6個(gè)月和長(zhǎng)期試驗(yàn)3、6、9、12、18、24個(gè)月對(duì)重要指標(biāo)(外觀、澄明度、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì))進(jìn)行考察，結(jié)果各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合規(guī)定，表明本品穩(wěn)定性良好?？疾旖Y(jié)果見表1、2。表1甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑加速試驗(yàn)結(jié)果甲磺酸酚妥拉明果糖磷酸氫二鈉溶液注射用水0.5g800g<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>將上述三批中試產(chǎn)品在室溫留樣2年，結(jié)果其穩(wěn)定性及澄明度均符合中國藥典2005年版關(guān)于注射劑的質(zhì)量要求。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的血管剌激性試驗(yàn)采用實(shí)施例1制備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進(jìn)行血管剌激性試驗(yàn)。取體重為2.02.5kg的健康家兔12只，隨機(jī)分為2組，每組6只。一組采用兔耳緣靜脈緩慢注射5ml/kg甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑，另一組同法注射0.9%生理鹽水，每天一次，連續(xù)給藥7天，在最后一次給藥24小時(shí)后剪斷兔耳，置于10%甲醛溶液中固定標(biāo)本，然后作組織學(xué)檢查(在兔耳緣靜脈的5處不同部位取材，即從注射始初部位開始向心端每隔lcm作一切片)。經(jīng)兔耳緣靜脈病理學(xué)檢查，甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑組兔耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)清楚，無明顯病變；血管輕度擴(kuò)張充血，無炎細(xì)胞浸潤(rùn)，與0.9%生理鹽水對(duì)照組耳緣靜脈的組織學(xué)變化相似。結(jié)果表明，本發(fā)明注射劑組家兔的靜脈血管正常，未見有變性、壞死等明顯剌激反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的過敏性試驗(yàn)采用實(shí)施例1制備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進(jìn)行過敏性試驗(yàn)。取體重240±10g的健康豚鼠18只，分為3組，每組6只，即甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑組、天花粉組、0.9%生理鹽水對(duì)照組。分別隔日注射甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑、0.9%生理鹽水及天花粉溶液(2.5mg/ml注射用水)各lml，共注射3次。然后再將每組分為兩小組，每小組3只。分別在第一次注射后的14天(第一小組)和21天(第二小組)對(duì)豚鼠進(jìn)行腹腔注射甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑、0.9%生理鹽水及天花粉溶液(2.5mg/ml注射用水)各0.2ml，然后觀察過敏反應(yīng)情況。結(jié)果見表3、表4。表5為過敏反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。表3第14天(第一小組)豚鼠激發(fā)后的反應(yīng)樣品動(dòng)物數(shù)/只致敏量/只激發(fā)量/只過敏反應(yīng)癥狀甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑31,2ml0.3mlo級(jí)生理鹽水l.lml0.3ml0級(jí)天花粉32.5mg0.25mg4級(jí)表4第21天(第二小組)豚鼠激發(fā)后的反應(yīng)樣品動(dòng)物數(shù)/只致敏量/只激發(fā)量/只過敏反應(yīng)癥狀甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑31.2ml0.3ml0級(jí)生理鹽水3l.lml0.3mlo級(jí)天花粉32.5mg0.25mg4級(jí)表5豚鼠過敏反應(yīng)分級(jí)表反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)癥狀0無反應(yīng)癥狀1只有輕微顫抖或豎毛2有幾次咳嗽，有抓鼻、顫抖或豎毛3多次或連續(xù)咳嗽，伴有呼吸困難或痙攣、抽搐4痙攣、抽搐，大小便失禁，休克或死亡結(jié)果表明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑未引起豚鼠的過敏反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)例4本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的溶血性試驗(yàn)采用實(shí)施例1制備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進(jìn)行溶血性試驗(yàn)。取家兔一只，從心臟取血10ml至潔凈干燥的小燒杯中，用玻璃棒攪拌除去纖維蛋白，加生理鹽水3ml，離心棄去上清液；再加10ml生理鹽水，輕輕搖勻，離心，棄上清液，反復(fù)9幾次至上清液不呈紅色為止；取紅細(xì)胞2ml加生理鹽水至100ml稀釋成2%的混懸液供測(cè)試用。取試管7支，按表6加入各溶液、搖勻，甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑濃度為0.01%。分別于37t:恒溫水浴中保溫0.5、1、2、3小時(shí)觀察，結(jié)果見表6。表6甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的溶血試驗(yàn)結(jié)果試管12345672。/。兔血混懸液/ml2.52.52.52.52.52.52.5生理鹽水/ml2.42,32.22.12.02.5/甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑/ml0.10.20.30.40.5//蒸餾水/ml//////2.537'C保溫0.5小時(shí)37。C保溫1.0小時(shí)37。C保溫2.0小時(shí)37。C保溫3.0小時(shí)注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；_未凝聚從表6結(jié)果可見，甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑在3小時(shí)內(nèi)未引起溶血和細(xì)胞凝聚。實(shí)驗(yàn)例5本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑的治療作用為了進(jìn)一步證實(shí)本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑對(duì)伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者的治療作用，采用實(shí)施例1中制備的甲磺酸酚妥拉明果糖注射劑進(jìn)行研究。對(duì)50例伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者進(jìn)行靜脈滴注施用甲磺酸酚妥拉明注射劑，結(jié)果在5分鐘內(nèi)出現(xiàn)血壓下降。然后根據(jù)血壓調(diào)整滴數(shù)，將血壓控制在145/95130/88mmHg。血糖控制在65109mg/dL。顯然，本發(fā)明制得的組合物用于伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者，能快速、安全且平穩(wěn)地控制血壓，具有療效高、副作用小、貯存方便等優(yōu)點(diǎn)。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。10權(quán)利要求一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物，其特征在于，由甲磺酸酚妥拉明、果糖、水和酸堿度調(diào)節(jié)劑組成。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述甲磺酸酚妥拉明的濃度按重量/體積百分比計(jì)為0.005%0.05%，所述果糖的濃度按重量/體積百分比計(jì)為5%10%，pH值為5.0±0.1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述酸堿度調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、磷酸氫二鈉溶液中的一種或多種。4.一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)稱取甲磺酸酚妥拉明0.525g，加入940L水中溶解并冷卻，形成第一溶液；2)稱取果糖7505000g，置于步驟1)所述第一溶液中溶解，混勻，形成第二溶液；3)用酸堿度調(diào)節(jié)劑將步驟2)所述第二溶液的pH值調(diào)節(jié)至5.0±0.l，形成第三溶液；4)向步驟3)所述第三溶液中加水至1050L，混勻，形成第四溶液；5)過濾并分裝步驟4)中的所述第四溶液，滅菌。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述滅菌的條件為在105t:滅菌30分鐘。6.權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的甲磺酸酚妥拉明果糖組合物在制備治療伴有糖尿病的妊高癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物，其中甲磺酸酚妥拉明的濃度為0.005％～0.05％(w/v)，果糖的濃度為5％～10％(w/v)，pH值為5.0±0.1。本發(fā)明還提供了一種甲磺酸酚妥拉明果糖組合物的制備方法。本發(fā)明制得的組合物用于伴有糖尿病的臨產(chǎn)期妊高癥患者，能快速、安全且平穩(wěn)地控制血壓，具有療效高、副作用小、貯存方便等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)其制備工藝簡(jiǎn)單，利于推廣應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P3/00GK101732330SQ20091026012公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年12月25日優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日發(fā)明者徐榮明,戴榮歡,李園,李紅,楊廷,趙輝,陳文婕,顧攀,魏珺璇申請(qǐng)人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司