專利名稱：整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及整合型六君子湯新劑 型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治 的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成 分所能概括達(dá)到的。復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。 中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中 發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)， 這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。中藥或中西藥物組合所產(chǎn)生的藥理 效應(yīng)不能唯一地歸功于該藥物特有的化學(xué)組成，還應(yīng)與藥物的物理狀態(tài)等密切相關(guān)。運(yùn)用 納米技術(shù)將單味中藥、復(fù)方進(jìn)行納米程度處理，這樣可改變中藥傳統(tǒng)的加工方法，并可以通 過給藥途徑、藥物作用方式、作用部位等方面的改變發(fā)揮出傳統(tǒng)中藥和西藥無法比擬的功 效。中藥復(fù)方新制劑及中藥新藥研究必須克服科研思路陳舊、學(xué)術(shù)思想保守、方法手 段落后等現(xiàn)有弊端，大膽創(chuàng)新，通過理論與實(shí)踐相結(jié)合，才能真正實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，才能 真正加快其社會價(jià)值和商業(yè)價(jià)值。目前，國內(nèi)外新藥研發(fā)主要側(cè)重于單味藥物的制備，且已 經(jīng)有了專利產(chǎn)品，但是對于復(fù)方中藥有效成分的制備研究較少。中藥復(fù)方藥物作用靶向性 可以通過納米載體完成。以納米粒子作為載體，與藥物形成復(fù)合物后，根據(jù)不同的治療目 的，選用不同的方式進(jìn)入體內(nèi)的目標(biāo)部位，達(dá)到治療的目的。采用納米載藥系統(tǒng)能有效的保 護(hù)中藥有效成分，避免藥用成分散失。六君子湯源于宋·《校注婦人良方》?！夺t(yī)學(xué)正傳》卷三引《局方》亦有記載。方中 人參大補(bǔ)元?dú)鉃榫仔g(shù)健脾益氣，半夏健脾燥濕，共為臣藥，佐以茯苓、陳皮健脾利濕，甘 草調(diào)和諸藥為使。諸藥相配，君臣佐使共奏大補(bǔ)元?dú)?、益氣補(bǔ)中、健脾養(yǎng)胃、行氣化滯、燥濕 除痰、理氣降逆、通暢腸道的功效。方劑主治脾胃虛弱，氣逆痰滯。食少便溏，咳嗽有痰，色 白清稀，短氣痞滿，嘔惡呃逆，吞酸，面色萎黃，四肢倦?。灰约捌⑻撆蛎?，外瘍久潰，食少胃 弱者；痔漏日久，脈數(shù)而澀，飲食日減，肢體愈倦，一切不足之證；胃氣虛熱，口舌生瘡；中氣 不和，時(shí)時(shí)帶下。現(xiàn)代臨床用于治療脾胃氣虛而引起的慢性胃炎，消化性潰瘍，慢性腎炎，慢 性支氣管炎，乳糜尿，妊娠嘔吐、化療后便秘等。各家論述《醫(yī)方考》壯者氣行則愈，怯者著而成病。東南之土卑濕，人人有痰，然 而不病者，氣壯足以行其痰也。若中氣一虛，則不足以運(yùn)痰而痰證見矣。是方也，人參、白術(shù)、 茯苓、甘草，前之四君子也，所以補(bǔ)氣；乃半夏則燥濕以制痰，陳皮則利氣以行痰耳。名之曰 六君子者，表半夏之無毒，陳皮之弗悍，可以與參、苓、術(shù)、草比德云爾！六君子湯藥理作用藥理作用主要有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動，抗胃潰瘍，抗胃粘膜損傷，調(diào)節(jié)免疫等作用。1.調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動、解除胃腸平滑肌痙攣六君子湯水提液對家兔離體十二 指腸自發(fā)活動呈抑制性影響，對乙酰膽堿或腎上腺素引起的離體十二指腸痙攣性收縮或抑 制有拮抗作用；對寒熱因素引起的腸管運(yùn)動失常有明顯的調(diào)整作用。2.抗胃粘膜損傷作 用采用大鼠胃空腸吻合9周形成實(shí)驗(yàn)性反流性胃炎，飲用香砂六君子湯均能顯著抑制胃 粘膜水腫、充血及瘀血等病變，減輕炎癥細(xì)胞浸潤及腺體增生性改變，還能明顯減少腸上皮 化生的發(fā)生例數(shù)。3.調(diào)節(jié)免疫臨床研究表明，脾胃氣虛患者外周血淋巴細(xì)胞明顯增大，胞 核染色質(zhì)和異染色質(zhì)的比例增高、核仁變大，線粒體體積增大，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)目增多。T細(xì) 胞數(shù)減少，B細(xì)胞增多，經(jīng)六君子湯治療后，上述不正?，F(xiàn)象得到糾正，提示該方有調(diào)節(jié)免疫 功能的作用。渡邊賢治教授說，在日本受到推崇的“六君子湯，，來源于中醫(yī)文獻(xiàn)，他們對此 專門做過對比研究，選取了 68例接受化療后服用“六君子湯”的患者為治療組，以沒有服用 的68例為對照組，對比結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組發(fā)生便秘的有7例，發(fā)生率10. 29%，對照組發(fā)生便 秘有18例，發(fā)生率26. 47%，很顯然，六君子湯確實(shí)有預(yù)防化療后便秘的功效。本發(fā)明是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的 協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、 藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效 物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的治療作用。注重中藥所含的微量元素對 治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。本發(fā)明注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。目前，國內(nèi)外 無相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。證明本發(fā)明研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。進(jìn)一步來看，通過國際一級查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步 和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以 下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的 中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體 制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納 米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝 入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型 的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑 型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)外文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，證明本發(fā) 明綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供整合型六君子湯新 劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分 的原料及重量配比一一人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的整合型六 君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì) 體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多 種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的原料藥不僅是所述范圍內(nèi)的上 述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原 料藥。進(jìn)一步地，上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型 選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍生 物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維 素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三 酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯 (如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二 醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔料 不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只 是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可 形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡 騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進(jìn)一步地，上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的 整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用藥 物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不 同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參、白術(shù)微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得 提取物以備用。步驟三取60%的半夏、茯苓微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取 設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí) 間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的陳皮、甘草微米粉，采用球磨設(shè)備加入20-50%磨珠研磨4-16個 小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟 二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方 法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟 六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根 據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和 技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步 驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制備 技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn) 的制備方法和技術(shù)。再進(jìn)一步地，上述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵 點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋 性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “整合型六君子湯新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先 水平。國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)和產(chǎn)業(yè)化報(bào)道。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、太極、佛教、道 教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路 和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本 發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為 最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié) 合之整體觀念，“合“為“整合”為容。陰陽相合、有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最 高境界。通過國際一級查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利 用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián) 用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉 體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同 粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米 乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠 囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型 新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品 具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn) 具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來看，本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出六君子湯中西醫(yī)理 論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)。本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu) 點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合 現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單 體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起 到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用 中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑 型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中 藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯 質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論， 合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間 的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系 統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物 靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理 論，為中為西用，西為中用提出了一個切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技 術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范 作用。也必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這 些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分 的原料組成按重量配比為——
人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米中藥粉體，以此加強(qiáng)其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適 當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實(shí)和加強(qiáng)中藥 的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)中藥 復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī) 整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可 達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥 理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎 機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的人參、白術(shù)微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3 次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取 60%的半夏、茯苓微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超 聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提 取物以備用。取60%的陳皮、甘草微米粉，采用球磨設(shè)備加入20-50%磨珠研磨4-16個小 時(shí)，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡 兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以 備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥 典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等 技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得藥物原料采 用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微 囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、 研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干 燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物 膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料 藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得各原料藥中的一種或多種進(jìn)行混 合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬 膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終 端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包 裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自
9動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出，本發(fā)明運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研 發(fā)“整合型六君子湯新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)。本發(fā)明通過中 藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的 合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流 注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時(shí)間段服用。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分 為50 1000納米的顆粒。據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理 論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散 時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸 收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作 用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐 使配伍理論，為中為西用，西為中用提出了一個切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí) 質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “整合型六君子湯新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似 的產(chǎn)業(yè)化報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明在國內(nèi)外文獻(xiàn) 中未見公開報(bào)道，證明本發(fā)明綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。
權(quán)利要求
1.整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該整合型新劑型有效 成分的原料及重量配比——人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種 進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ) 上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀 粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài) 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇 等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該 權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn) 方法，其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、 硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整合 型新劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其 生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、 藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物 質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn) 行混合。
6.整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的人參、白術(shù)微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60%的半夏、茯苓微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備 分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的陳皮、甘草微米粉，采用球磨設(shè)備加入20-50%磨珠研磨4-16個小 時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范 圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍 不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更 經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所 述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其 他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于其關(guān)鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向 性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及整合型六君子湯新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為人參15份、白術(shù)12份、半夏12份、茯苓9份、陳皮9份、甘草6份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、噴霧干燥、高壓均質(zhì)、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點(diǎn)。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61P1/04GK102100815SQ20091026318
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司