專利名稱：泰諾福韋酯的藥用酸加成鹽及其制備方法和藥物應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥技術領域，涉及泰諾福韋酯的可藥用酸的加成鹽化合
物，及其制備方法和它們在藥物中的應用。
技術背景泰諾福韋酯(Tenofovir disoproxil)是一種膦?；籽趸塑账犷?似物，化學名稱為9-[2-(R)-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙
基]腺嘌呤分子結構式如下
分子式(^H3。NA。P，分子量519. 44 泰諾福韋酯作為一種無環(huán)簇核苷類逆轉錄酶抑制劑，可被直接結合進入病毒DNA 鏈，引起病毒DNA鏈合成提前終止，其主要用于進行病毒性乙型肝炎和人類免疫缺陷病毒 (HIV/AIDS)感染的治療和預防，安全性高且有較低的耐藥性。 泰諾福韋酯作為一種無環(huán)簇核苷類逆轉錄酶抑制劑，其固態(tài)熔點低，易吸濕，穩(wěn)定 性差，流動性差，且在水中溶解度較小，在藥用輔料的影響和阻抑下，不利于藥物制劑的制 備和在藥物制劑中不易于溶出；另一方面，泰諾福韋酯的飽和水溶液呈堿性，具有堿性配位 體的性質，易于與酸性物質配位形成加成鹽化合物。 發(fā)明內容在不改變泰諾福韋酯的化合物藥理性質的前提下，改善泰諾福韋酯的 水溶性和穩(wěn)定性是十分重要和有意義的。 本發(fā)明提供泰諾福韋酯的可藥用酸加成鹽化合物，其結構式如下
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其中n = 1，2或3，八為鹽酸、半硫酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、4_乙酰氨基苯甲酸、甲酸、乙 酸、己二酸、藻酸、4-氨基水楊酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、苯乙 酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、 水楊酸、乙酰水楊酸、琥珀酸、環(huán)己氨磺酸、環(huán)戊烷丙酸、癸酸、2，2-二氯乙酸、重葡萄糖酸、 十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甘油磷 酸、羥乙酸、庚酸、己酸、戊二酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、草酸、蘋果酸、丙 二酸、扁桃酸、萘_1，5-二磺酸、2-萘磺酸、煙酸、辛酸、油酸、乳清酸、2-氧戊二酸、棕櫚酸、 撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、鞣酸、硫氰酸 或i^一酸。 在一個實施方案中，提供了一種其中泰諾福韋酯和酸的基本為3 : l至l : 3的 化學計量的泰諾福韋酯的酸加成鹽。所述酸可以是一元酸或多元酸。 本發(fā)明進一步提供了其中多元酸基本上被單一質子化的由多元酸形成的泰諾福 韋酯鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬 酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、丁二磺酸鹽、 草酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽，等等。
本發(fā)明的另一方面是一種制備結晶形式的本發(fā)明鹽的方法，其包括的步驟有 a)形成一種包含泰諾福韋酯和可藥用酸的溶液， b)誘導該鹽結晶， c)回收晶狀泰諾福韋酯鹽，禾口 d)重結晶 本發(fā)明還提供了泰諾福韋酯與上述酸加成鹽的制備方法在ot:至溶劑的回流溫
度條件下，將泰諾福韋酯與所述酸在溶劑中接觸，并在室溫或低于室溫的條件下使所成鹽 析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥，再用溶劑重結晶即得泰諾福韋酯的酸加成鹽，或者它們的水 合物，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔 丁基甲基醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、丙酮、丁酮、戊 酮、環(huán)己酮、甲苯、二甲苯、異丙苯、萘、甲基萘、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺的一種或幾種 溶劑的混合；視需要可以通過降低結晶溫度或/和蒸除部分溶劑以加速結晶的形成，在投
料量計算上，泰諾福韋酯與所述酸以摩爾比為3 : i至i : 3的量配比。 本發(fā)明的另一方面是用于治療應用的本發(fā)明的鹽。 本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和任選的可藥用的稀釋劑或載體的藥 物組合物。 本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和治療劑的用于在治療中同時、獨立或 相繼應用的聯(lián)合制劑形式的產(chǎn)品，即組合產(chǎn)品。 本發(fā)明另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預防病毒性乙型肝炎和人類免疫 缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的藥物。 本發(fā)明的另一方面是一種治療或預防患者的疾病或情況的方法，其包括施用治療 有效量的本發(fā)明的鹽。 在該方法的實施方案中，泰諾福韋酯和酸的化學計量為3 : l至l : 3。鹽的實例 如上所述，例如所述酸可以是鹽酸、磷酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、蘋果酸或檸檬酸。 與游離堿相比，本發(fā)明的鹽或無定形形式、結晶形式、溶劑化物、水合物以及其多 晶型形式有利地具有一種或多種改善的性質。 本發(fā)明還包括上述泰諾福韋酯的酸加成鹽的水合物或溶劑化物。
例如，本發(fā)明泰諾福韋酯的酸加成鹽的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水 合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半 水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水 合物、九倍半水合物或十水合物，等等； 又例如，本發(fā)明泰諾福韋酯的酸加成鹽的乙醇化物、甲醇化物、異丙醇化物、丙酮
溶劑化物，所述溶劑化物包括每分子本發(fā)明泰諾福韋酯的酸加成鹽含有半分子、一分子、
1. 5分子、2分子、2. 5分子、3分子、3. 5分子、4分子、4. 5分子、5分子、5. 5分子、6分子、6. 5
分子、7分子、7. 5分子、8分子、8. 5分子、9分子、9. 5分子或10分子的溶劑分子，等等。 應當說明，上述羅列的諸多本發(fā)明泰諾福韋酯的酸加成鹽的水合物或溶劑化物，
只是本發(fā)明泰諾福韋酯的衍生物在結晶或純化過程中可能發(fā)生的情況，它們中的任何一種
水合物或溶劑化物，僅僅是本發(fā)明泰諾福韋酯衍生物物質的存在形式，其在藥理或藥學上
并不是有顯著優(yōu)越性的，所含有的結晶水或結晶溶劑通常是可控制或去除的，例如通過加
熱灼傷或煅燒使結晶水或結晶溶劑脫除，因此，上述羅列的諸多泰諾福韋酯衍生物的水合
物或溶劑化物仍然屬于本發(fā)明的技術方案內容和專利保護范圍的內容。 本發(fā)明的結晶性鹽可能比游離堿更穩(wěn)定并且品質更好，并且在儲存和分配期間也
是如此。 此外，本發(fā)明的結晶性和無定形鹽在水中都具有高解離度，因此具有大大改善的 水溶性。這些性質是有利的，這是因為一方面，溶解過程更迅速，并且另一方面，該類溶液所 需水的數(shù)量更少。在固體劑型的情況中，本發(fā)明的鹽還可增加所述鹽或鹽的水合物的生物 利用度。 當被制備為藥學活性物質時和當制備、儲存和應用蓋侖制劑時，某些鹽或某些鹽 水合物生物化學性質的改善都是十分重要的。這樣，從物理參數(shù)改善的恒定性開始，可以保 證該制劑的品質更高。鹽或鹽的水合物的高穩(wěn)定性還使得可通過在后處理期間進行較為簡 單的加工步驟來獲得經(jīng)濟益處。某些鹽的水合物的高結晶性使得可以對分析方法進行選 擇，尤其是可以使用各種x-射線法來對它們的釋放進行簡單明了的分析。這種因素對于活 性物質的品質以及其在制備、儲存和給藥于患者期間的蓋侖(galenic)形式而言也是很重 要的。此外，對于蓋侖制劑中活性成分的穩(wěn)定而言，還可以避免復雜的準備。
物理-化學操作如干燥、篩分、研磨和用藥賦形劑進行的蓋侖處理，即混合處理、 制粒、噴霧-干燥、壓片中純活性物質品質的一種重要特性是這種活性物質的水分吸收或 水分損失，其依賴于所討論環(huán)境中的溫度和相對濕度。對于某些制劑而言，游離水和結合水 毫無疑問是與賦形劑一起被引入的和/或為了與各配制處理有關的原因而向所處理的物 質中加入水。這樣，根據(jù)不同活動的溫度(部分蒸汽壓)，藥學活性物質與游離水在相當長 的時期內進行接觸。因為其沒有表現(xiàn)出可測量的水分吸收或損失，因此本發(fā)明的鹽可能是 有利的。這種性質在化學制備的最后階段是很重要的并且在實踐中，在不同劑型的所有蓋 侖處理階段也都是很重要的。這種杰出的穩(wěn)定性通過活性成分的持久有效性同樣有益于患者。 相對于游離堿形式而言，本發(fā)明的鹽還具有改善的溶解性或壓縮硬度方面的性 質。由于其有利的結晶性，該鹽適用于直接壓縮形成相應的片劑制劑。該片劑形式也可能 具有改善的溶解性。 本發(fā)明的鹽還可具有改善的穩(wěn)定性，成鹽后可增加泰諾福韋酯的穩(wěn)定性。該鹽還 可能具有避免或降低另外的活性成分降解的優(yōu)點。因此，本發(fā)明的鹽特別是可用于聯(lián)合治 療和用于制備包含另外的活性成分例如第二種抗乙肝病毒藥如恩替卡韋、阿德福韋酯、替 比夫定或拉米夫定。 與現(xiàn)有技術中已知的化合物相比，所述鹽還具有更有效、毒性更低、作用時間更 長、活性范圍更廣、效力更高、副作用較少、更易吸收的優(yōu)點或其它有用的藥理學性質。在使 用另外的活性成分例如第二種抗乙肝病毒藥如恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定或拉米夫 定的聯(lián)合治療期間時，也特別是表現(xiàn)出該類鹽的優(yōu)點。 在本說明書和權利要求書中，"含有"和"包含"的措詞的變型指的是"非限制性的
包括"，并且并不是要、也并沒有排除其它部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。 這里所用的術語"本發(fā)明的鹽"包括該類鹽的無定形形式、結晶形式、溶劑化物、水
合物，并且還包括該類鹽的多晶型形式。 這里所用的術語"結晶形式"包括無水的結晶形式、部分結晶形式、結晶形式的混 合物、水合物結晶形式和溶劑化物結晶形式。 這里所用的術語"水合物"指的是在周期性三維排列中包含一分子或多分子水的 結晶形式。 這里所用的術語"溶劑化物"指的是在周期性三維排列中包含一個或多個溶劑分 子的結晶形式。 術語"本發(fā)明的化合物"指的是本發(fā)明的鹽。 這里所用的短語"可藥用的"指的是在合理醫(yī)學判斷的范圍內適用于與人類或動 物的組織接觸同時沒有過度的毒性、剌激性、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥并具有合理的 效益/風險比的這些化合物、材料、組合物和/或劑型。 在這里任何涉及本發(fā)明的鹽時，在適宜和方便時，應被理解為也涉及相應的溶劑 化物如水合物和多晶型變型，并且也涉及無定形形式。鹽混合物是(i)由不同的陰離子形 成的單一鹽形式或(ii)這些單一鹽形式的混合物，例如聚集物(conglomerates)的形式。
本發(fā)明的鹽優(yōu)選以分離和基本純的形式，例如純度> 95%，優(yōu)選> 98%，更優(yōu)選 >99%的形式存在。 本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽作為活性成份用于治療時，一般不直接給予患者單純 的化學品，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此，本發(fā)明還提供了相 應的藥物組合物和制備方法。 可以通過任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽，但通常通過口服或非 腸道途徑。為了進行這類應用，一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使用本發(fā)明所述 的本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽，不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。
進一步的，本發(fā)明還提供了一種含有上述本發(fā)明所述泰諾福韋酯鹽的藥物組合 物，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體，其中本發(fā)明所述雙泰諾福韋酯鹽的含量為1 1000mg，例如lmg、5mg、 10mg、llmg、 12mg、 13mg、 14mg、 15mg、 16mg、 17mg、 18mg、 19mg、 20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、 250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg，等等。
以本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽為活性成份，以及含有一種或一種以上藥學上可接 受的藥用載體，配制成經(jīng)任何適當途徑給藥的形式，可制備藥劑學上可以接受的任何藥物 劑型，包括口服制齊U、注射制齊U、非口服的液體制劑，等等，如口服的片齊U、膠囊齊IJ、顆粒齊IJ、 口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑等等；又如注射劑，包括注射用粉針劑和注射液，等 等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各種劑型 的速釋、緩釋、控釋等劑型，例如口服的分散片、緩釋片、咀嚼片、緩釋膠囊、腸溶片、泡騰片、 口腔崩解片、異型片、泡騰顆粒，等等。特別地，按本領域已知方法制備，優(yōu)選用于制備藥劑 學上使用的片劑(包括分散片、緩釋片、咀嚼片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片)、膠 囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射 液)等，以滿足臨床使用上的各種需要。 應當理解，按照本領域熟知的方法，藥用載體是保持藥物劑型的基質或輔料，通常 根據(jù)不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑或稀釋劑，例如微晶纖維素、乳 糖、預膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚 乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物中的一種或幾種，等等；還可包括粘合劑，例如 聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、 羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種，等等；還包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、 硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉中的一種或幾種，等等；還可包括崩解 劑，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉中的一種或幾種，等等；還包括表面活性 劑，例如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80中的一種或幾種，等等；還可包括pH值調節(jié)劑或緩 沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉的一 種或幾種，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯 甲酸丙酯中的一種或幾種，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維 生素C中的一種或幾種，等等；還可包括口味調節(jié)劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔 子香精、草莓香精中的一種或幾種，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當?shù)奶砑觿?
應當理解，上述"可選擇性的包括"是指即可以視需要選擇使用，也可以不使用。
還應當理解，物劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包 括適合的包衣劑，例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等；還包括適宜的增
溶劑，如聚山梨醇酯-80 ;還可包含適宜的色素，如二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等。 如上所述的藥物組合物，含有一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體，配制成
經(jīng)任何適當途徑給藥的形式，可制備藥劑學上可以接受的任何藥物劑型，本發(fā)明所述泰諾
福韋酯的鹽是其中的活性物質，藥物組合物中還可以包含其它具有藥學活性的物質，形成
一種復方的藥物組合物，來聯(lián)合治療。 本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽的優(yōu)點
1.穩(wěn)定性良好。
2.水溶性較大。
3.流動性和可壓性較好。 進一步的，本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽及其組合物，在制備治療或預防與病毒性
乙型肝炎和人類免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)的感染有關的疾病的藥物中的應用。
具體實施方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發(fā)明的
范圍和精神實質的基礎上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進行的。通
過下面的實施例來對本發(fā)明所述泰諾福韋酯的鹽，及其制備方法和它在藥物中的應用做進
一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。 實施例1. 鹽酸泰諾福韋酯的制備 將泰諾富韋酯2.0g加入到無水甲醇18.0ml中，攪拌，滴加1M鹽酸4ml，在30°C反
應lh后減壓濃縮去溶劑，濃縮物用乙醇-石油醚重結晶得白色鹽酸泰諾福韋酯結晶1.22g。 實施例2. 磷酸泰諾福韋酯的制備 將泰諾富韋酯2.0g加入到無水異丙醇6.0ml中，攪拌，滴加0. 42g磷酸與異丙 醇的混合溶液O. 5ml，在3(TC反應lh，(TC放置過夜，過濾得到白色磷酸泰諾福韋酯結晶 1.43g。 實施例3. 乙酸泰諾福韋酯的制備將泰諾富韋酯2. Og加入到無水異丙醇8. Oml中，攪拌，滴加0. 25ml乙酸，在45°C
反應2h，(TC放置過夜，過濾得到白色乙酸泰諾福韋酯結晶1.70g。 實施例4. 甲磺酸泰諾福韋酯的制備 將泰諾富韋酯2. Og加入到無水異丙醇6. Oml中，攪拌，滴加甲磺酸0. 4g，在30°C 反應0. 5h，(TC放置過夜，過濾得白色甲磺酸泰諾福韋酯結晶1. 33g。
實施例5. 對甲苯磺酸泰諾福韋酯的制備 將泰諾富韋酯2.0g，對甲苯磺酸0.81g加入到無水甲醇15.0ml中，攪拌，在5(TC
反應2h后減壓濃縮去溶齊U，濃縮物用乙醇_乙酸乙酯重結晶得白色對甲苯磺酸泰諾福韋酯
結晶1. 90g。 實施例6. 酒石酸泰諾福韋酯的制備 將泰諾富韋酯2.0g，酒石酸0.64g加入到無水異丙醇16. Oml中，攪拌，在45t:反
應lh，(TC放置過夜，過濾得白色酒石酸泰諾福韋酯結晶1. 54g。 實施例7. 馬來酸泰諾福韋酯的制備 將泰諾富韋酯2. Og，馬來酸0. 50g加入到無水甲醇8. Oml中，攪拌，在48。C反 應2. 5h后減壓濃縮去溶劑，濃縮物用丙酮-石油醚重結晶得白色馬來酸泰諾福韋酯結晶03g。
:0083] 實施例8.
:0084] 琥珀酸泰諾福韋酯的制備
:0085] 將泰諾富韋酯2.0g，琥珀酸0. 50g加入到無水乙醇8.0ml中，攪拌，在5(TC反應2h，(TC放置過夜，過濾得白色琥珀酸泰諾福韋酯結晶1. 26g。:0086] 實施例9.:0087] 水楊酸泰諾福韋酯的制備
:0088] 將泰諾富韋酯2.0g，水楊酸0.60g加入到無水異丙醇10.0ml中，攪拌，在5(TC反應2. 5h，(TC放置過夜，過濾得白色水楊酸泰諾福韋酯結晶1. 17g。:0089] 實施例10.:0090] 苯甲酸泰諾福韋酯的制備
:0091] 將泰諾富韋酯2.0g，苯甲酸0.52g加入到無水異丙醇10.0ml中，攪拌，在48t:反應2h，(TC放置3天，過濾得白色苯甲酸泰諾福韋酯結晶1.02g。:0092] 實施例11.:0093] 蘋果酸泰諾福韋酯的制備
:0094] 將泰諾富韋酯2.0g，蘋果酸0. 52g加入到無水甲醇15. Oml中，攪拌，在48t:反應3h后減壓濃縮去溶劑，濃縮物用甲醇-乙酸乙酯重結晶得白色蘋果酸泰諾福韋酯結晶52g。
:0095] 實施例12.
:0096] 檸檬酸泰諾福韋酯的制備
:0097] 將泰諾富韋酯2.0g，檸檬酸0.90g加入到無水乙醇6.0ml中，攪拌，在5(TC反應2h，(TC放置過夜，過濾得白色檸檬酸泰諾福韋酯結晶1. 37g。:0098] 實施例13.
馬來酸泰諾福韋酯片劑及其制備馬來酸泰諾福韋酯 300. Og
乳糖 60. Og
糊精 40. Og
交聯(lián)聚維酮5.0g硬脂酸鎂 2. Og
1000片
取上述配方，用常規(guī)方法，將馬來酸泰諾福韋酯、乳糖、糊精混合均勻后，以交聯(lián)聚維酮的水溶液濕法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂，混勻，壓制制成片劑，每片含馬來酸泰
諾福韋酯300mg。:0107] 實施例14.
:0108] 馬來酸泰諾福韋酯膠囊劑及其制備:0109] 馬來酸泰諾福韋酯 300. Og
:0110] 乳糖 60. Og
微晶纖維素 40. Og
:0112] 硬脂酸鎂 2.0g
:0099]
:oioo]:oioi]:0102]:0103]:0104]:0105]:0106]






































1000粒
取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。 實施例15.
鹽酸泰諾福韋酯片劑及其制備 鹽酸泰諾福韋酯 乳糖
微晶纖維素 交聯(lián)聚維酮
硬脂酸,
150. 0g 80. Og 30. Og 4. Og 2. Og 1000片
取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。 實施例16.
鹽酸泰諾福韋酯膠囊劑及其制備 鹽酸泰諾福韋酯 150. Og
乳糖 80. Og
微晶纖維素 40. Og
硬脂酸鎂 2. Og
1000粒
取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。
實施例17.
磷酸泰諾福韋酯片劑及其制備 磷酸泰諾福韋酯 200. Og
乳糖 70. Og
微晶纖維素 30. Og
交聯(lián)聚維酮 4. Og
硬脂酸鎂 2. Og
1000片
取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
實施例18.
磷酸泰諾福韋酯膠囊劑及其制備 磷酸泰諾福韋酯 乳糖
微晶纖維素
硬脂酸鎂
200. Og 70. Og 40. Og 2. Og 1000粒
取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。 實施例19.
甲磺酸泰諾福韋酯片劑及其制備 甲 酸泰諾福韋酯 150. Og
乳糖 80. 0g 微晶纖維素 30. Og 交聯(lián)聚維酮 4.0g 硬脂酸鎂 2.0g
1000片 取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。 實施例20. 甲磺酸泰諾福韋酯膠囊劑及其制備 甲磺酸泰諾福韋酯 150. Og 乳糖 80. Og 微晶纖維素 40. Og 硬脂酸鎂 2.0g
1000粒 取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑 實施例21. 蘋果酸泰諾福韋酯片劑及其制備 蘋果酸泰諾福韋酯 200. Og 乳糖 70. Og 微晶纖維素 30. Og 交聯(lián)聚維酮 4.0g 硬脂酸鎂 2.0g
1000片 取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。 實施例22. 蘋果酸泰諾福韋酯膠囊劑及其制備 蘋果酸泰諾福韋酯 200. Og 乳糖 70. Og 微晶纖維素 40. Og 硬脂酸鎂 2.0g
1000粒 取上述配方，用常規(guī)方法制備成膠囊劑。
權利要求
結構式如下所示的泰諾福韋酯的可藥用酸加成鹽化合物，其結構式如下其中n＝1，2或3A為鹽酸、半硫酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、4-乙酰氨基苯甲酸、甲酸、乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水楊酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、苯乙酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、水楊酸、乙酰水楊酸、琥珀酸、環(huán)己氨磺酸、環(huán)戊烷丙酸、癸酸、2，2-二氯乙酸、重葡萄糖酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甘油磷酸、羥乙酸、庚酸、己酸、戊二酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、萘-1，5-二磺酸、2-萘磺酸、煙酸、辛酸、油酸、乳清酸、2-氧戊二酸、棕櫚酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、鞣酸、硫氰酸或十一酸。F200910264396XC00011.tif
2. 根據(jù)權利要求1所述的泰諾福韋酯的可藥用酸加成鹽化合物，它包括蘋果酸泰諾福 韋酯、琥珀酸泰諾福韋酯、酒石酸泰諾福韋酯、馬來酸泰諾福韋酯、檸檬酸泰諾福韋酯、草酸 泰諾福韋酯、甲磺酸泰諾福韋酯、對甲苯磺酸泰諾福韋酯、苯磺酸泰諾福韋酯、苯甲酸泰諾 福韋酯、葡萄糖酸泰諾福韋酯、谷氨酸泰諾福韋酯、水楊酸泰諾福韋酯、乙酸泰諾福韋酯、鹽 酸泰諾福韋酯、磷酸泰諾福韋酯、硫酸泰諾福韋酯、半硫酸泰諾福韋酯、氫溴酸泰諾福韋酯。
3. 根據(jù)權利要求1所述的泰諾福韋酯的可藥用酸加成鹽化合物，它包括所述加成鹽化 合物的半水合物、 一水合物、 一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水 合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合 物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。
4. 權利要求1所述的泰諾福韋酯加成鹽化合物或其水合物的制備方法，它包括a) 形成一種包含泰諾福韋酯和可藥用酸的溶液，b) 誘導該鹽結 晶，c) 回收晶狀泰諾福韋酯鹽，禾口d) 重結晶
5. 權利要求l所述的泰諾福韋酯加成鹽化合物或其水合物的制備方法，它包括在(TC 至溶劑的回流溫度條件下，將泰諾福韋酯與所述酸在溶劑中接觸，并在室溫或低于室溫的 條件下使所成鹽析晶，抽濾，洗滌后抽干，干燥，再用溶劑重結晶即得泰諾福韋酯的酸加成 鹽，或者它們的水合物，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸 乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、 丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮、甲苯、二甲苯、異丙苯、萘、甲基萘、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺 的一種或幾種溶劑的混合。
6. 權利要求4或5所述的制備方法，視需要可以通過降低結晶溫度或/和蒸除部分溶劑以加速結晶的形成，并且泰諾福韋酯與所述酸以摩爾數(shù)配比范圍為3 : i至i : 3的量投料反應。
7. —種藥物組合物，含有權利要求1所述的泰諾福韋酯的加成鹽化合物或其水合物和 藥用載體，并且泰諾福韋酯的加成鹽化合物或其水合物的含量為1 1000mg。
8. 權利要求7所述的組合物，其特征在于藥物組合物包括藥劑學上可接受的任何藥物 劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、口服液體劑。
9. 一種權利要求7或8所述組合物的制備方法，它包括將泰諾福韋酯的加成鹽化合物 與可藥用載體充分混合，制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑、硬 膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、口服液體劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及泰諾福韋酯的可藥用酸的加成鹽化合物，及其制備方法和它們在藥物中的應用。其制備方法包括將泰諾福韋酯與所述酸在溶劑中接觸，并使所成鹽析晶并精制即得泰諾福韋酯的酸加成鹽。泰諾福韋酯的可藥用酸的加成鹽化合物與泰諾福韋酯相比，具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，有利于藥物制劑的制備和提高質量。
文檔編號A61K31/675GK101712692SQ20091026439
公開日2010年5月26日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權日2009年12月21日
發(fā)明者巢杰, 胡楊 申請人:巢杰