專利名稱：天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類抗腫瘤藥物及其醫(yī)藥用途，尤其涉及一類能在體內(nèi)酶解釋放一氧 化氮自由基，增強(qiáng)天然藥物抗腫瘤活性的混合復(fù)方藥物，可用于制備治療腫瘤、癌癥等疾病 的藥物。
背景技術(shù)：
一氧化氮(以下簡寫為NO)作為一種自由基性質(zhì)的氣體，在人體中是一個(gè)低分子 量和具有疏水性質(zhì)的生物活性分子，可以自由穿過細(xì)胞膜，作用于胞內(nèi)的靶分子。理論上一 氧化氮可以到達(dá)細(xì)胞和組織內(nèi)任何部位，能夠在體內(nèi)調(diào)控多種細(xì)胞功能和產(chǎn)生廣泛的生物 效應(yīng)，所以一氧化氮供體和調(diào)節(jié)劑在新藥研究開發(fā)方面有重要的應(yīng)用價(jià)值。近年的研究發(fā)現(xiàn)，人和其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞能產(chǎn)生N0，隨著有關(guān)NO的研究深入，NO 與腫瘤生物學(xué)的關(guān)系，以及NO在抗腫瘤中的作用亦受到關(guān)注?；罨木奘杉?xì)胞殺傷腫瘤細(xì) 胞的作用具有廣譜性，這已被大量事實(shí)所證實(shí)。隨著有關(guān)NO的深入研究，越來越多的證據(jù) 表明，NO是活化的巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生的毒性效應(yīng)因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，活化巨 噬細(xì)胞產(chǎn)生的NO具有抑制生長和細(xì)胞毒性作用，能抑制與巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞 的許多代謝活動(dòng)，如線粒體呼吸、DNA復(fù)制等，導(dǎo)致瘤細(xì)胞內(nèi)鐵大量喪失，細(xì)胞死亡。還有報(bào) 道TNF-α和NO作為活化的巨噬細(xì)胞殺傷對TNF-α不敏感的Ρ815系細(xì)胞是通過NO實(shí)現(xiàn) 的。這些研究，不僅解釋了活化巨噬細(xì)胞殺傷瘤細(xì)胞的廣譜性，而且還確立了 NO成為細(xì)胞 毒巨噬細(xì)胞中心效應(yīng)分子的地位。多數(shù)學(xué)者研究指出，一氧化氮?dú)[瘤細(xì)胞的可能機(jī)制 可能是，NO能與瘤細(xì)胞代謝關(guān)鍵酶的活性部位Fe-S基結(jié)合，形成鐵一亞硝酰基復(fù)合物，弓丨 起酶中鐵的丟失而破壞其活性，繼而引起細(xì)胞毒性作用。瘤細(xì)胞內(nèi)鐵的大量喪失，可破壞許 多代謝酶的活性，如三羥循環(huán)的順烏頭酸酶，DNA合成的限速酶——核糖核酸還原酶，以及 線粒體呼吸鏈上的NADH-輔酶Q還原酶、琥珀酸-輔酶Q還原酶。因此，NO可阻斷腫瘤靶 細(xì)胞的能量代謝和DNA復(fù)制，從而抑制瘤細(xì)胞生長或引起瘤細(xì)胞死亡。另一個(gè)可能的作用 機(jī)制是，NO可與氧自由基反應(yīng)生成過氧亞硝基(0Ν00-)，過氧亞硝基質(zhì)子化后迅速分裂成毒 性更高的羥自由基OH和穩(wěn)定的N02。OH活性十分高，在體內(nèi)可誘導(dǎo)細(xì)胞多方面的損害，如 脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)、氨基酸交聯(lián)以及與DNA、RNA共價(jià)結(jié)合，因而使NO具有抗腫瘤的效能。近年來，越來越多小分子NO供體被研制成功。這些NO供體在體外沒有活性，而在 體內(nèi)生理?xiàng)l件下釋放出NO發(fā)揮生理作用。一些NO供體已被證明具有良好的抗癌活性，顯 示出其應(yīng)用的潛力和價(jià)值。研究還表明，NO供體不僅本身具有上述的抗腫瘤活性，同時(shí)還能 通過增加合用的抗腫瘤藥物的吸收而發(fā)揮協(xié)同作用，從而使NO供體和抗腫瘤藥物的聯(lián)合 應(yīng)用大大增強(qiáng)了抗腫瘤藥物的作用，成為藥物治療癌癥的一個(gè)新領(lǐng)域和重要的發(fā)展方向。目前，天然藥物是抗腫瘤藥中的重要類別。這類藥物不但在干擾癌細(xì)胞的微蛋白 合成中發(fā)揮主要作用，而且還具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血管形成的積極作用，再加上天然藥物 毒副作用小的特點(diǎn)，已獲得越來越廣泛的應(yīng)用。但是目前大部分的天然抗腫瘤藥物作用不 夠強(qiáng)的弱點(diǎn)限制了它們的進(jìn)一步應(yīng)用。利用NO供體和天然藥物聯(lián)合用藥，就可以增強(qiáng)天然藥物的抗腫瘤作用，同時(shí)還發(fā)揮天然藥物毒副作用小的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，及其 在藥學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、溶劑化物，或以其為活性成分的前體藥物加，加上藥學(xué) 上可接受的輔料或載體制備而成的藥劑。以增強(qiáng)該天然藥物的抗腫瘤活性、避免非天然藥 物的毒副作用。本發(fā)明的第一個(gè)目的，將通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，其特征在于所述混合復(fù)方藥物 為由至少一種天然藥物組分和至少一種一氧化氮供體以任意質(zhì)量濃度比復(fù)合而成，其中天 然藥物組分為具抗腫瘤活性的藥材；一氧化氮供體為具有釋放出一氧化氮能力的化合物。進(jìn)一步地，前述一氧化氮供體為在人體內(nèi)能釋放出一氧化氮的化合物，至少包括 化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.大然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，其特征在于所述混合復(fù)方藥物為 由至少一種天然藥物組分和至少一種一氧化氮供體以任意質(zhì)量濃度比復(fù)合而成，其中天然 藥物組分為具抗腫瘤活性的藥材；一氧化氮供體為具有釋放出一氧化氮能力的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，其特征在 于所述一氧化氮供體為在人體內(nèi)能釋放出一氧化氮的化合物，至少包括化學(xué)結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，其特征在 于所述天然藥物組分是一種或多種具有抗腫瘤活性的藥材，其至少包括蘆薈大黃素、扁 桃甙、山莨菪堿、小劈胺、鴉膽子素A、鴉膽子素B、鴉膽子素C、鴉膽子素D、鴉膽子苦醇、三 尖衫堿、三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、喜樹堿、羥基喜樹堿、白屈菜堿、葫蘆素B、葫蘆素E、姜 黃醇、加拿大麻甙、雙香豆素、大黃素、燃料木素、人參皂甙、奧可梯木堿、棉酚、漢防己乙素、 哈林通堿、堆心菊素、次劈堿*、氧苦參堿、柔毛地膽亭、柔毛地膽寧、單尿豆堿、楊梅黃素、美 登堿、毛拷利素、全緣堿、石蒜堿、盾葉鬼白素、盾葉鬼白素、扁塑藤素、假石蒜堿、冬凌草素、 冬凌草乙素、柴胡皂代、柴胡皂代、紫草素、谷栽醇、四氫大麻酚、雷公藤、恩其明、長春堿*、 醛基長春堿、土貝母苷甲、大葉茜草素、小豆蔻明、山姜素、五味子醇甲、水飛薊賓、牛蒡苷、 ?；悄懰徕c、貝母素乙、貝母素甲、西紅花甘-II、防己諾林堿、異秦皮啶，異鼠李素、左旋紫 草素、漢黃芩素、甘草甘、松果菊苷、表兒茶素、姜黃素、桅子苷、重樓皂苷I、重樓皂苷II、重 樓皂苷VI、酯蟾毒配基、莪術(shù)醇、高良姜素、淫羊藿苷、羥基紅花黃色素A、蔓荊子黃素、高三 尖衫酯堿、馬兜鈴酸、富馬酸、沒食子酸、甘草次酸、甘草酸、藥根堿、齊墩果酸、大黃酸、熊果 酸、丹酚酸B、Z竹節(jié)香附素A、白果新酸、膽紅素、常春藤皂苷元、土荊皮乙酸、秋水仙胺、秋 水仙堿、靛玉紅、派利文堿、番茄堿和紫杉醇、天冬、麥冬、花粉、石斛、玉竹、女貞予、沙參、黃 精、人參、黨參、黃芪、白術(shù)、甘草、五味子、山藥、當(dāng)歸、熟地、何首烏、桑寄生、續(xù)斷、枸杞等、 蒲公英、地丁、半支蓮、大青葉、板藍(lán)根、白花蛇草、夏枯草、重樓、魚腥草、土茯苓、金銀花、野 菊花、鳳尾草、龍葵、紅藤、馬齒莧、牛黃、黃芩、黃柏、苦參、桅子等、全蝎、蟪蟲、水蛭、虻蟲、 川芎、紅花、丹參、三棱、莪術(shù)、川楝子、烏藥、歸尾、大黃、降香、五靈脂、雞血藤、柘樹、喜樹、 紫杉、莪術(shù)、穿山甲、蘇木、斑螫、豬苓、半夏、黃藥子、瓜蔞、斑蝥、蜂房、全蝎、水蛭、蜣螂、蜈 蚣、蟾蜍、土鱉蟲、守宮、常山、生半夏、生南星、馬錢子、巴豆、干漆、洋金花、生附子、烏頭、鉤 吻、獨(dú)角蓮、芫花、大戟、蓖麻、雄黃、硇砂、砒霜、輕粉、白術(shù)、山楂、黨參、枳殼、八月札、茯苓、 杉醇、駱駝蓬總堿、郁金、馬錢子粉、仙鶴草、五靈脂、白礬、硝石、枳殼、蟾皮、當(dāng)歸、苦參、山豆根、半枝蓮、防己、三棱、丹參、補(bǔ)骨脂、苦杏仁、烏梅、白扁豆、斑蝥、刺五力卩、半枝蓮、黃芪、 女貞子、山茱萸、人參、三棱、莪術(shù)、熊膽粉、甘草、牛黃、麝香、乳香、鮮守宮、鮮金錢白花蛇、 鮮蘄蛇、白土苓、豬苓多糖、靛玉紅、甲異靛、馬藺子甲素、欖香烯、鴉膽子素、冬凌草素、康萊 特、貞芪扶正、仙靈多糖、黃芪多糖、人參皂甙。
4.權(quán)利要求1所述的天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，其特征在于在 治療癌癥中的應(yīng)用，包括肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、子官頸癌、淋巴癌、胰臟癌、乳癌、胃癌、口 腔癌、食道癌、鼻咽癌、攝護(hù)腺癌、胰臟癌、血癌、皮膚癌、骨癌、腎癌或其他癌變癥狀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物制劑，其特征 在于所述復(fù)方藥物制劑為藥學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、溶劑化物，或以其為活性成分 的前體藥物，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體制備而成的藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物制劑，其特征 在于所述復(fù)方藥物制劑形式包括片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑以及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物，其特征在于所述混合復(fù)方藥物為由至少一種天然藥物組分和至少一種一氧化氮供體以任意質(zhì)量濃度比復(fù)合而成，其中天然藥物組分為具抗腫瘤活性的藥材；一氧化氮供體為具有釋放出一氧化氮能力的化合物。本發(fā)明天然藥物組分和一氧化氮供體的混合復(fù)方藥物投入應(yīng)用后，能夠有效增強(qiáng)天然藥物成分的抗腫瘤活性及選擇性，避免非天然藥物的毒副作用；同時(shí)發(fā)揮一氧化氮本身的抗腫瘤活性，因而具有突出的雙效抑制病變細(xì)胞活性的能力，能廣泛而有效地應(yīng)用于癌癥的治療。
文檔編號A61P35/00GK102107009SQ200910264879
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者馮子俠, 劉曉東 申請人:奇復(fù)康藥物研發(fā)(蘇州)有限公司