專利名稱：含有雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，更具體地涉及一種注射劑。

背景技術(shù)：
對乙酰氨基酚(APAP)為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGE1的合成和釋放，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素PGE1、緩激肽和組胺等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。
實(shí)際上，與阿司匹林類似，對乙酰氨基酚通過抑制由COX-2產(chǎn)生的前列腺素的合成而表現(xiàn)出其活性。然而，不同于大多數(shù)非類固醇抗炎藥物(NSAID)，它的抑制作用幾乎只對腦起作用且對外周組織(胃、腎和血小板)的作用處于極低的水平，由于這一原因，其應(yīng)用不會(huì)產(chǎn)生典型NSAID的副作用諸如胃灼熱和胃損害，伴隨可能的失血。
與其應(yīng)用相關(guān)的唯一可能的并發(fā)癥是肝細(xì)胞溶解，盡管這種情況僅在過量用藥的情況下發(fā)生(Flower R.，“自然”(Nature)240，410-411，1972；lanz R.，poster p.“藥理學(xué)雜志”(J.Pharmacol.)130，105-109，1986；Black M.，“藥物年鑒”(Annual Reviews ofMedicine)35，577-593，1984)。
雙氯芬酸(DS)是一種衍生于苯乙酸類的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，是非甾體消炎藥中作用較強(qiáng)的一種，它對前列腺素合成的抑制作用強(qiáng)于阿司匹林和吲哚美辛等。主要用于各種發(fā)熱性疾病的發(fā)熱及腎絞痛、重癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)、急性外傷、骨折及手術(shù)后引起的急性疼痛的對證治療。每次注射給藥需50mg。
雙氯芬酸常以藥用鈉鹽形式應(yīng)用，其口服藥用價(jià)值已被臨床所認(rèn)可，但相比注射劑，其生物利用度及起效速率還不是很理想，而且口服給藥常會(huì)引起一些胃腸反應(yīng)，所以雙氯芬酸的注射劑值得進(jìn)一步研發(fā)，尤其是復(fù)方制劑。當(dāng)其與對乙酰氨基酚聯(lián)合用藥時(shí)，則可相互彌補(bǔ)對方缺陷，具有相互協(xié)同作用，既具有消炎鎮(zhèn)痛作用，又具有解熱鎮(zhèn)痛作用。
為了降低毒副作用，減少單次給藥劑量，復(fù)方制劑成為首要研究目標(biāo)。
試驗(yàn)研究結(jié)果表明含雙氯芬酸鈉+對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑具有較強(qiáng)的解熱作用.其顯效率為92.94％，總有效率為100％；而對照組1(含雙氯芬酸鈉50mg)的顯效率為83.91％，總有效率為98.85％，而對照組2(含對乙酰氨基酚150mg)的顯效率為81.71％，總有效率為94.68％，三組的療效比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但復(fù)方制劑注射液的退熱時(shí)間較快。54例(63.5％)在15分內(nèi)開始退熱，而對照組1則為39倒(44.9％)，對照組2則為32倒(36.9％)，三組比較，有顯著性差異(P＜0.05)說明雙氯芬酸和對乙酰氨基酚有一定的協(xié)同作用。
但公知對乙酰氨基酚微溶于水(“Merck索引(The Merck Index)第12版第9頁No 45，1996)。70ml水只能溶解1g對乙酰氨基酚(“對乙酰氨基酚口服液的增溶研究”《山東醫(yī)藥工業(yè)》1996年15卷4期)；雙氯芬酸鈉(DS)在水中溶解度較小(9mg/ml，25℃)；兩者都達(dá)不到制劑濃度要求。此外，在水存在的情況下，對乙酰氨基酚產(chǎn)生粉紅色至棕色衍生物的降解。最常見類型的降解是水解成對氨基苯酚(PAP)和/或通過例如溶于水中的氧氧化。且DS的分子結(jié)構(gòu)中尚含有易氧化基團(tuán)，如將其制成注射液后，可使藥物的穩(wěn)定性下降，這些特征代表它們通過注射給藥存在的主要障礙。因此尋找合適的溶劑系統(tǒng)以及提高制劑穩(wěn)定性成為研究的關(guān)鍵問題。
為了提高雙氯芬酸鈉或?qū)σ阴０被拥慕o藥濃度的研究報(bào)道和發(fā)明專利較多。如專利申請WO98/05314、CN1711996A、“對乙酰氨基酚注射劑的工藝及質(zhì)量研究”現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2007年23卷第23期等均有報(bào)道。
但提高供注射用雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚復(fù)方制劑的給藥濃度的研究報(bào)道和發(fā)明專利尚小見。僅“對乙酰氨基酚、雙氯芬酸復(fù)方制劑處方概況和展望”上海醫(yī)藥2005年第26卷第2期上有記載。
特別地，根據(jù)上述文獻(xiàn)中所述，由30％丙二醇、40％PEG-400和30％水組成的混合溶液能夠在20℃下將對乙酰氨基酚溶解至多200mg/ml(WO98/05314，第9頁第7-12行)。也有報(bào)道采用50％丙二醇和50％水組成的混合溶液；或10％乙醇和40％聚乙二醇和50％水組成的混合溶液能夠?qū)σ阴０被尤芙庵炼?50mg/ml(CN1146413C)。
然而，這種溶劑前兩者混合極粘(參見對比實(shí)施例1)，有溶血和注射時(shí)產(chǎn)生瘢痕(weals)副作用；后者因含有乙醇刺激性大，且尤其不適于通過注射給藥。且通過長期的低溫考察50％丙二醇和50％水組成的混合溶液溶解至多12.5mg/ml的雙氯芬酸鈉和75mg/ml對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑尚有穩(wěn)定性差，偶有結(jié)晶析出現(xiàn)象。
因此，基于依然存在對除含有治療水平的雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚外還可以容易地注射且不會(huì)產(chǎn)生瘢痕(weals)的藥物組合物的極大需求。實(shí)驗(yàn)研究，雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚聯(lián)合用藥既克服了對乙酰氨基酚無明顯抗炎作用，又加強(qiáng)了雙氯芬酸鈉消炎鎮(zhèn)痛作用，且顯著減少單獨(dú)給藥單次劑量，臨床看副作用降低，且更安全。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有特定溶劑組分的藥物組合物，以克服現(xiàn)有技術(shù)中雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚復(fù)方的穩(wěn)定性和用藥安全性問題。
本發(fā)明的第一方面提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇和聚乙二醇，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.1-1，每重量份對乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份對乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。
本發(fā)明的第二方面提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為2-10∶1，每重量份的雙氯芬酸鈉使用15-25重量份的丙二醇、5-15重量份的聚乙二醇以及不低于50-80重量份的水。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分可以很好地溶解于溶劑中，并且呈現(xiàn)出好的穩(wěn)定性。另外，采用本發(fā)明的藥物組合物，不僅表現(xiàn)出好的療效，而且沒有出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。

具體實(shí)施例方式 發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)聚乙二醇可促進(jìn)雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚在丙二醇中的溶解。且穩(wěn)定性更好。
正如在實(shí)施例中所觀察到的，由丙二醇和聚乙二醇的混合物所溶解的雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚的量(實(shí)施例1)高于單獨(dú)用等重量的低丙二醇醇或聚乙二醇所溶解對雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚的量。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇和聚乙二醇，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.1-1，優(yōu)選1∶0.1-0.35，更優(yōu)選1∶0.15-0.25，最優(yōu)選6∶1；每重量份對乙酰氨基酚使用1-6重量份的丙二醇。在雙氯芬酸鈉用量不超過對乙酰氨基酚一半的情況下，每重量份對乙酰氨基酚優(yōu)選使用2-4重量份、更優(yōu)選2.5-3.0重量份的丙二醇；每重量份對乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇，在雙氯芬酸鈉用量不超過對乙酰氨基酚一半的情況下，每重量份對乙酰氨基酚優(yōu)選使用2-4重量份、更優(yōu)選2.5-3.0重量份的聚乙二醇。
可以根據(jù)對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的相對重量比適當(dāng)調(diào)節(jié)所用丙二醇與聚乙二醇的用量。一般而言，隨著雙氯芬酸鈉用量的增加，相應(yīng)增加丙二醇與聚乙二醇的用量。
使用上述比例的有機(jī)溶劑可以確保在上述范圍內(nèi)的對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉能很好地溶解。由于該藥物組合物基本不含水，其中的活性成分不會(huì)從溶劑中析出，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。另外，由于這種復(fù)合溶劑對氧氣的溶解度很低，該組合物具有很好的抗氧化性能，即使在沒有抗氧化劑的存在下，活性物質(zhì)也能在敞開體系中穩(wěn)定存在。
由于這種上述藥物組合物還可以進(jìn)一步含有其他輔助成分，例如抗氧化劑、防腐劑等。
值得注意的是，在使用該藥物組合物時(shí)，應(yīng)該對于每重量份對乙酰氨基酚使用6-10重量的水，以將該組合物調(diào)配成注射用澄明溶液。該澄明液應(yīng)在配置好后2小時(shí)內(nèi)，最好在1小時(shí)內(nèi)使用完。使用該比例的水可以很好地避免藥物進(jìn)入人體后的溶血現(xiàn)象。
成人用量一般控制為對乙酰氨基酚每天150-600mg.。雙氯芬酸鈉則為相應(yīng)的配伍比例。
本發(fā)明第一個(gè)方面的雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚的有機(jī)溶液極為穩(wěn)定，這是因?yàn)樯踔猎?21℃下滅菌30分鐘，隨后在30℃和11,000勒下恒定照明貯存至少1個(gè)月后對乙酰氨基酚不會(huì)沉淀出來或發(fā)生降解。甚至在沒有防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于捕捉游離基的試劑和/或抗氧化劑存在的情況下也發(fā)現(xiàn)了這種穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面，涉及一種由注射用澄明溶液組成的藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為2-10∶1，優(yōu)選3-7∶1，更優(yōu)選5-7∶1，最優(yōu)選6∶1；對于每重量份的雙氯芬酸鈉來說，使用的丙二醇的重量份為15-25，且優(yōu)選18-22，最優(yōu)選20；對于每重量份的雙氯芬酸鈉來說，使用的聚乙二醇的重量份優(yōu)選為5-15，且甚至更優(yōu)先12；對于每重量份的雙氯芬酸鈉來說，使用的水的重量份不低于50，但通常不高于80。例如可以使用55、60、65重量份的水。
可以根據(jù)對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的相對重量比適當(dāng)調(diào)節(jié)所用丙二醇與聚乙二醇的用量。一般而言，隨著對乙酰氨基酚用量的增加，相應(yīng)增加丙二醇與聚乙二醇的用量。
使用上述比例的有機(jī)溶劑可以確保在上述范圍內(nèi)的對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉能很好地溶解。由于采用了上述特定的溶劑比例，其中的活性成分也可以長期穩(wěn)定存在，而不易從水中析出。另外，該組合物作為最終注射劑使用時(shí)，也不會(huì)引起溶血現(xiàn)象。
一般來說，由此獲得的注射用澄明水溶液具有2-10mPa.s的粘度。優(yōu)選調(diào)整低丙二醇、聚乙二醇和水的用量，使得所述的粘度為4-7mPa.s。
成人用量一般控制為對乙酰氨基酚每天150-600mg。雙氯芬酸鈉則為相應(yīng)的配伍比例。
該溶液還具有不含任何防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于捕捉游離基的試劑和/或的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)。
可以用于本發(fā)明的聚乙二醇的聚合度可以在200至4000之間，優(yōu)選在300-1000之間，更優(yōu)選在300-600之間，最優(yōu)選為400。
本發(fā)明中使用丙二醇可以為1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。
按照包括混合、溶解、滅菌等步驟在內(nèi)的藥物化學(xué)中眾所周知的技術(shù)可以制備本發(fā)明的藥物組合物。
通過下列實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些給出的實(shí)施例單純用于解釋的目的而不應(yīng)將其理解成限定的含義。
實(shí)施例1 溶液A組成 成分 用量 雙氯芬酸鈉15g L-半胱氨酸1g 對乙酰氨基酚 75g 1.2-丙二醇200g PEG-400 200g 制備 在室溫下將1.2-丙二醇、PEG-400、L-半胱氨酸溶解混勻，然后加入雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚。將該混合物攪拌至雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚完全溶解為止(約30分鐘)。溶液先通過活性炭層砂棒濾過，再通過微孔濾膜過濾。將由此獲得的溶液分裝在約400個(gè)安瓿中，每瓶裝1ml，滅菌即得。
對新近制備(0時(shí))的一些樣品進(jìn)行下列檢驗(yàn) -雙氯芬酸鈉滴度，HPLC(mg/ml)； -對氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)； -檢測任何著色的降解產(chǎn)物475nm處的分光光度法； -澄明度按2005年藥典方法檢測。
獲得的結(jié)果如下 -雙氯芬酸鈉平均滴度14.6； -對乙酰氨基酚平均滴度74.8； -對氨基苯酚無 -平均吸收度0.0075 -澄明度無色澄明溶液 然后將上述樣品在下列條件下貯存1個(gè)月，然后測試其穩(wěn)定性，測試結(jié)果列于表1中。其中，樣品a為在4℃下儲(chǔ)存，樣品b在室溫下儲(chǔ)存，樣品c在30℃和11,000勒的照明的室內(nèi)儲(chǔ)存。
表1 PAP代表對氨基酚 由表1可以看出采用實(shí)施例1制備的樣品在上述條件儲(chǔ)存下穩(wěn)定。
按同樣方法新近制備(0時(shí))的其它樣品(樣品d)表現(xiàn)出下列特性； -雙氯芬酸鈉滴度14.6 -對乙酰氨基酚滴度74.6 -對氨基苯酚無 -吸收度0.0032 -澄明度澄明，無結(jié)晶析出 在25℃和上市包裝條件下將它們保存在室內(nèi)12個(gè)月且它們表現(xiàn)出下列特性 -雙氯芬酸鈉滴度14.5 -對乙酰氨基酚滴度74.2 -對氨基苯酚0.008 -吸收度0.0082 -澄明度澄明，無結(jié)晶析出 按同樣方法新近制備(0時(shí))并滅菌(121℃、30分鐘)后的樣品(樣品e)表現(xiàn)出下列特征 -雙氯芬酸鈉14.6 -對乙酰氨基酚滴度74.5 -對氨基苯酚無 -吸收度0.0048 -澄明度澄明，無結(jié)晶析出 在30℃和11,000勒的照明條件下降它們保存在室內(nèi)1個(gè)月且它們表現(xiàn)出下列特性 -雙氯芬酸鈉14.4 -對乙酰氨基酚滴度74.0 -對氨基苯酚無 -吸收度0.0049 澄明度澄明，無結(jié)晶析出 以上結(jié)果表明采用實(shí)施例1制備的樣品在上述儲(chǔ)存條件長期下放置穩(wěn)定。
簡而言之，從實(shí)施例1的結(jié)果可以看出，根據(jù)發(fā)明第一方面所述的藥物組合物含量合格，穩(wěn)定性好，無結(jié)晶或沉淀物產(chǎn)生。
使用時(shí)，取如上述實(shí)施例1方法制備的溶液A1支(1ml/支)加1ml注射用水，然后用手振搖直至形成一種注射用澄明溶液(約30秒)。
由此獲得的溶液表現(xiàn)出下列特性 外觀澄明，無色 粘度*(mPa.s)5.128 計(jì)算的摩爾滲透壓濃度(mosmol/升)526.1 密度**(g/ml)1.0230 實(shí)施例2 溶液B組成 成分用量 雙氯芬酸鈉 25g 焦亞硫酸鈉 2g 對乙酰氨基酚75g 1，2-丙二醇 250g PEG-400 200g 注射用水加至1000ml 制備 在室溫下將1，2-丙二醇、PEG-400、焦亞硫酸鈉溶解混勻，添加到雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚中。然后將該混合物攪拌至雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚完全溶解為止(約30分鐘)。用氫氧化鈉溶液調(diào)整PH值至7-9，溶液先通過活性炭層砂棒濾過，再通過微孔濾膜過濾。將由此獲得的溶液分裝在約500個(gè)安瓿中，每瓶裝2ml，滅菌即得。
對新近制備(0時(shí))的一些樣品進(jìn)行下列檢驗(yàn) -雙氯芬酸鈉滴度，HPLC(mg/ml)； -對氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)； -檢測任何著色的降解產(chǎn)物475nm處的分光光度法； -澄明度按2005年藥典方法檢測 獲得的結(jié)果如下 -雙氯芬酸鈉平均滴度24.6； -對乙酰氨基酚平均滴度74.8； -對氨基苯酚無 -平均吸收度0.0075 -澄明度澄明，無結(jié)晶析出 然后將上述樣品在下列條件下貯存1個(gè)月，然后測試其穩(wěn)定性，將獲得的結(jié)果列在下面的表2中。其中，樣品a’為在4℃下儲(chǔ)存，樣品b’在室溫下儲(chǔ)存，樣品c’在30℃和11,000勒的照明的室內(nèi)儲(chǔ)存。
表2 由表2可以看出采用實(shí)施例1制備的樣品在上述條件儲(chǔ)存下穩(wěn)定 按實(shí)施例2新近制備(0時(shí))的其它樣品表現(xiàn)出下列特性； -雙氯芬酸鈉滴度24.6 -對乙酰氨基酚滴度74.0 -對氨基苯酚無 -吸收度0.0032 在25℃和上市包裝條件下將它們保存在室內(nèi)12個(gè)月且它們表現(xiàn)出下列特性 -雙氯芬酸鈉滴度24.3 -對乙酰氨基酚滴度74.5 -對氨基苯酚無 -吸收度0.0086 澄明度澄明，無結(jié)晶析出 實(shí)施例2新近制備(0時(shí))并滅菌(121℃、30分鐘)后的樣品(樣品V)表現(xiàn)出下列特征 -雙氯芬酸鈉24.2 -對乙酰氨基酚滴度74.4 -對氨基笨酚無 -吸收度0.0048 -澄明度澄明，無結(jié)晶析出 在30℃和11,000勒的照明條件下降它們保存在室內(nèi)1個(gè)月且它們表現(xiàn)出下列特性 -雙氯芬酸鈉23.8 -對乙酰氨基酚滴度74.0 -對氨基笨酚無 -吸收度0.0051 -澄明度澄明，無結(jié)晶析出 簡而言之，從實(shí)施例1-3的結(jié)果可以看出，根據(jù)發(fā)明第一方面所述的藥物組合物含量合格，穩(wěn)定性好，無結(jié)晶或沉淀物產(chǎn)生。
實(shí)施例3 溶液C 成分 用量 雙氯芬酸鈉7.5g 硫代硫酸鈉2g 對乙酰氨基酚 75g 1.2一丙二醇 200g PEG-400 200g 注射用水加至 1000ml 溶液D 成分 用量 雙氯芬酸鈉12.5g 硫代硫酸鈉2g 對乙酰氨基酚 75g 1.2一丙二醇 150g PEG-400 200g 注射用水加至 1000ml 配制方法同溶液B 在室溫下將1.2一丙二醇、PEG-400、硫代硫酸鈉溶解混勻，添加到雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚中。然后將該混合物攪拌至雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚完全溶解為止(約30分鐘)。調(diào)整PH值至7-9，溶液先通過活性炭層砂棒濾過，再通過微孔濾膜過濾。將由此獲得的溶液分裝在約500個(gè)安瓿中，每瓶裝2ml，滅菌即得。由此獲得的溶液表現(xiàn)出下列物化特性 藥理實(shí)驗(yàn) 鎮(zhèn)痛試驗(yàn)采用熱板法，測定了雙氯芬酸鈉和對乙酰氨基酚各自的ED50值，然后各按4/5∶1/5、1/2∶1/2、1/5∶4/5比例配合得到3種組合藥物，發(fā)現(xiàn)它們對小鼠的鎮(zhèn)痛效果分別是理論值的1.26、1.12和1.50倍，從量效關(guān)系上明確了這種協(xié)同作用。
溶血試驗(yàn)用溶液B的樣品進(jìn)行試驗(yàn) 將一定量的供試品加到2％兔血生理鹽水混懸液中，觀察有無溶血和凝集現(xiàn)象，作為注射劑安全檢查項(xiàng)目之一。
(一)2％兔血生理鹽水混懸液的配制從健康家兔耳靜脈或心臟取血2ml，加生理鹽水稀釋至100ml搖勻即得。
(二)供試品衡釋液的配制甲液取供試品溶液0.5ml，加生理鹽水稀釋至100ml，搖勻即得。乙液取供靜脈注射的供試品溶液1.0ml，加生理鹽水稀釋至10ml，搖勻即得。
(三)試驗(yàn)方法取干凈試管3支，按下列順序加入各種溶液，各管搖勻，置37℃恒溫水浴中靜置觀察1小時(shí)。
試管 1管2管3管 樣品B稀釋液(甲) 2ml- - 樣品B稀釋液(乙) - 2ml- 生理鹽水對照 - - 2ml 2％兔血混懸液2ml2ml2ml 第1管、第2管、第3管對照組無溶血及凝集現(xiàn)象發(fā)生 采用溶液D的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、平行研究，60名腫瘤手術(shù)病人于手術(shù)開始前用對乙酰氨基酚600mg、雙氯芬酸鈉100mg。手術(shù)期間和手術(shù)后用可待因止痛，可待因的用量由病人自己管理的一套自控鎮(zhèn)痛系統(tǒng)確定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用對乙酰氨基酚相比，兩藥并用時(shí)可待因用量即使減少近40％仍有足夠的鎮(zhèn)痛作用。
前面的具體實(shí)施方式
的說明將能充分地揭示本發(fā)明的一般特征，以致他人借助現(xiàn)有知識很容易為具體應(yīng)用對這些具體實(shí)施方式
做調(diào)整和/或適應(yīng)性變化，這些皆沒有偏離本發(fā)明的范圍，因此這些調(diào)整和修改應(yīng)該視為對本發(fā)明中所披露實(shí)施方式的等同替換。同時(shí)還應(yīng)理解，本文中表達(dá)或技術(shù)術(shù)語是為了說明的目的，而不是用于限制其含義。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇和聚乙二醇，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.1-1，每重量份對乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份對乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.1-0.35，每重量份對乙酰氨基酚使用2-4重量份的丙二醇，每重量份對乙酰氨基酚使用2-4重量份的聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.15-0.25，每重量份對乙酰氨基酚使用2.5-3.0重量份的丙二醇和2.5-3.0重量份的聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚乙二醇的聚合度在300-600之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚乙二醇為聚乙二醇400。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包含以下成分
雙氯芬酸鈉15重量份
L-半胱氨酸1重量份
對乙酰氨基酚 75重量份
1.2-丙二醇200重量份
PEG-400 200重量份。
7.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為2-10∶1，每重量份的雙氯芬酸鈉使用15-25重量份的丙二醇、5-15重量份的聚乙二醇以及不低于50-80重量份的水。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為5-7∶1，每重量份的雙氯芬酸鈉使用18-22重量份的丙二醇、12重量份的聚乙二醇以及50-80重量份的水。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，包含以下成分
雙氯芬酸鈉25重量份
焦亞硫酸鈉2重量份
對乙酰氨基酚 75重量份
1，2-丙二醇 250重量份
PEG-400 200重量份
注射用水加至 1000重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，包含以下成分
雙氯芬酸鈉12.5重量份
硫代硫酸鈉2重量份
對乙酰氨基酚 75重量份
1.2一丙二醇 150重量份
PEG-400 200重量份
注射用水加至 1000重量份。
全文摘要
本發(fā)明的第一方面提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉，以及作為溶劑的丙二醇和聚乙二醇，其中，對乙酰氨基酚與雙氯芬酸鈉的重量比為1∶0.1-1，每重量份對乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份對乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。本發(fā)明的組合物可以作為鎮(zhèn)痛藥，具有良好的溶解性和藥物穩(wěn)定性。
文檔編號A61P29/00GK101816643SQ20091026601
公開日2010年9月1日 申請日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者王石齊, 李學(xué)林, 張林春, 林泉 申請人:王石齊