專利名稱：一種法昔洛韋的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物法昔洛韋的合成方法。
技術(shù)背景法昔洛韋(Famciclovir)主要用于治療帶狀皰疹，原發(fā)性生殖器皰疹。對鴨乙型肝炎 病毒DNA有抑制作用。目前關(guān)于法昔洛韋的合成路線報(bào)道主要有以下3條1、 2-氨基-6-氯嘌呤和3-溴丙烷-l， 1， 1-三甲酸三乙酯縮合生成2-氨基-6-氯-9- (2， 2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤再經(jīng)脫羧、還原和酯化制備法昔洛韋，此路線中3-溴丙 烷-1， 1， 1-三甲酸三乙酯需要自制，反應(yīng)路線相對較長，成本較高。2、 以2， 5-二氨基-4， 6-二羥基嘧啶和N-烷基氯代亞胺為原料制備，此路線存在缺點(diǎn)是 原料較貴，收率較低。3、 以l， 3-二乙酰氧基丙酮和乙烯溴化鎂為原料制備出側(cè)鏈，再和2-氨基-6-氯嘌呤反 應(yīng)制備出法昔洛韋，此路線反應(yīng)步驟相對較少，但反應(yīng)需在低溫-78'C條件下進(jìn)行，不宜工 業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能克服現(xiàn)有生產(chǎn)工藝存在的上述技術(shù)缺陷的、能夠提高會(huì)聚性 、兼顧效率和安全標(biāo)準(zhǔn)的制備法昔洛韋的方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的而采用愛的技術(shù)方案是這樣的，即一種法昔洛韋的合成方法，其特征在 于方法包括以下步驟步驟(l)、在反應(yīng)瓶中，投入乙醇和丙二酸二乙酯，升溫至30-10(TC，加入與丙二酸二乙酯 摩爾比2. 5-1. 2的乙醇鈉，于40-85r反應(yīng)，逐步升溫至回流，蒸出乙醇，得丙二酸二乙酯的鈉鹽步驟(2)、在反應(yīng)瓶中加入與丙二酸二乙酯鈉鹽摩爾比5-30的乙酸乙酯，適當(dāng)水，投入丙 二酸二乙酯的鈉鹽，降溫至1(TC以下，加入與丙二酸二乙酯鈉鹽摩爾比0.8-5的1， 2-二溴乙烷 ，控制溫度不超過2(TC，反應(yīng)結(jié)束.無水硫酸鎂干燥，得溴乙基丙二酸二乙酯；步驟(3)反應(yīng)瓶中加入溴乙基丙二酸二乙酯及與溴乙基丙二酸二乙酯摩爾比10-150的DMF，制成均勻溶液，升溫至30-8(TC，滴加與溴乙基丙二酸二乙酯摩爾比O. 5-20的硼氫化鈉，保 持溫度40-85。C，反應(yīng)2-8小時(shí)二氯甲烷萃取，減壓蒸干，得溴乙基丙二醇；步驟(4)、裝有回流，攪拌裝置的反應(yīng)瓶中，加入溴乙基丙二醇及與溴乙基丙二醇摩爾比 0. 5-10的乙酸酐，加熱至80-10(TC，繼續(xù)升溫至回流反應(yīng)，加洗滌，直至PH值5-8，得2-乙酰氧 基甲基-4-溴丁基乙酸酯；步驟(5)、在反應(yīng)瓶中，投入2-氨基-6-氯嘌呤、與2-氨基-6-氯嘌呤摩爾比0.5-5的2-乙 酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯、與2-氨基-6-氯嘌呤摩爾比0. 8-20的DMF碳酸鉀，加熱40-95'C 反應(yīng)，過濾，再用乙酸乙酯重結(jié)晶.得到2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；步驟(6)在反應(yīng)瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤、與2-(2-乙 酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤摩爾比0. l-10的乙酸乙酯、三乙胺及2-(2-乙酰氧基 甲基-4-溴丁基乙酸酯重量0. 05-5%的鈀碳，通入氫氣反應(yīng)至結(jié)束.減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，再用乙 酸乙酯-甲醇(l:O. 1-1， /V)混合溶劑重結(jié)晶，得法昔洛韋成品。本發(fā)明相對于目前已有的合成技術(shù)，具有如下特點(diǎn)反應(yīng)步驟較少，原材料價(jià)廉易 得，操作簡單，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，成本低，具有很強(qiáng)的競爭力，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
1、 丙二酸二乙酯的鈉鹽的制作在反應(yīng)瓶中，投入乙醇400ml和162克丙二酸二乙酯，攪拌，升溫至45度，分批加入70克乙醇 鈉，于50 55度反應(yīng)3小時(shí)，逐步升溫至回流，回流狀態(tài)下，再反應(yīng)1小時(shí)，蒸出約200ml乙醇，降溫 至室溫，開始出現(xiàn)白色結(jié)晶，放置過夜.抽濾，用少量乙醚洗滌濾餅，干燥，得丙二酸二乙酯的鈉 鹽，白色結(jié)晶物。2、 溴乙基丙二酸二乙酯的制作反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯350ml，水200ml，劇烈攪拌下，分批投入丙二酸二乙酯的鈉鹽185 克，制成懸濁液，降溫至10度以下，逐滴加入1， 2-二溴乙烷188克，控制溫度不超過20度，繼續(xù) 反應(yīng)3小時(shí)，至溶液清澈，反應(yīng)結(jié)束.停止攪拌，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜止分層，排除水相. 用750ml水，分三次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干，得溴乙基丙二酸二乙酯，淺黃色油狀物。3、 溴乙基丙二醇的制作反應(yīng)瓶中，加入DMF250ml，溴乙基丙二酸二乙酯270克，攪拌，制成均勻溶液，升溫至50度， 停止加熱，滴加由45克硼氫化鈉和150mlDMF制成的溶液，控制滴加速度，保持溫度不超過65度， 反應(yīng)5小時(shí)，降溫至30度以下，加入二氯甲烷300ml，攪拌均勻，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，250ml水洗三次 ，無水硫酸鎂干燥二氯甲烷相，減壓蒸干，得溴乙基丙二醇，淺黃色液體。4、 2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯的制作在裝有回流，攪拌裝置的反應(yīng)瓶中，加入溴乙基丙二醇185克，200克乙酸酐，15ml濃硫酸，加熱至80度，恒溫2小時(shí)，繼續(xù)升溫至回流，反應(yīng)8小時(shí)，自然冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入500ml水，洗滌，分出廢酸，反復(fù)多次，直至PH值大于6.無水硫酸鎂干燥，過濾，得2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯，淺黃色液體。5、 2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤的制作在反應(yīng)瓶中，投入170克2-氨基-6-氯嘌呤，260克2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯 ，550mlDMF， 25克碳酸鉀，加熱攪拌，于60 65度反應(yīng)18小時(shí).反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，過濾，濾餅 再用少量的DMF洗滌，合并濾液.無水硫酸鈉干燥，過濾.減壓蒸餾至干.再用乙酸乙酯重結(jié)晶.得到2- (2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-e-氯嘌呤，白色結(jié)晶體。6、 法昔洛韋的制作在反應(yīng)瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤200克，500ml乙酸乙酯 ，IO克三乙胺，10%鈀碳20克，攪拌，通入氮?dú)庵脫Q3次，再升溫至60度，通入氫氣反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束.過濾回收鈀碳，并用少量乙酸乙酯洗滌鈀碳.合并濾液，用300ml水洗，無水硫酸鎂干燥， 過濾.減壓蒸發(fā)乙酸乙酯至干，再用乙酸乙酯-甲醇(85:15， V/V)混合溶劑重結(jié)晶，分離，減壓干 燥，得法昔洛韋成品，白色結(jié)晶。本發(fā)明的工藝過程總收率61%，所用原材料均為常規(guī)化學(xué)原料，生產(chǎn)過程易于操作，環(huán)境友 好。產(chǎn)品含量99. 5%，其他質(zhì)量指標(biāo)達(dá)到國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1、一種法昔洛韋的合成方法，其特征在于方法包括下列步驟步驟(1)、在反應(yīng)瓶中，投入乙醇和丙二酸二乙酯，升溫至30-100℃，加入與丙二酸二乙酯摩爾比2.5-1.2的乙醇鈉，于40-85℃反應(yīng)，逐步升溫至回流，蒸出乙醇，得丙二酸二乙酯的鈉鹽；步驟(2)、在反應(yīng)瓶中加入與丙二酸二乙酯鈉鹽摩爾比5-30的乙酸乙酯，適當(dāng)水，投入丙二酸二乙酯的鈉鹽，降溫至10℃以下，加入與丙二酸二乙酯鈉鹽摩爾比0.8-5的1，2-二溴乙烷，控制溫度不超過20℃，反應(yīng)結(jié)束.無水硫酸鎂干燥，得溴乙基丙二酸二乙酯；步驟(3)反應(yīng)瓶中加入溴乙基丙二酸二乙酯及與溴乙基丙二酸二乙酯摩爾比10-150的DMF，制成均勻溶液，升溫至30-80℃，滴加與溴乙基丙二酸二乙酯摩爾比0.5-20的硼氫化鈉，保持溫度40-85℃，反應(yīng)2-8小時(shí)二氯甲烷萃取，減壓蒸干，得溴乙基丙二醇；步驟(4)、裝有回流，攪拌裝置的反應(yīng)瓶中，加入溴乙基丙二醇及與溴乙基丙二醇摩爾比0.5-10的乙酸酐，加熱至80-100℃，繼續(xù)升溫至回流反應(yīng)，加洗滌，直至PH值5-8，得2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯；步驟(5)、在反應(yīng)瓶中，投入2-氨基-6-氯嘌呤、與2-氨基-6-氯嘌呤摩爾比0.5-5的2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯、與2-氨基-6-氯嘌呤摩爾比0.8-20的DMF碳酸鉀，加熱40-95℃反應(yīng)，過濾，再用乙酸乙酯重結(jié)晶.得到2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；步驟(6)在反應(yīng)瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤、與2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤摩爾比0.1-10的乙酸乙酯、三乙胺及2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯重量0.05-5％的鈀碳，通入氫氣反應(yīng)至結(jié)束.減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，再用乙酸乙酯-甲醇(1∶0.1-1，/V)混合溶劑重結(jié)晶，得法昔洛韋成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種法昔洛韋合成方法，包括采用丙二酸二乙酯為原料，以乙醇為溶劑，在乙醇鈉的作用下制備丙二酸二乙酯的鈉鹽；1，2-二溴乙烷和丙二酸二乙酯的鈉鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備溴乙基丙二酸二乙酯；溴乙基丙二酸二乙酯在硼氫化鈉的作用下進(jìn)行還原制備溴乙基丙二醇；溴乙基丙二醇和?；瘎┮宜狒磻?yīng)制備2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯；2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯和2-氨基-6-氯嘌呤縮合制備2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤脫氯生產(chǎn)法昔洛韋。本方法路線短，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/519GK101550137SQ20091030220
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月11日
發(fā)明者洋 彭 申請人:洋 彭