專利名稱：：一種伊曲康唑組合物顆粒以及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種生物利用率高的伊曲康唑組合物，具體的，涉及一種伊曲康唑顆粒及其制備方法。伊曲康唑(itraconazole)是一種合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，對皮膚癬菌(毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)、酵母菌[新生隱球菌、糠秕孢子菌屬、念珠菌屬(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念球菌)]、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、著色真菌屬、技孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的酵母菌和真菌感染有效。體外研究已證實(shí)本品可抑制真菌細(xì)胞膜的主要成分之一麥角留醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。伊曲康唑?yàn)檫量┛拐婢鷦?，其化學(xué)名稱為(±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑基-1-甲基)-1，3-二氧環(huán)戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2，4-二氫-2-(-1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。結(jié)構(gòu)式如下由于伊曲康唑具有高的親脂性，且為弱堿性化合物，不溶于水(溶解度S4mg/L)，只在低pH值如人工胃液中才可離子化；微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷。由于伊曲康唑的水溶性差，所以口服給藥時的生物利用度低。當(dāng)被溶解在胃腸液中時，固體形式的藥物可以通過內(nèi)皮細(xì)胞吸收。因此，在幾乎不溶性藥物的情形下，由于在胃腸液中從它們固體制劑活性成分的溶出速率緩慢，它們的溶出過程對于它們吸收是限速步驟。因此，藥物的溶出速率直接影響發(fā)揮它們效果所需的時間，以及它們的功效的強(qiáng)度和持續(xù)時間。因?yàn)樵谘褐械乃幬餄舛仁撬鼈兾章屎徒到饴实暮瘮?shù)，它們的不良溶出導(dǎo)致血液中減少的最大濃度以及在血液中它
背景技術(shù)：
：們有效濃度的持續(xù)時間的變化。為了解決溶解性差的藥物如伊曲康唑的這些問題，已經(jīng)有多種提高其溶解性的途徑。專利ZL98806999.7公開了具有改進(jìn)溶解性的伊曲康唑、其制備方法和含伊曲康唑口服藥物組合物，將伊曲康唑溶解在有機(jī)溶劑中，進(jìn)行溶解-誘導(dǎo)干燥，得到直徑為0.5-10ym的不定形形式的伊曲康唑，然后與藥用賦形劑制成各種類型的口服藥物，這種伊曲康唑口服組合物在制備過程中使用的有機(jī)溶劑如二氯甲烷等，這些有機(jī)溶劑可能殘留在制劑中對人體有害專利ZL200410016484.5公開了一種改善難溶性藥物伊曲康唑溶出度的新型口服固體組合物及其制備方法，包括伊曲康唑鹽酸鹽和足夠量的環(huán)糊精。所述的組合物的制備方法，先將伊曲康唑制成鹽酸鹽，與足夠量的環(huán)糊精混合后，能有效改善藥物的溶出度。伊曲康唑鹽酸鹽收率很低，環(huán)糊精的包合效率低，在經(jīng)濟(jì)和效率方面還存在問題。專利申請CN200610172457.6公開了吡咯抗微生物藥物諸如伊曲康唑等口服藥物制劑，所述的口服藥物制劑含有核和藥物涂層，所述的藥物涂層含有吡咯抗微生物藥物和粘合劑，但是不含有乳劑和/或吸收助劑，所述口服藥物制劑可以任選含有保護(hù)層，諸如聚乙二醇20000。該藥物制劑的制備方法包括(l)獲得核；(2)所述的核過篩收集具有18-20目直徑的核;(3)在有機(jī)溶劑中溶解吡咯抗真菌藥物和粘合劑，以形成藥物涂層；(4)將所述藥物涂層噴霧到具有18-20目直徑的核上。該口服制劑制備工藝復(fù)雜，相應(yīng)的成本提高，其制備過程中使用的有機(jī)溶劑可能殘留對人體造成危害。專利申請CN200610065136.6公開了一種伊曲康唑組合物，所述口服組合物含有固體分散體、滲透誘導(dǎo)劑和崩解劑，其中所述的固體分散體通過將伊曲康唑分散在羥丙基甲基纖維素和吸收促進(jìn)劑的混合物中以非晶形制備。該組合物先制備成伊曲康唑分散體，然后再和其他輔料混合造粒、壓片，該制備過程中用到對人體有害的有機(jī)溶劑，制備工藝復(fù)雜。綜上所述，為了改善伊曲康唑的水溶性，提高伊曲康唑在體內(nèi)的生物利用率，對伊曲康唑組合物或制備方法做了大量的改進(jìn)，但是現(xiàn)有技術(shù)公開的伊曲康唑組合物(口服制劑)的成分復(fù)雜、殘留對人體有害的有機(jī)溶劑；或溶出效率低；或者存在制備工藝復(fù)雜，不經(jīng)濟(jì)等缺陷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種伊曲康唑組合物，該組合物的藥用輔料簡單。該組合物制備成的顆粒劑，不殘留對人體有害的有機(jī)溶劑，這種伊曲康唑顆粒劑具有口味好，長期保存不變質(zhì)。本發(fā)明的另一個目的是提供一種伊曲康唑顆粒劑的制備方法，該制備方法操作工藝簡單，在制備過程沒有使用對人體有害的有機(jī)溶劑。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，提供一種伊曲康唑組合物，該組合物含有伊曲康唑、淀粉、蔗糖、甜菊素和甘露醇。所述的伊曲康唑與淀粉的重量比為80-110:90-130，其優(yōu)選90-110:100-120。所述的伊曲康唑與甘露醇的重量比為80-110:10-30，其優(yōu)選90-110:15-20。伊曲康唑是一種水溶性差的藥物，由于在胃腸液中從它們固體制劑活性成分的溶出速率緩慢，它們的溶出過程對于它們吸收是限速步驟，藥物的體內(nèi)吸收也降低，雖然藥物在人體中吸收的總量是恒定的，但要達(dá)到其在血液中的有效濃度的時間就延長了，并且在血液中的最大濃度也降低，這樣導(dǎo)致口服給藥時生物利用度低。本發(fā)明提供的伊曲康唑組合物，為了提高伊曲康唑的在體內(nèi)的生物利用率，就要提高伊曲康唑的溶出速度，將其做成顆粒的形式本發(fā)明的伊曲康唑顆粒使用淀粉作崩解劑，通常認(rèn)為，在制備顆粒時，崩解劑一般使用羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等溶脹度較大的崩解劑，不宜用溶脹度小的淀粉，而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用淀粉作崩解劑的同時，再適當(dāng)加入甘露醇，由于甘露醇對崩解劑淀粉有產(chǎn)生協(xié)同作用，使得即使使用淀粉這種溶脹度小的崩解劑，其最終顆粒劑中活性成分的溶出速度也很好，實(shí)驗(yàn)例l為伊曲康唑顆粒不加甘露醇和加入甘露醇的性能的比較結(jié)果。在顆粒中加入甘露醇，除了活性成分溶出速度提高之外，該顆粒在溶解之后，沒有任何異物出現(xiàn)，本發(fā)明的伊曲康唑顆粒中所加入淀粉和甘露醇的重量比優(yōu)選為100-120:15。如果甘露醇的加入量太少，伊曲康唑的溶出速度慢，藥物的生物利用率低，如果甘露醇的加入量太大，在制備過程中有黏的現(xiàn)象。所述的伊曲康唑與蔗糖的重量比為80-110:300-500，其優(yōu)選90-110:350-400。在本發(fā)明中采用蔗糖作黏合劑，蔗糖和其他成分結(jié)合力強(qiáng)，顆粒的抗張強(qiáng)度增大，即增加了機(jī)械強(qiáng)度，且口感良好。綜合考慮顆粒的溶化性以及機(jī)械強(qiáng)度等，本發(fā)明所述的伊曲康唑、淀粉、甘露醇和蔗糖之間的重量比為80-110:90-130:10-30:300-500。本發(fā)明所述的伊曲康唑組合物顆粒與專利申請CN200610065136.6公開的伊曲康唑組合物相比而言，專利申請CN200610065136.6先將伊曲康唑分散在羥丙基甲基纖維和吸收促進(jìn)劑的混合物中以非晶形制備，在制備伊曲康唑固體分散體時使用有機(jī)溶劑二氯甲烷，會有部分殘留于制劑中，對人體是有害的；該固體分散體再與其他輔料混合制備不同的口服制劑，其制備工藝比較復(fù)雜。本發(fā)明的伊曲康唑顆粒的藥物組分簡單，不殘留對人體有害的有機(jī)溶劑，制備工藝簡單，得到的伊曲康唑顆粒的溶出率溶化性，機(jī)械強(qiáng)度好。所述的伊曲康唑與甜菊素的重量比為80-110:15-25，其優(yōu)選90-110:15-20。本發(fā)明的伊曲康唑組合物優(yōu)選的配比由如下組分組成伊曲康唑80-110重量份淀粉90-130重量份甘露醇10-30重量份蔗糖300-500重量份甜菊素15-25重量份。本發(fā)明的伊曲康唑組合物最優(yōu)選的配比由如下組分組成伊曲康唑90-110重量份淀粉100-120重量份甘露醇15-20重量份蔗糖350-400重量份甜菊素15-20重量份。一種伊曲康唑顆粒含有上述的伊曲康唑組合物。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的，提供一種伊曲康唑組合物的顆粒的制備方法，包括如下步驟(1)備料原輔料粉碎過篩；(2)制粒將乙醇加入到純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在60-7(TC烘干25-30分鐘，得到干顆粒。所述的原輔料粉碎包括將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為125-250ym的粉末，蔗糖粉碎過篩得到125-180ym的粉末。乙醇溶液中乙醇的含量對伊曲康唑顆粒的顆粒硬度有很大的影響，本發(fā)明所述的步驟(2)的乙醇與水的體積比為5-20:1，其優(yōu)選10-15:1，產(chǎn)品溶化速度比較快。所述的高速干混8-15分鐘。本發(fā)明提供的伊曲康唑顆粒的組分簡單，含有淀粉、蔗糖、甘露醇和甜菊素，這些輔料成本簡單，顆粒的溶化速度快，活性藥物伊曲康唑的溶出速度也提高，即該顆粒在體內(nèi)的生物利用率提高；該顆粒沒有對人體有害的有機(jī)溶劑殘留；并且該顆粒的機(jī)械強(qiáng)度好，口感好，硬度適當(dāng)?shù)葍?yōu)點(diǎn)。同時，該顆粒的制備方法比較簡單，使用設(shè)備簡單，工藝流程容易控制，在制備過程不使用對人體有害的有機(jī)溶劑，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1伊曲康唑顆粒劑處方伊曲康唑100g淀粉110g甘露醇15g蔗糖400g甜菊素17.5g共1000袋(1)備料將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為180ym的粉末，蔗糖粉碎過篩得到150ym的粉末，淀粉、甘露醇和甜菊素分別粉碎過篩；(2)制粒將1400ml的乙醇加入到70ml的純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在6(TC烘干30分鐘，得到干顆粒。實(shí)驗(yàn)例2伊曲康唑顆粒劑處方伊曲康唑90g淀粉120g甘露醇20g蔗糖350g甜菊素15.5g共1000袋(1)備料將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為125um的粉末，蔗糖粉碎過篩得到180ym的粉末，淀粉、甘露醇和甜菊素分別粉碎過篩；(2)制粒將1400ml的乙醇加入到140ml的純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在70°C烘干25分鐘，得到干顆粒。實(shí)施例3伊曲康唑顆粒劑處方伊曲康唑110g淀粉90g甘露醇10g蔗糖300g甜菊素20g共1000袋(1)備料將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為200ym的粉末，蔗糖粉碎過篩得到125ym的粉末，淀粉、甘露醇和甜菊素分別粉碎過篩；(2)制粒將1400ml的乙醇加入到280ml的純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在65°C烘干30分鐘，得到干顆粒。實(shí)施例4伊曲康唑顆粒劑處方伊曲康唑80g淀粉130g甘露醇30g蔗糖450g甜菊素20g共1000袋(1)備料將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為250um的粉末，蔗糖粉碎過篩得到150ym的粉末，淀粉、甘露醇和甜菊素分別粉碎過篩；(2)制粒將1400ml的乙醇加入到90ml的純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在65°C烘干25分鐘，得到干顆粒。實(shí)施例5伊曲康唑顆粒劑處方伊曲康唑100g淀粉115g甘露醇15g蔗糖500g甜菊素18g共1000袋(1)備料將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為180ym的粉末，蔗糖粉碎過篩得到180ym的粉末，淀粉、甘露醇和甜菊素分別粉碎過篩；(2)制粒將1400ml的乙醇加入到100ml的純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在6(TC烘干25分鐘，得到干顆粒。實(shí)施例6伊曲康唑顆粒劑處方伊曲康唑95g淀粉110g甘露醇25g蔗糖400g甜菊素15g共1000袋(1)備料將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為150um的粉末，蔗糖粉碎過篩得到160ym的粉末，淀粉、甘露醇和甜菊素分別粉碎過篩；(2)制粒將1400ml的乙醇加入到120ml的純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在7(TC烘干30分鐘，得到干顆粒。實(shí)驗(yàn)例l本實(shí)驗(yàn)例是本發(fā)明實(shí)施例l中伊曲康唑顆粒劑中加甘露醇與不加甘露醇這兩種情況下，伊曲康唑顆粒劑溶化性等性能參數(shù)的影響進(jìn)行對比，除了甘露醇之外，其他處方組分及制備方法如同實(shí)施例l，詳見下表l:表l甘露醇對伊曲康唑顆粒劑的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例對伊曲康唑顆粒劑制備過程中使用的潤濕劑對其性能的影響進(jìn)行試驗(yàn)，乙醇溶液中乙醇的含量對伊曲康唑顆粒的顆粒硬度、溶化性的影響，除了步驟(2)的乙醇與水的體積比為變化之外，制備伊曲康唑顆粒的其他參數(shù)實(shí)施例l，見表2。表2伊曲康唑顆粒制備過程中乙醇與水體積比的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>5-20:l時，顆粒劑的粒度更好。實(shí)驗(yàn)例3本例是對本發(fā)明實(shí)施例l、2、3、4、5、6的伊曲康唑組合物與專利申請CN200610065136.6實(shí)施例6制得的伊曲康唑組合物進(jìn)行溶出試驗(yàn)，溶出試驗(yàn)的方法參考《中國藥典》第二部2005版，溶劑使用PH4.5的醋酸緩沖溶液作為溶出液，并通過高效液相色譜分析測取伊曲康唑的溶出量確定溶出度，結(jié)果如表3所示。表3伊曲康唑顆粒組合物的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表中數(shù)據(jù)可以得出，本發(fā)明的伊曲康唑組合物雖然組分簡肩l，但是溶出j變顯著提高。實(shí)驗(yàn)例4該實(shí)驗(yàn)例對實(shí)施例l的伊曲康唑顆粒劑伊曲康唑顆粒行了加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)考察，以考察本品的穩(wěn)定性，加速試驗(yàn)條件將伊曲康唑顆粒經(jīng)放入相對濕度75%(含飽和NaCl水溶液)的密閉干燥器內(nèi)，溫度4(TC隔水式電熱恒溫箱內(nèi)放置6個月；長期試驗(yàn)條件將伊曲康唑顆粒放入相對濕度40%(含飽和NaN02水溶液)的密閉干燥器內(nèi)，經(jīng)室溫生化培養(yǎng)箱放置12個月試驗(yàn)考察，其外觀性狀、含量與鑒別檢査及其他檢査項(xiàng)目。表4伊曲康唑顆粒劑的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從上述表4、5結(jié)果表明伊曲康唑顆粒其外觀性狀、含量與鑒別檢査及其他檢査項(xiàng)目均未發(fā)生明顯改變，表明樣品穩(wěn)定性好。對除實(shí)施例l之外的其他實(shí)施例的伊曲康唑顆粒進(jìn)行上述穩(wěn)定性試驗(yàn)，其結(jié)果與之相同，穩(wěn)定性很好。權(quán)利要求1.一種伊曲康唑組合物，其特征在于，該顆粒含有伊曲康唑、淀粉、蔗糖、甜菊素和甘露醇。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述的伊曲康唑與淀粉的重量比為80-110:90-130，其優(yōu)選90-110:100-120。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述的伊曲康唑與甘露醇的重量比為80-110:10-30，其優(yōu)選90-110:15-20。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述的伊曲康唑顆粒中所加入淀粉和甘露醇的重量比優(yōu)選為100-120:15。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述的伊曲康唑與蔗糖的重量比為80-110:300-500，其優(yōu)選90-110:350-400。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于，所述的伊曲康唑與甜菊素的重量比為80-110:15-25，其優(yōu)選90-110:15-20。7.一種伊曲康唑顆粒，其特征在于，所述的伊曲康唑顆粒含有權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)所述的伊曲康唑組合物。8.權(quán)利要求l-6所述的伊曲康唑組合物的顆粒的制備方法，包括如下步驟(1)備料原輔料粉碎過篩；(2)制粒將乙醇加入到純化水中得到濕潤劑；(3)將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；(4)將制作的濕顆粒在溫度控制在60-7(TC烘干25-30分鐘，得到干顆粒。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的原輔料粉碎包括將伊曲康唑粉碎過篩得到粒徑為125-250ym的粉末，蔗糖粉碎過篩得到125-180ym的粉末。10根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)的乙醇與水的體積比為5-20:1，其優(yōu)選10-20:1。全文摘要本發(fā)明提供一種伊曲康唑組合物，該組合物含有伊曲康唑、淀粉、蔗糖、甜菊素和甘露醇，所述的伊曲康唑、淀粉、蔗糖、甜菊素和甘露醇之間的重量比為80-110∶90-130∶300-500∶15-25∶10-30，該組合物可制成顆粒，所述顆粒的制備方法，包括如下步驟(1)原輔料粉碎過篩；(2)將乙醇加入到純化水中得到濕潤劑；將步驟(1)粉碎后的原輔料進(jìn)行高速干混，加入已配好的濕潤劑濕混，然后制粒得到濕顆粒；將制作的濕顆粒在溫度控制在60-70℃烘干25-30分鐘，得到干顆粒。本發(fā)明的伊曲康唑顆粒的崩解速度快、溶出速度快等優(yōu)點(diǎn)，其制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/496GK101628000SQ20091030582公開日2010年1月20日申請日期2009年8月20日優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日發(fā)明者宋良偉,李明華,李明杰申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司