專利名稱：α腎上腺素能受體激動劑用于治療退行性椎間盤疾病的制作方法
α腎上腺素能受體激動劑用于治療退行性椎間盤疾病
本申請要求對于2009年8月提交的、標(biāo)題為“ α腎上腺素能受體激動劑用于治療退行性 椎間盤疾病(Alpha Adrenergic Receptor Agon i stsfor Treatment of Degenerative Disc Disease)”的美國專利申請?zhí)?2/420, 192和2008年4月提交的、標(biāo)題為“生物 可降解聚合物載體中的可樂定制劑(Clonidine Formulations In A Biodegradable PoIymerCarr ier)，，的美國臨時申請?zhí)?1/046, 201的申請日權(quán)益。這些申請的全部公開由 此通過引用并入本公開。
背景技術(shù)：
人類的脊柱由26塊相連的椎骨形成。這些椎骨的每一塊通過椎間盤與任何相鄰的椎骨分隔開，所述椎間盤起緩沖震動和防止每個椎骨直接撞擊在另一椎骨上的作用。 在每一椎間盤的中心是包含蛋白聚糖的髓核。在髓核周圍是稱為纖維環(huán)的外環(huán)。退行性 椎間盤疾病是指任何涉及椎間盤退化的下脊柱的一般退行性狀況。椎間盤退化通常與疼 痛癥狀有關(guān)并且可以導(dǎo)致炎癥和神經(jīng)病理性疼痛，例如脊柱狹窄、脊椎前移以及后滑脫 (retrolisthesis)0與老化過程有關(guān)的椎間盤退化一般與脊柱椎間盤髓核的蛋白聚糖的喪失以及椎 間盤緩沖椎骨間震動能力的降低有關(guān)。盡管一些患病的患者可能不顯示癥狀，但是許多患 病的患者遭受慢性背疼和/或腿疼。與椎間盤退化有關(guān)的疼痛可以使人變得虛弱并且可以 大大降低患者的生活質(zhì)量。雖然存在針對椎間盤退化的非手術(shù)治療，但是許多患者，例如，帶有嚴(yán)重癥狀的那 些患者，可能不對非手術(shù)治療響應(yīng)。傳統(tǒng)的手術(shù)治療一般包括脊柱制動術(shù)(脊柱融合術(shù))， 其是高度侵害性的并且與患者的某些風(fēng)險相關(guān)。雖然退行性椎間盤疾病的生物學(xué)機理還沒有被很好地了解，但是已知蛋白聚糖——在椎間盤髓核中富含，其含量隨年齡下降——被認(rèn)為是該疾病發(fā)病機理中的重要因 子。已知退變和突出的椎間盤產(chǎn)生增加量的蛋白質(zhì)如一氧化氮(NO)，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介 素-KIL-I和IL-Ιβ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和TNF-α，前列腺素E2和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)。這些蛋白質(zhì)在由退變的椎間盤產(chǎn)生的生物化學(xué)劑之間的相互作用中起調(diào)節(jié)作用。醫(yī)學(xué)專業(yè)已知的一類藥物是α腎上腺素能受體激動劑。一般而言，α腎上腺素能 受體激動劑介導(dǎo)了興奮性和抑制性功能α -1腎上腺素能受體是典型地興奮性突觸后受 體，其一般介導(dǎo)效應(yīng)器器官中的反應(yīng)，而α-2腎上腺素能受體在突觸后以及突觸前定位， 在定位處，它們抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。臨床上用于治療不同狀況的α腎上腺素能受體激動劑的實例包括可樂定(氯 壓定，clonidine)、酷節(jié)明(phenoxybenzamine)禾口喊唾嚷(prazosin)(用于治療高血 壓和阿片戒斷)、萘甲唑林(naphazo 1 ine)(用于鼻消減充血)、UK-14，304和安普樂定 (p-aminoclonidine)(用于青光目艮)。然而，到目前為止，α腎上腺素能受體激動劑還沒有被廣泛評價為是對由退行性 椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面疼痛以及炎癥引起的疼痛和炎癥的有效治療。因而，需要開發(fā)α腎上腺素能受體激動劑來預(yù)防、治療或降低由退行性椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面疼痛以及炎 癥引起的疼痛和/或炎癥。

發(fā)明內(nèi)容
提供了有效減少、預(yù)防或治療由退行性椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面疼痛以及炎癥引 起的不期望的疼痛和/或炎癥的新型組合物和方法。疼痛和/或炎癥可以減輕延長的時間。 在不同的實施方式中，提供了 α腎上腺素能受體激動劑組合物和方法，所述組合物和方法 可以以單個長效制劑(drug depot)或多個長效制劑減小椎間盤突出的大小。
在一個實施方式中，提供了可植入長效制劑，其用于減少、預(yù)防或治療需要這種治 療的患者中由退行性椎間盤和/或關(guān)節(jié)面引起的疼痛和/或炎癥，該可植入長效制劑包含 治療有效量的α腎上腺素能受體激動劑，長效制劑可植入在退行性椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處 或附近，以減少、預(yù)防或治療來自退行性椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥，其中所述 長效制劑能夠在至少一天的時間內(nèi)釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。在另一實施方式中，提供了治療需要此類治療的患者中由退行性椎間盤引起的疼 痛和/或炎癥的方法，所述方法包括在退行性椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或附近，施用一個或多 個包含治療有效量的α腎上腺素能受體激動劑的生物可降解長效制劑，其中所述長效制 劑在至少1天的時間內(nèi)釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。而在另一實施方式中，提供了減少需要治療患者中由退化的椎間盤引起的疼痛和 /或炎癥的方法，所述方法包括將一個或多個包含治療有效量的α-2腎上腺素能受體激動 劑的生物可降解長效制劑遞送至患者的退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或附近，其中所述長 效制劑在至少1天的時間內(nèi)釋放有效量的α -2腎上腺素能受體激動劑。還仍在另一實施方式中，提供可植入長效制劑，其用于減少、預(yù)防或治療患者中由 退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面引起的疼痛和/或炎癥，所述可植入長效制劑包含治療有效量 的α-2腎上腺素能受體激動劑和聚合物；其中所述長效制劑可植入在退化的椎間盤和/或 關(guān)節(jié)面處或附近，以減少、預(yù)防或治療疼痛和/或炎癥，并且所述長效制劑能夠(i)在長至 72小時的第一時間段釋放相對于充填在所述長效制劑內(nèi)的α -2腎上腺素能受體激動劑總 量的大約5%至大約20%的α-2腎上腺素能受體激動劑，和(ii)在隨后長至6個月的時 間段內(nèi)釋放相對于充填在所述長效制劑內(nèi)的α -2腎上腺素能受體激動劑總量的大約21% 至大約99%的α -2腎上腺素能受體激動劑。所提供的組合物和方法可以用于減少、預(yù)防或治療炎癥和/或疼痛，包括但不限 于伴隨下述狀況的炎癥和/或疼痛手術(shù)、慢性炎癥性疾病、慢性炎癥性腸道疾病、粘液囊 炎、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)溶解、肌腱炎(tendonitis)、坐骨神經(jīng)痛、退行性椎間盤疾病、關(guān)節(jié)面 疼痛和/或炎癥、狹窄、肌病、spondilothesis、下背痛(lower back pain)、關(guān)節(jié)面痛(facet pain)、腕管綜合征、跗骨小管綜合征、衰退性背痛(failedback pain)或類似狀況。藥物組合物可以是例如長效制劑的部分。長效制劑可以(i)由α腎上腺素能 受體激動劑和生物可降解聚合物(一種或多種)組成；或(ii)基本上由α腎上腺素能受 體激動劑組成；或(iii)包括α腎上腺素能受體激動劑和一種或多種其它的活性成分、 表面活性劑、賦形劑或其它成分或它們的組合。在一些實施方式中，當(dāng)制劑中含有其它活 性成分、表面活性劑、賦形劑或其它成分或它們的組合時，這些其它化合物或它們的組合小于 20wt. %、小于 19wt. %、小于 18wt. %、小于 17wt. %、小于 16wt. %、小于 15wt. %、小 于 14wt. %、小于 13wt. %、小于 12wt. %、小于 llwt. %、小于 IOwt. %、小于 9wt. %、小于 8wt. %、小于 7wt. %、小于 6wt. %、小于 5wt. %、小于 4wt. %、小于 3wt. %、小于 2wt. %、小 于 Iwt. %或小于 0. 5wt. %。
多種實施方式的另外的特征和益處將在隨后的說明中部分闡述，并且從描述中部 分變得明顯，或可以通過多種實施方式的實踐獲知。通過在說明書和所附權(quán)利要求中所具 體指出的要素和組合了解和獲得多種實施方式的目標(biāo)和其它益處。
附圖簡述部分地，參考下述說明、所附的權(quán)利要求以及附圖，多種實施方式的其它方面、特 征、益處和優(yōu)點將會是明顯的，其中圖IA是退行性椎間盤疾病的靶組織部位的橫斷面視圖，其中所述椎間盤是突出 的，但沒有破裂。圖IB是已經(jīng)突出的退行性椎間盤疾病的靶組織部位的橫斷面視圖，其中所述椎 間盤已經(jīng)破裂。圖2是圖解具有通過線(例如，縫合線、紗線等)連接到長效制劑的錨的可植入長 效制劑一個實施方式的橫斷面視圖，所述可植入長效制劑被施用到具有環(huán)面的椎間盤中。圖3是使用α -2腎上腺素能受體激動劑，作為來自下述施用的基線的百分?jǐn)?shù)的熱 刺激縮足反射潛伏期(thermal paw withdrawal latency)的圖示可樂定(CL)0. 02mg/kg/ 天，皮下，100DL 7E 對照，5% CL-HCL，CL 5%, CL 8%, ICL 7%，POE 對照和 POE CL-堿，在 7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和63天。CL-HCL是指鹽酸可樂定?！癙0E” 是指聚(原酸酯)?！癈L-Base”是指堿形式的可樂定。圖4是關(guān)于下述給藥作為基線百分比的機械閾值的圖示可樂定0. 02mg/kg/，皮 下，100DL 7E 對照，5% CL-HCL, CL 5%, CL 8%, CL 7%, POE 對照和 POE CL-Base，在第 8 天、15天、22天、29天、36天、43天、50天、57天和64天。圖5是來自三丸劑量的可樂定體外釋放的圖示，通過釋放百分比和所釋放的微克
數(shù)測量。圖6是來自三丸劑量的可樂定計算日釋放的圖示，通過所釋放的微克數(shù)測量。圖7是鹽酸可樂定動物研究制劑的圖示，通過累積可樂定釋放百分比測量。圖8是不同制劑的鹽酸可樂定釋放圖示，通過累積可樂定釋放百分比測量。圖9是一些可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。

圖10是一些輻射鹽酸可樂定制劑的累積釋放曲線的圖示。圖11是來自2/3/4丸劑量的可樂定的一些計算日釋放測量的圖示。圖12是來自一些三丸劑量的可樂定的計算日釋放的圖示。圖13是來自2/3丸劑量同軸制劑(coaxial formulation)的可樂定的計算日釋 放的圖示。圖14是一些輻射可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。圖15是一些三丸劑量制劑的可樂定的計算日釋放的圖示。圖16是一些三丸劑量制劑釋放的可樂定微克數(shù)的圖示。
圖17是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖18是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖19是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖20是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖21是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖22是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖23是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖24是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖25是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖26是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖27是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖28是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖29是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖30是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖31是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖32是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖33是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖34是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。應(yīng)當(dāng)理解，附圖并非按比例繪制。此外，圖中對象之間的關(guān)系可以不是按比例的， 并且實際上關(guān)于尺寸可以具有相反的關(guān)系。附圖意圖使所示每個對象被理解和更清晰，因 此，一些特征可以被放大，以便說明結(jié)構(gòu)的具體特征。
發(fā)明詳述為了本說明書和所附權(quán)利要求的目的，除非另外指出，所有表達(dá)成分?jǐn)?shù)量、材料的 百分比或比例、反應(yīng)條件的數(shù)字以及在說明書和權(quán)利要求書中使用的其它數(shù)值，都應(yīng)當(dāng)被 理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。因此，除非相反指示，在下面的說明書和所附權(quán)利 要求書中列舉的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以取決于本發(fā)明要求獲得的期望性質(zhì) 而變。絲毫 且并非試圖使等價原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求書的范圍，每個數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)當(dāng)根據(jù)所報告 的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過應(yīng)用常規(guī)舍去技術(shù)進(jìn)行解釋。盡管本文列舉了數(shù)值范圍和參數(shù)，但是本發(fā)明的寬范圍是近似值，具體實施例中 列舉的數(shù)值盡可能精確地報告。然而，任何數(shù)值固有地含有不可避免地由在其各自試驗測 量中遇到的標(biāo)準(zhǔn)偏差產(chǎn)生的一定誤差。此外，本文公開的所有范圍應(yīng)當(dāng)被理解為包括其中 的任何和所有子范圍。例如，“1到10的范圍包括最小值1和最大值10(包括1和10)之間 的任何和所有子范圍，也就是說，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的 任何和所有子范圍，例如5. 5到10。現(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明的一些實施方式，其中的實例在附圖中被闡述。盡管本 發(fā)明結(jié)合圖解的實施方式進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，它們并非意圖使本發(fā)明限于那些實施 方式。相反，本發(fā)明意圖覆蓋可以被所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明包括在內(nèi)所有替換、修改 和等價物。
下面的標(biāo)題并不意味著以任何方式限制本公開；在任一標(biāo)題下的實施方式可以結(jié) 合任何其它標(biāo)題下的實施方式使用。應(yīng)當(dāng)注意，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(a) ”、“一 個(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非清楚且明確地限于一個指代物。因此，例如， “長效制劑(a drugd印ot) ”的提及包括一個、兩個、三個或多個長效制劑。縮寫“DLG”指聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)?？s寫“DL”指聚(DL-丙交酯)?？s寫“LG”指聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。縮寫“CL”指聚己內(nèi)酯?？s寫“DLCL”指聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)。 縮寫“LCL”指聚(L-丙交酯-共-己內(nèi)酯)。縮寫“G”指聚乙交酯?？s寫“PEG”指聚(乙二醇)?？s寫“PLGA”指聚(丙交酯-共-乙交酯)也稱為聚(乳酸-共-乙醇酸)，它們
互換使用?？s寫“PLA”指聚交酯?？s寫“Ρ0Ε”指聚(原酸酯)。提供了有效降低、預(yù)防或治療退行性椎間盤疾病的新型組合物和方法。在不同實 施方式中，提供了減少以單個長效制劑或多個長效制劑減小突出的尺寸的α腎上腺素能 受體激動劑組合物和方法。提供了新的α腎上腺素能受體激動劑組合物和方法，其可以容 易地允許包含α腎上腺素能受體激動劑的長效制劑在對患者最小的身體和心理損傷的情 況下準(zhǔn)確和精確的植入。α腎上腺素能受體激動劑長效制劑組合物和方法的一個益處在 于該長效制劑可以被容易地遞送至靶組織部位(例如，在髓核處或在脊柱附近等)，并且減 少、預(yù)防或治療椎間盤突出。這樣，可以實現(xiàn)以最小的侵害操作準(zhǔn)確和精確地植入長效制劑 來治療椎間盤突出。α"腎上腺素能受體激動劑本申請的方法和組合物利用α -腎上腺素能受體激動劑。人腎上腺素能受體激動 劑是膜內(nèi)在蛋白，其已經(jīng)分成兩種寬類別，S卩α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體。在結(jié)合兒茶酚胺類、去甲腎上腺素和腎上腺素后，兩種類型都介導(dǎo)周圍交感神經(jīng) 系統(tǒng)的活動。去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。腎 上腺素能受體對這些化合物的結(jié)合親和性形成分類基礎(chǔ)α-受體與去甲腎上腺素的結(jié)合 傾向于更強于與腎上腺素的結(jié)合，并且比與合成化合物異丙腎上腺素的結(jié)合要強得多。這 些激素的優(yōu)選的結(jié)合親和性對于受體而言是反向的。在很多組織中，由α-受體激活 誘導(dǎo)的功能響應(yīng)諸如平滑肌收縮與由β"受體結(jié)合誘導(dǎo)的響應(yīng)相反。隨后，α-受體與β-受體之間的功能差異通過來自不同動物和組織來源的 這些受體的藥理學(xué)特征而被進(jìn)一步突出和細(xì)化(refine)。結(jié)果是，腎上腺素能 受體和β-腎上腺素能受體進(jìn)一步被細(xì)分為α-1、α-2、α-Ι/α-2亞型。α _1受體 與α-2受體之間的功能差異已經(jīng)得到承認(rèn)，并且已經(jīng)開發(fā)了在這兩種亞型之間展示出 選擇性結(jié)合的化合物。因此，在公開的國際專利申請WO 92/0073中，報告了特拉唑嗪 (terazosin)的R(+)對映體選擇性結(jié)合α-1亞型的腎上腺素能受體的選擇能力。該化合物的α-1/α-2選擇性被公開是顯著的，原因在于α _2受體的激動劑刺激據(jù)說抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而α-2受體的拮抗作用據(jù)說增加這些激素的分泌。關(guān) 于α “腎上腺素能受體激動劑進(jìn)一步概括的背景技術(shù)，讀者可參考本領(lǐng)域已知的教材，諸 如 Robert R. Ruffolo，Jr.，alpha-Αdrenoreceptors :Molecular Biology, Biochemistry andPharmaco1ogy, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series， Karger， 1991)。來自動物組織的α-受體亞型的克隆、測序和表達(dá)已經(jīng)使得將α-l腎上腺素能受 體細(xì)分為α-1Α、α-IB和α _1D。類似地，α _2腎上腺素能受體基于它們的藥理學(xué)和分子 特征也被分為α_2Α、α-2Β和α-2C受體α-2A/D( α-2Α在人類中，α-2D在大鼠中)； α -2Β ；和 α -2C(Bylund 等，Pharmacol. Rev. 46 121-136(1994)；和 Hein and Kobilka, Neuropharmaco 1. 357-366 (1995))。α -2k 和 α -2Β 亞型能夠調(diào)節(jié)一些血管床(vascular bed)中的動脈收縮，而α-2Α和α-2C亞型介導(dǎo)來自交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素釋放 的反饋抑制。α-2Α亞型也介導(dǎo)α _2腎上腺素能受體激動劑的很多中樞作用(Calzada and Artinano, Pharmacol. Res. 44 195-208 (2001) ；Hein φ, Ann. NY Acad. Science 881 265-271(1999)。每個α-2受體亞型展示出其自身的藥理學(xué)和組織特異性。對這些亞型中 的一種或多種具有一定程度特異性的化合物對于特定的指征比例如α _2受體pan-激動劑 (諸如藥物可樂定)可以是更特異性的治療劑。如本文使用，術(shù)語“ α -腎上腺素能受體激動劑”是指在任意程度上結(jié)合和/或激 活和/或刺激(agonizes)至少一種或多種α -腎上腺素能受體或其亞型，和/或以活性或 無活性構(gòu)象穩(wěn)定至少一種或多種α-腎上腺素能受體或其亞型的任何化合物。因此，術(shù)語 α -腎上腺素能受體激動劑意欲包括部分激動劑、反激動劑以及一種或多種α -腎上腺素 能受體或其亞型的完全激動劑。如本文所用，術(shù)語“ α -腎上腺素能受體激動劑”、“ α -腎上腺素能受體激動劑”和 “ α _激動劑”是同義詞。α "腎上腺素能受體激動劑可以是選擇性α "1腎上腺素能受體激 動劑、選擇性α "2腎上腺素能受體激動劑或混合α -1/α-2腎上腺素能受體激動劑。如本 文使用，術(shù)語“混合α "1/ α -2激動劑”是指激活α _1受體和α _2受體——包括一種或多 種其亞型——的藥物。其也可以被稱為非選擇性α激動劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，選擇性α -2激動劑可以弱激活α -1受體，而α _1激 動劑可以弱激活α "2受體，但是這種弱激活將不具有任何顯著的量，因此化合物仍被劃分 為選擇性α -1或α -2激動劑。如本文使用，術(shù)語“激活”或其語法變體是指與受體結(jié)合并引起受體產(chǎn)生細(xì) 胞或生理變化。激動劑激活可以使用多種常規(guī)試驗中的任一種來表征，其包括例如受 體選擇和擴增技術(shù)(RSAT)分析(Messier 等，Pharmacol. Toxicol. 76 308-11 (1995)； 環(huán) AMP 分析(Shimizu 等，J. Neurochem. 16 1609-1619 (1969))；和細(xì)胞傳感器微生 理功能分析(cytosensor microphysiometry assays) (Neve 等，J. Biol. Chem. 267 25748-25753(1992))。例如，這些分析通常利用天然僅表達(dá)一種α腎上腺素能受體亞型的 細(xì)胞進(jìn)行，或利用表達(dá)一種重組α-腎上腺素能受體激動劑亞型的轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行。腎上腺 素能受體可以是人受體或具有相似藥理學(xué)的人受體的同系物。RSAT試驗測量受體介導(dǎo)的接 觸抑制的喪失——其導(dǎo)致匯合細(xì)胞的混合種群中含受體細(xì)胞的選擇性增殖。細(xì)胞數(shù)目的增 加利用適當(dāng)?shù)目蓹z測標(biāo)記基因諸如半乳糖苷酶評價，如果需要，則以高通量或超高通量試驗形式。激活G蛋白Gq的受體引發(fā)增殖反應(yīng)。當(dāng)與含有Gi受體識別域的雜化Gq蛋 白共表達(dá)——稱為Gq/i5時，α -腎上腺素能受體激動劑——其通常與Gi偶聯(lián)——可激活 RSAT 反應(yīng)(Conklin 等，Nature 363 :274_6 (1993))。
在一些實施方式中，α -腎上腺素能受體激動劑包括α _1腎上腺素能受體激動 齊U，其充當(dāng)止痛劑和/或抗炎劑。α ι-腎上腺素能受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。 激活后，異源三聚體G蛋白Gq激活磷脂酶C (PLC)，其引起IP3和鈣的增加。這引發(fā)了生理 效應(yīng)。α-1腎上腺素能受體激動劑的實例包括但決不限甲氧明、甲基去甲腎上腺素、去甲腎 上腺素、間羥胺、氧甲唑啉、苯腎上腺素、2_(苯胺基甲基)咪唑啉、交感酚或其組合。在一些實施方式中，α -腎上腺素能受體激動劑包括α _2腎上腺素能受體激動 齊U，其充當(dāng)止痛劑和/或抗炎劑。在本申請中使用的α-2腎上腺素能受體激動劑的實例包 括但絕不限于L-去甲腎上腺素、可樂定、dexmetdetomidine、阿拉可樂定、甲基多巴、鹽酸 替扎尼定、溴莫尼定、丁芐唑啉、鹽酸替扎尼定、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、氧甲唑啉、 胍法辛、胍那芐、胍羥苯、胍乙啶、甲苯噻嗪、嗎氧定、米伐西醇、美托咪定、利美尼定、UK 14， 304、B-HT 933、B-HT 920、去甲新福林或其組合。其它α -腎上腺素能受體激動劑包括但不限于amid印hrine、阿米曲士、山莨菪 堿、山莨菪堿、西拉唑啉、地托咪定、腎上腺素、麥角胺、乙苯福林、吲達(dá)尼定、洛非西定、美托 咪定、美芬丁胺、間羥胺、甲氧明、米多君、萘甲唑啉、去甲腎上腺素、去甲新福林、去甲新福 林、羥甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、羅米非定、辛弗林、他利克索、替扎尼定或其組合。在一個實施方式中，α _腎上腺素能受體激動劑可以被用作外消旋混合物。在又一 實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑被用作單立體異構(gòu)體。在另一實施方式中，α-腎 上腺素能受體激動劑被用作含有等量(1 1)或不等量立體異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物。 例如，在一些實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑可以包括激動劑的(+)R和(-)S對映 體的混合物。在各種實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑可以包括1 1的激動劑外 消旋混合物。在病癥被治療之后，選擇用于α -激動劑遞送的靶組織部位取決于在患者中待實 現(xiàn)的期望的藥物治療濃度以及必須被持續(xù)的藥物濃度持續(xù)期間，以及其它。在一些實施方式中，在靶組織部位(退化的椎間盤)或其附近局部施用長效制劑 使得被使用的α -腎上腺素能受體激動劑的劑量比通常的口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)劑量要低。 例如，局部施用長效制劑可以以通常的口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)劑量的20%、15%、10%、5%、 1%,0.5%,0. 1%、0.01%的日劑量完成。進(jìn)而，可以減少或消除全身副作用，諸如肝轉(zhuǎn)氨酶 升高、肝炎、肝衰竭、肌病、便秘等。在長效制劑中包含和在本文所述方法中使用的α -腎上腺素能受體激動劑(例 如，α-1, α-2, α-l和α _2)的濃度是有效產(chǎn)生預(yù)防、治療或減輕疼痛和/或炎癥的治療 效果的濃度。用于在局部施用后在人類患者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的α-腎上腺素能受體激動劑 例如可樂定的劑量，在一些實施方式中，可以在大約150微克至800微克/天的范圍內(nèi)，或 者通過局部注射在3-12微克/小時的范圍內(nèi)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本公開后應(yīng)當(dāng)理解，有效濃度將取決于所選擇的 α -腎上腺素能受體激動劑、給藥途徑、給藥頻率、給予的劑型以及被治療的病癥而變。在一個實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑以約0.0001mg/kg/天至約40mg/kg/天的量施用，用于減輕、預(yù)防或治療來自退行性椎間盤疾病的疼痛和/或炎癥。在另一 實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑以約0. 001mg/kg/天至約4mg/kg/天的量施用。在 一個實施方式中，α -腎上腺素能受體激動劑以約0. 01mg/kg/天至約0. 4mg/kg/天的量施 用。在一個實施方式中，一種或多種α -腎上腺素能受體激動劑可以在長效制劑中施 用，該長效制劑也含有另一種抗炎藥和/或止痛劑。通過在長效制劑中包含一種或多種 α -腎上腺素能受體激動劑，這可以增強止痛和/或抗炎的作用。在一個實施方式中，“增 強的作用”指，當(dāng)與α "腎上腺素能受體激動劑共同給予時，與單獨給予止痛和/或抗炎藥 時相比，可能需要較低劑量的已選止痛藥和/或抗炎劑而達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛作用，或者當(dāng)通 常劑量的已選止痛劑和/或抗炎藥與α"腎上腺素能受體激動劑一起給予時，達(dá)到更大的 鎮(zhèn)痛或抗炎作用。止痛劑是指能夠減輕、緩解或消除疼痛的藥劑或化合物。除α-腎上腺素能受體 激動劑之外，止痛劑的實例包括但不限于撲熱息痛，一種局部麻醉劑，諸如利多卡因、布比 卡因(bupivicaine)、羅哌卡因、阿片樣物質(zhì)止痛劑諸如丁丙諾啡叔丁啡、環(huán)丁甲二羥嗎喃、 嗎拉邁得、地佐辛、右丙氧芬、二乙酰嗎啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氫可待因酮、氫 嗎啡酮、酚哌丙酮、Ievomethadyl、左嗎南、m印iridine、美沙酮、嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、阿 片、羥氫可待酮、阿片金堿、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯雙哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬 太尼、雷米芬太尼、替立定、曲螞多、可待因、二氫可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡 丁或其組合。短語“抗炎劑”是指具有抗炎作用的藥劑或化合物。這些藥劑可以通過減輕炎癥治療疼痛。除α-腎上腺素能受體激動劑之外，抗炎劑的實例包括但不限于抑制素、舒林 酸、柳氮磺吡啶、guanidinoethyldisulfidmaroxyn、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、氟吡洛 芬、酮基布洛芬、aclofenac、阿洛普令、aproxen、阿斯匹林、雙氟尼酸、非諾洛芬、甲芬那酸、 甲氧萘丙酸、苯丁唑酮、吡羅昔康、美洛昔康、水楊酰胺、水楊酸、desoxysulindac、替諾昔 康、ketoralac、氟苯乙酰水楊酸、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸酯、氨基比林、安替比林、羥基 保泰松、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、氯氨煙酸甘油酯、氯尼辛、甲氯滅酸、氟胺煙酸、秋 水仙堿、地美可辛、別嘌醇、別嘌呤二醇、鹽酸芐達(dá)明、二甲法登、雙甲氧苯吲哚、Π引四唑、鹽 酸甲基育亨烷、paranylene hydrochloride、四氫甲吲胺、鹽酸苯吲吡林、氟聯(lián)苯丙酸、異丁 芬酸、異丁芬酸、芬布芬、辛可芬、二氟米酮鈉、苯四唑胺、氟替阿嗪、甲氧苯咪酮、鹽酸來替 米特、鹽酸萘西利定、奧他酰胺、嗎啉苯三嗪酮、新辛可芬、腈胺唑酮、枸櫞酸普羅沙唑、氧喹 苯胺、芐叉異喹酮、托美汀、三氟米酯、滅酸酯類(甲芬那酸、甲氯滅酸)、萘普酮、塞來考昔、 依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、替泊沙林；二硫代氨基甲酸鹽、或其組合?？寡讋┮舶?其它化合物諸如類固醇，諸如氟輕松、考的松、可的松、氫化可的松、氟氫可的松、潑尼松、去 氫氫化可的松、甲基氫化潑尼松、去炎松、倍他米松、地塞米松、地塞米松、氟輕松、氟地松白 細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、沙立度胺(TNF-α釋放抑制劑)、沙立度胺類似物(其通過巨噬細(xì) 胞減少TNF-α產(chǎn)生)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(ΒΜΡ)2型或ΒΜΡ_4(胱天蛋白酶8抑制劑，TNF-α 活化劑)、喹那普利(血管緊張素II抑制劑，其上調(diào)TNF- α )、干擾素諸如IL-Il (其調(diào)節(jié) TNF- α受體表達(dá))和金精三羧酸(其抑制TNF- α ) ,guanidinoethyldisulf ide或其組合。示例性抗炎劑例如包括甲氧萘丙酸；雙氯芬酸；塞來考昔；舒林酸；雙氟尼酸；吡羅昔康；噴哚美辛；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮基布洛芬；r-氟吡洛芬；甲 滅酸；萘普酮；柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀、和上述每種物質(zhì)的鈉鹽；痛力克溴甲胺 (ketorolacbromethamine)；酮咯酸氨丁三醇；ketorolac acid ；三水楊酸膽堿鎂；羅非考 昔；伐地考昔；lumiracoxib;艾托考昔；阿斯匹林；水楊酸及其鈉鹽；α、β、Y -生育酚和 生育三烯酚類(以及它們所有的d異構(gòu)體、1異構(gòu)體和外消旋異構(gòu)體)的水楊酸酯；乙酰水 楊酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、仲丁酯、叔丁酯；替諾昔康；醋氯芬酸；尼美舒利； 奈帕芬胺；氨芬酸；溴芬酸；flufenamate ；苯丁唑酮或其組合。
示例性類固醇例如包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、 倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯強的松、氯氟美松、氯氟美松銅、氯氟土龍、氯潑尼醇、皮 甾酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、地塞米松21-醋酸 酯、地塞米松21-磷酸二鈉鹽、二氟拉松、二氟可龍、醋丁二氟龍、烏拉爾甘草次酸、氟扎可 特、氟二氯松、二氟美松、9_去氟膚輕松、氟西奈德、氟輕松、氟考丁酯、氟考龍、氟氫縮松、醋 酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟強的松龍、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、氟甲酰龍、氯氟舒松、丙 酸鹵倍他索、氯二氟美松、醋酸鹵潑尼松、氫化松氨酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、甲 哌地強龍、甲羥松、甲基強的松、甲基氫化潑尼松、糠酸莫米松、對氟米松、潑尼卡酯、去氫氫 化可的松、去氫氫化可的松25-二乙氨基-乙酸酯、強的松龍磷酸鈉、潑尼松、強的松龍戊酸 酯、甲烯強的松龍、利美索龍、巰氫可的松、去炎松、曲安縮松、苯曲安奈德、己酸丙炎松或其 組合?？梢园ㄔ陂L效之間中的用于治療疼痛和/或炎癥的有用的抑制素的實例 包括但不限于阿伐他汀、新伐他丁、帕伐他丁、西立伐他汀、米法斯丁(參見美國專利 3，883，140，其全部公開通過參考并入本文hvelostatin (也稱為新伐他丁 ；參見美國專利 4，448，784和4，450，171，其全部公開通過參考并入本文)、氟伐地汀、洛伐它丁、羅蘇伐他 汀和f Iuindostatin (山德士 XU-62-320)、達(dá)爾伐他停(EP申請公開738510A2，其全部公開 通過參考并入本文)、帕伐他丁、匹伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其組合。在各種實施方 式中，抑制素可以包括抑制素的(+)R和(_)-S對映體的混合物。在各種實施方式中，抑制 素可以包括抑制素的11外消旋混合物?？寡讋┮舶切┚哂锌寡仔再|(zhì)的物質(zhì)，諸如阿米替林、酰胺咪嗪、加巴噴丁、普 加巴林、可樂定，或其組合。除非另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，在隨后的該說明書和權(quán)利要求書提到 α -腎上腺素能受體激動劑或α -激動劑(例如，α -2激動劑、α -2選擇性激動劑、α -1選 擇性激動劑、α -l/a-2混合或非選擇性激動劑等)時，本發(fā)明人也是指包括立體異構(gòu)體在 內(nèi)的α-腎上腺素能受體激動劑的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括那些基本不 增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽。潛在合適的鹽的一些實例包括堿金屬如鎂、鈣、鈉、鉀 和銨的鹽，無機酸諸如氫氯酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸 諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如 對甲苯磺酸等的鹽。“長效制劑”是其中至少一種α -腎上腺素能受體激動劑被給予身體的組合物。因 此，長效制劑可以包括促進(jìn)在期望部位(例如，椎間盤間隙、脊椎管、患者的組織，特別是在 手術(shù)部位或其附近，或者其它炎癥部位等)植入和保留的物理結(jié)構(gòu)。長效制劑還包括藥物本身。如本文使用，術(shù)語“藥物”通常指改變患者的生理學(xué)的任何物質(zhì)。術(shù)語“藥物”在此 可以與術(shù)語“治療劑”、“治療上有效量”和“活性藥物成分”或“API”互換使用。應(yīng)當(dāng)理解， 除非另外說明，“藥物”制劑可以包括多于一種治療劑，其中示例性的治療劑組合包括兩種 或多種藥物的組合。藥物提供了用于遞送至部位的治療劑濃度梯度。在各種實施方式中， 長效制劑在距離植入部位可達(dá)約0. Imm至約5cm的距離處提供最佳的治療劑濃度梯度，并 且其包括至少一種α"腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。“長效制劑(cbpot) ”包括但不限于膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維顆粒、納米球、 納米顆粒、包衣、基質(zhì)(matrices)、薄片(wafers)、丸劑、片劑、乳劑、脂質(zhì)體、膠束、凝膠、纖 維、條帶(strip)、片或其它藥物遞送組合物，或其組合。長效制劑可以包括容納并施用藥物 的泵。在一些實施方式中，長效制劑具有允許藥物從長效制劑釋放的孔。長效制劑允許長效 制劑中的流體轉(zhuǎn)移藥物。然而，細(xì)胞向長效制劑中的滲透將被長效制劑的孔徑阻止。這樣， 在一些實施方式中，長效制劑將不充當(dāng)組織支架并允許組織生長。相反，長效制劑將僅用于 藥物遞送。在一些實施方式中，長效制劑中的孔小于250至500微米。這種孔大小將阻止 細(xì)胞滲入長效制劑并放棄支架細(xì)胞。因此，在這種實施方式中，隨著流體進(jìn)入長效制劑，藥 物將從長效制劑中流出出來，但細(xì)胞被阻止進(jìn)入。在一些實施方式中，在存在很少或沒有孔 的情況下，藥物將通過酶的作用、通過水解作用和/或通過人體中其它類似地機制從長效 制劑中流出出來。用于長效制劑的適當(dāng)材料理想地為藥學(xué)上可接受的生物可降解的材料和/或優(yōu) 選為FDA認(rèn)可的的任何生物可吸收材料或GRAS材料。這些材料可以是聚合的或非聚合的， 以及合成的或天然存在的，或其組合。在各種實施方式中，長效制劑可以不是生物可降解 的或包括非生物可降解的材料。非生物可降解的聚合物包括但不限于各種纖維素衍生物 (羧甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸乙酸纖維素(cellulose acetat印ropionate)、乙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羥烷基甲基纖維素和烷基纖維素)、硅和硅基聚合物(諸如聚二甲 基硅氧烷)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚羥體、聚乙烯吡咯烷酮、poloxamine、聚丙烯、聚酰 胺、聚縮醛、聚酯、聚乙烯_氯三氟乙烯、聚四氟乙烯(PTFE或“Teflon ”)、苯乙烯丁二烯橡 膠、聚乙烯、聚丙烯、聚苯醚-聚苯乙烯、聚-α-氯-對二甲苯、甲基戊烯、聚砜、非降解性乙 烯-乙酸乙烯酯(例如，乙烯乙烯乙酸酯盤(ethylene vinyl acetate disks)和乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物)，以及其它相關(guān)的生物穩(wěn)定聚合物或其組合。在一些實施方式中，長效制劑包括，基于該長效制劑的總重量為大約99.5%、 99%,98%,97%,96%,95%,94%,93%,92%,91 %,90%,89%,88%,87%,86%,85%, 84%,83%,82%,81 %,80%,79%,78%,76%,75%,74%,73%,72%,71 %,70%,65%, 60%、55%、50%、45%、35%、25%、20%、15%、10%或5%的至少一種生物可降解材料，并 且剩余部分為活性和/或無活性藥物成分。在一些實施方式中，α激動劑在長效制劑中的裝載量為大約0.5wt%至大約 30wt. %，或大約Iwt. %至大約20wt. %。在一些實施方式中，裝載量為大約IOwt. %至大約 20wt. %。長效制劑也可以包括非再吸收性聚合物。這些非再吸收性聚合物可以包括但不限于迭爾林(delrin)、聚氨酯、硅酮和聚氨酯的共聚物、聚烯烴(諸如聚異丁烯和聚異二戊 烯)、丙烯酰胺(諸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸))、氯丁橡膠、腈、丙烯酸酯(諸如聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯，以及丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈、葡甘露聚糖凝膠、 硬橡膠(vulcanized rubber)和其組合。聚氨酯的實例包括熱塑性聚氨酯、脂族聚氨酯、鏈 段聚氨酯(segmentedpolyurethanes)、親水性聚氨酯、聚醚型聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯和硅 酮聚醚型聚氨酯。通常非降解性長效制劑可能必須被移走?！爸委熒嫌行Я俊被颉坝行Я俊笔沁@樣的量，當(dāng)給予時，該藥物導(dǎo)致生物學(xué)活性改變， 諸如抑制炎癥、減輕或緩解疼痛、改善退行性椎間盤疾病等。除非另外說明或根據(jù)上下文是 顯而易見的，給予患者的劑量可以是單劑量或多劑量，這取決于多種因素，包括施用的藥物 的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、患者狀態(tài)和特征(性別、年齡、體重、健康、尺寸等)、癥 狀程度、并存治療、治療頻率和期望的效果。在一些實施方式中，制劑被設(shè)計用于速釋。在 其它實施方式中，制劑被設(shè)計用于緩釋。在其它實施方式中，制劑包含一個或多個速釋表面 和一個或多個緩釋表面。短語“持續(xù)的釋放”或“緩釋”(也稱為延長釋放或控釋)在本文用于指一種或多 種治療劑，其被引入人或其它哺乳動物體內(nèi)，并且在預(yù)定的時間期間內(nèi)以及以在足以貫穿 該預(yù)定時間期間內(nèi)實現(xiàn)期望的治療效果的治療水平下持續(xù)或連續(xù)地釋放一種或多種治療 劑流。對持續(xù)或連續(xù)釋放流的提及意圖包括作為長效制劑或其基質(zhì)或組分在體內(nèi)生物降解 的結(jié)果而發(fā)生的釋放，或者包括作為治療劑(一種或多種)或治療劑(一種或多種)偶聯(lián)物 的代謝轉(zhuǎn)化或溶解的結(jié)果而發(fā)生的釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，緩釋制劑，舉例來說， 可以以膜、板、片、丸、微粒、微球、微膠囊、球形體、成形衍生物或糊劑產(chǎn)生。制劑可以是適合 懸浮在等滲鹽水、生理緩沖液或其它注射入患者體內(nèi)可接受的溶液中的形式。此外，制劑可 以與技術(shù)人員理解為與本文實施方式結(jié)合使用的任何可植入、可插入或可注射系統(tǒng)結(jié)合使 用，其包括但不限于腸胃外制劑、微球、微膠囊、凝膠、糊劑、可植入棒、丸劑、板或纖維等。短語“速釋”在本文中用于指一種或多種治療劑，其被引入體內(nèi)并且被允許在其被 施用的位置溶解或吸收，而無意延遲或延長該藥物的溶解或吸收。速釋是指藥物在施用后 很短時間內(nèi)釋放，例如通常在幾分鐘至約1小時內(nèi)。術(shù)語“哺乳動物”是指來自分類學(xué)分類“哺乳動物(mammalian) ”的生物體，包括但 不限于人、其它靈長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、犬、牛、馬等。在各種實 施方式中，哺乳動物是人類患者。短語“釋放率曲線”是指在固定的時間單位例如mcg/hr、mcg/天、mg/hr、mg/天內(nèi) 所釋放的活性成分的百分比，10%/天共10天等。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，釋放率曲線可以 是但并非必須是線性的。舉非限定性實例來說，長效制劑可以是在一段時期內(nèi)釋放至少一 種α-激動劑的丸劑。治療或處置疾病或病癥是指執(zhí)行一項方案，其可以包括給予患者(人，正常的或 其它情況，或者其它哺乳動物)一種或多種藥物，以努力減輕疾病的體征或癥狀。減輕可以 在疾病或病癥的體征或癥狀出現(xiàn)之前以及在其出現(xiàn)之后發(fā)生。因此，“治療”或“處置”包括 疾病或不良病癥的“預(yù)防”或“預(yù)防”。另外，“治療”或“處置”不需要完全減輕體征或癥狀， 不需要治愈，并且其特別包括僅對患者具有微小效果的方案。“減輕疼痛和/或炎癥”包括 疼痛和/或炎癥減少，并且不需要疼痛和/或炎癥體征或癥狀完全減輕，并且不需要治愈。 在各種實施方式中，減輕疼痛和/或炎癥甚至包括疼痛和/或炎癥的微小減輕。舉例來說，給予有效劑量的α “腎上腺素能受體激動劑可用于預(yù)防、治療或減輕不同疾病或病癥的疼 痛和/或炎癥的癥狀。這些疾病/病癥可以包括口面病、滑囊炎、腱炎、慢性炎性疾病，其包 括但不限于自身免疫性疾病，諸如多發(fā)性硬化，退行性椎間盤疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān) 節(jié)炎，胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)，全身性紅斑狼瘡和銀屑病，傳染源誘導(dǎo)的免疫病 癥，諸如蠕蟲(例如利什曼病)，以及一些病毒感染，包括HIV，以及細(xì)菌感染，包括萊姆病、 結(jié)核病和瘤型麻風(fēng)，組織移植排斥，移植物抗宿主病和特應(yīng)性病癥，諸如哮喘和過敏癥，包 括過敏性鼻炎，胃腸道變態(tài)反應(yīng)，包括食物變態(tài)反應(yīng)、嗜曙紅細(xì)胞增多、結(jié)膜炎或腎小球腎 炎。 一種慢性病癥是坐骨神經(jīng)痛。一般而言，“坐骨神經(jīng)痛”是可以從急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)?神經(jīng)病理性疼痛的疼痛實例。坐骨神經(jīng)痛是指與坐骨神經(jīng)相關(guān)的疼痛，坐骨神經(jīng)從脊髓下 部(腰區(qū))向下穿行腿的背部并到達(dá)足部。坐骨神經(jīng)痛通常開始于椎間盤突出。椎間盤突 出本身導(dǎo)致局部免疫系統(tǒng)激活。椎間盤突出還可以通過擠壓或壓迫神經(jīng)根而使其受損，導(dǎo) 致在該區(qū)域其它免疫系統(tǒng)激活。在各種實施方式中，通過在一個或多個靶組織部位(例如， 神經(jīng)根、背根神經(jīng)節(jié)、疼痛的病灶部位，在脊柱或其附近等)局部施用α-腎上腺素能受體 激動劑，α -腎上腺素能受體激動劑可用于減輕、治療或預(yù)防坐骨疼痛和/或炎癥。“局部化”遞送包括其中一種或多種藥物被儲存在組織內(nèi)例如神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)根 或腦部區(qū)域或在其附近(例如，在約IOcm內(nèi)，或約5cm內(nèi)，或0.1cm內(nèi))的遞送?！鞍邢蜻f 送系統(tǒng)”提供了一種或多種長效制劑、凝膠或分散于凝膠中的長效制劑的遞送，其具有一些 可以被儲存在靶部位或其附近的治療劑，可根據(jù)需要治療疼痛、炎癥或其它疾病或病癥。術(shù)語“生物可降解的”包括所有的或部分的長效制劑將通過酶的作用、通過水解作 用和/或通過其它類似機理在人體內(nèi)隨時間而降解。在各種實施方式中，“生物可降解的” 包括在治療被釋放之后或治療劑被釋放的同時，長效制劑(例如，微粒、微球等)能夠在體 內(nèi)分解或降解成無毒成分?！吧镂g解的”，是指至少部分由于與在周圍組織中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)、 流體接觸或由于細(xì)胞作用，長效制劑將隨時間蝕解或降解?！吧锟晌盏摹笔侵搁L效制劑 通過例如細(xì)胞或組織而在人體內(nèi)被分解或吸收?！吧锵嗳莸摹敝搁L效制劑在靶組織部位將 不引起基本的組織刺激或壞死。短語“疼痛處理療法(pain management medication) ”包括一種或多種被給予以 預(yù)防、減輕或完全去除疼痛的治療劑。這些包括一種或多種單獨的或與抗炎劑、肌肉松弛 齊IJ、止痛劑、麻醉劑、麻醉藥等或其組合結(jié)合的α -腎上腺素能受體激動劑。在各種實施方式中，長效制劑可以被設(shè)計為在植入后最初的24小時、2天、3天、4 天或5天產(chǎn)生初始爆發(fā)劑量的治療劑?！俺跏急l(fā)(Initial burst) ”或“爆發(fā)效應(yīng)(burst effect) ”或“單次給藥劑量(彈丸劑量，一丸劑量，bolus dose) ”是指在長效制劑與水性流 體(例如腦脊髓液、血液等)接觸后最初的24小時、2天、3天、4天5天期間治療劑從所述長 效制劑的釋放。這種爆發(fā)效應(yīng)對止痛劑而言是特別有利的，而在各種實施方式中，對于抗炎 劑而言，可能需要較長持續(xù)時間的更線性釋放。“爆發(fā)效應(yīng)”據(jù)認(rèn)為是由于來自長效制劑的 治療劑的釋放增加。在可選實施方式中，長效制劑(例如，凝膠、丸劑、糯米紙囊劑(wafer) 等)被設(shè)計成避免這種初始爆發(fā)效應(yīng)(例如，通過施加外部聚合物包衣到長效制劑)。包含至少一種α -2腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受鹽的長效制劑可以 與肌肉松弛劑共施用。共施用可以包括同時在單獨的長效制劑中施用或者在同一長效制劑中配制在一起。示例性肌肉松弛劑舉例但非限定性地包括阿庫氯銨、阿曲庫銨、巴氯芬、氨膽堿、 卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羥苯惡唑、環(huán)苯扎珠、硝苯呋海因、十烴溴銨、肌之定、弛肌 碘、己芴銨、美他沙酮、m印hensin、間沙龍、舒筋靈、舒筋靈、 雙哌雄雙酯、甲磺酸哌二苯丙 醇、氨甲酸羥苯乙酯、氯化琥珀膽堿、suxethonium、硫代秋水仙堿苷、鹽酸替扎尼定、甲哌 酮、筒箭毒堿、vecuronium,或其組合。除至少一種α-2腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，長效制 劑也可以包括其它治療劑或活性成分。合適的其它治療劑包括但不限于，整合素拮抗 齊IJ、α-4β-7整合素拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮 抗劑(BMS-188667、CD40 配體拮抗劑、人源化抗-IL-6mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai)、 HMGB-ImAb (Critical Therapeutics Inc.)、 -IL2R # ( & 王L ㈱(dazlizumab)、 basilicimab)、ABX (抗 IL-8 抗體)、重組人 IL-10 或 HuMax IL-15 (抗-IL15 抗體)?？梢耘cα -腎上腺素能受體激動劑共施用的其它合適的治療劑包括IL-I抑制劑， 諸如Kineret (anakinra)，其是人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的重組、非糖基化 形式，或AMG 108，其是阻斷IL-I作用的單克隆抗體。治療劑還包括興奮性氨基酸，諸如谷 氨酸和天冬氨酸，與NMDA受體、AMPA受體和/或激酶受體結(jié)合的谷氨酸的拮抗劑或抑制劑。 應(yīng)當(dāng)考慮，在需要時，可以使用上述物質(zhì)的聚乙二醇化形式(pegylated form)。其它治療劑 的實例包括NF κ B抑制劑諸如糖皮質(zhì)激素，或抗氧化劑諸如dilhiocarbamate。適合使用的其它治療劑的具體實例包括但不限于合成代謝生長因子或抗分解代 謝生長因子，或骨誘導(dǎo)性生長因子或其組合。合適的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、 生長分化因子、LIM礦化蛋白質(zhì)、CDMP或祖細(xì)胞或其組合。除α激動劑之外，合適的止痛劑包括但不限于，撲熱息痛、布比卡因、曲螞多、阿 片樣物質(zhì)止痛劑諸如阿米替林(amitriptyline)、卡馬西平(carbamaz印ine)、加巴噴丁、 普加巴林、阿片樣物質(zhì)止痛劑或其組合。阿片樣物質(zhì)止痛劑包括包括阿芬他尼、烯丙苯哌 啶、α普魯丁、阿尼利定、芐嗎啡、氰苯咪呱啶、丁丙諾啡叔丁啡、丁丙諾啡叔丁啡、氯尼他 秦、可待因、可待因、嗎拉邁得、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、苯 醋胺乙酯、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、二苯哌己酮、氫溴酸依他佐辛、氫氮革乙酯、乙甲 噻嗯廠烯、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異 美沙酮、酚哌丙酮、左嗎南、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、甲氮草酚、間唑辛、美沙酮、美托 酮、嗎啡、芐嗎啡十四酸酯、那碎因、二煙酰嗎啡、左旋3-羥嗎啡烷、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、 環(huán)丁甲羥氫嗎啡、去甲嗎啡、二苯哌己酮、鴉片、羥氫可待酮、羥氫可待酮、阿片金堿、戊唑 星、苯嗎庚酮、苯嗎庚酮、苯嗎庚酮、苯哌利定、去痛定、氰苯雙哌酰胺、proph印tazine、二甲 哌替啶、異丙哌替啶、丙氧酚、芬太尼、替利定、曲螞多或其組合。對于每種α -腎上腺素能受體激動劑，在一些實施方式中，每種化合物的釋放可 以持續(xù)至少一天、至少兩天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八 天、至少九天、至少十天、至少十一天、至少十二天、至少十三天、至少十四天或至少十五天 或更長。治療劑(例如，α-激動劑、肌肉松弛劑、類固醇等)也包括其藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物(例如，酯或胺)，其中母 體化合物可以通過制成其酸式鹽或堿式鹽而被改性。藥學(xué)上可接受的鹽是實例包括但不限 于堿性殘基諸如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽。藥學(xué) 上可接受的鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。 例如，此類常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、sulfamic、磷酸或硝酸的 那些鹽；或制備自有機酸諸如乙酸、fuoric、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒 石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊 酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、 羥乙磺酸的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽也包括外消旋混合物((+)_R和(_)-S對映體)或單獨 地治療劑的每種右旋異構(gòu)體和左旋異構(gòu)體。治療劑可以是游離酸或游離堿的形式或者可以 是聚乙二醇化的以實現(xiàn)長效活性?？蓸范?
在一些實施方式中，α -腎上腺素能受體激動劑是可樂定。當(dāng)提到可樂定時，除非 另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明人也是指藥學(xué)上可接受的鹽。一種 熟知的可樂定的商業(yè)可得鹽是其鹽酸鹽。潛在的藥學(xué)上可接受鹽的一些其它實例包括那些 基本不增加化合物毒性的形成鹽的酸和堿，諸如，堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸諸如氫 碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果 酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如對甲苯磺酸等的鹽。此外，當(dāng)提到可樂定時，活性成分不僅可以是鹽的形式，而且可以是堿形式(例 如，游離堿)。在各種實施方式中，如果其處于堿形式，其可以與聚合物在不存在嚴(yán)重聚合 物降解的條件下結(jié)合，這種情況可在可能與PLGA或PLA —起發(fā)生的加熱或溶劑處理之后見 至IJ。以非限定性實例的方式，當(dāng)用聚(原酸酯)配制可樂定時，使用可樂定堿制劑可能是期 望的。對比而言，當(dāng)用PLGA配制可樂定時，可能期望使用HCl鹽形式。在一個實施方式中，α -腎上腺素能受體激動劑是包含可樂定的α _2腎上腺素能 受體激動劑，也稱為2，6-二氯-Ν-2-亞咪唑烷基苯胺(imidazolidinyldenebenzenamine)。 可樂定或其藥學(xué)上可接受的鹽可得自不同的藥物制品，用以減輕、預(yù)防或治療源自退行性 椎間盤疾病的疼痛和/或炎癥。劑量可以為大約0. 0005至約960 μ g/天?？蓸范ǖ钠渌鼊┝堪ù蠹s0. 0005至 約900 μ g/天；大約0. 0005至約500 μ g/天；大約0. 0005至約250 μ g/天；大約0. 0005至 約100 μ g/天 ’大約0. 0005至約75 μ g/天；大約0. 001至約70 μ g/天；大約0. 001至約 65 μ g/天；大約0. 001至約60 μ g/天；大約0. 001至約55 μ g/天；大約0. 001至約50 μ g/ 天；大約0. 001至約45 μ g/天；大約0. 001至約40 μ g/天；大約0. 001至約35 μ g/天 ’大 約0. 0025至約30 μ g/天；大約0. 0025至約25 μ g/天；大約0. 0025至約20 μ g/天；大約 0. 0025至約15 μ g/天；大約0. 0025至約10 μ g/天；大約0. 0025至約5 μ g/天；和大約 0. 0025至約2. 5 μ g/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0. 005至約15 μ g/天。 在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0. 005至約IOyg/天。在另一實施方式中，可樂 定的劑量是大約0. 005至約5 μ g/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0. 005至 2. 5 μ g/天。在一些實施方式中，可樂定的量在40與600 μ g/天之間。在一些實施方式中， 可樂定的量在200與400 μ g/天之間。在各種實施方式中，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定占該制劑的約0. lwt. %至約30wt. %，和至少一種生物可降解的聚合物。在一些實施方式中，藥物可樂定 占該制劑的約3wt. %至約20wt. %、約3wt. %至約18wt. %、約5wt. %至約15wt. %或約 7. 5wt. %至約12. 5wt. %。以舉例的方式，當(dāng)使用5% -15%可樂定組合物時，可樂定與聚 合物的摩爾比將是大約16-53，此時使用大約80千道爾頓聚合物，其具有267克/摩爾比。 以舉例的方式，當(dāng)在組合物中使用5% -15%可樂定堿時，可樂定堿與聚合物的摩爾比是大 約18-61，其中摩爾質(zhì)量是230g/mol。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交 酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或其組合。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以包括聚乙交 酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些實施方式中，在該混合物中，存在的聚丙酯多于聚 乙交酯。在各種實施方式中，存在100%聚丙酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚乙交 酯；90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚乙交 酯；75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚交酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙交 酯；60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙交 酯；45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙交 酯；30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙交 酯；15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙交 酯；和0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包括聚交酯和聚乙交酯的各種實施方式中；存在至少95%聚交酯；至少90%聚 交酯；至少85%聚交酯；至少80%聚交酯；至少75%聚交酯；至少70%聚交酯；至少65% 聚交酯；至少60%聚交酯；至少55%聚交酯；50%聚交酯；至少45%聚交酯；至少 40%聚交 酯；至少35%聚交酯；至少30%聚交酯；至少25%聚交酯；至少20%聚交酯；至少15%聚 交酯；至少10%聚交酯；或至少5%聚交酯；并且生物聚合物的剩余部分為聚乙交酯。在各種實施方式中，在長效制劑中使用的藥物顆粒大小是約5至30微米，然而，在 各種實施方式中，可以使用約1微米至250微米的范圍。在一些實施方式中，生物可降解聚 合物占所述制劑的至少50wt. %、至少60wt. %、至少70wt. %、至少80wt. %,占所述制劑的 至少85wt. %,占所述制劑的至少90wt. %,占所述制劑的至少95wt. %，或占所述制劑的至 少97wt. %。在一些實施方式中，至少一種生物可降解聚合物和可樂定是藥物制劑的僅有組 分。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些 實施方式中，至少85%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至 少95%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，所有顆粒具有約 10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些 實施方式中，至少85%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，至 少95%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，所有的顆粒具有約 20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，具有包含α激動劑可樂定的藥物制劑，其中所述可樂定 是鹽酸可樂定和可樂定堿的混合物，并且所述混合物占所述制劑的大約0. 至大約 30wt %，而聚合物占所述制劑的至少70 %。在一些實施方式中，該制劑中的聚合物是聚原酸酯。在一些實施方式中，制劑包括含有生物可降解聚原酸酯的長效制劑。聚原酸酯降解過程的機制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可以發(fā)生 在長效制劑表面(不均勻的或表面腐蝕)或可均勻發(fā)生在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑中 (均勻的或整體腐蝕)。聚原酸酯可以從A.P.Pharma，Inc. (Redwood city, CA)獲得，或通 過雙(乙烯酮縮二乙醇)如3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧代螺[5，5] i^一烷(DETOSU) 與二元醇(一種或多種)和/或多羥基化合物(一種或多種)的適當(dāng)組合如1，4_反-環(huán) 己烷二甲醇和1，6_己二醇的反應(yīng)獲得，或通過生產(chǎn)包含原酸酯部分的聚合物的任何其它 化學(xué)反應(yīng)獲得。在一些實施方式中，長效制劑中有藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定為鹽 酸鹽的形式，并且占制劑的大約0. 至大約30襯％或占制劑的大約Iwt. %至大約 20wt. %,以及至少一種生物可降解聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚 (丙交酯-共-乙交酯)(polydactide-co-glycolide))或聚(原酸酯)或其組合，并且所 述至少一種生物可降解聚合物占所述制劑的至少70襯％或80襯.％。在一些實施方式中，具有包括可樂定的藥物制劑，其中可樂定是鹽酸可樂定和可 樂定堿的混合物，并且所述混合物占所述制劑的大約0. Iwt. %至大約30wt. %，而聚合物 占制劑的至少70%。在一些實施方式中，該制劑中的聚合物是聚原酸酯。在一些實施方式中，具有治療疼痛的方法。這些方法包括向生物體施用藥物組合 物，其中所述藥物組合物包括大約Iwt. %至大約20wt. %的制劑和至少一種生物可降解聚 合物。在一些實施方式中，裝載量為大約5wt. %至大約IOwt. %。在一些實施方式中，裝載 量為大約IOwt. %至大約20wt. %。在一些實施方式中，具有更高的可樂定裝載量，例如，至少20wt. %、至少 30wt. %、至少 40wt. %、至少 50wt. %、至少 60wt. %、至少 70wt. %、至少 80wt. %或至少 90wt. %。在一些實施方式中，長效制劑包含賦形劑和可樂定。除了生物可降解聚合物之外， 可以與可樂定一起配制的示例性賦形劑包括但不限于Mg0(例如，lwt. % ),5050DLG 6E、 5050DLG 1A、mPEG、TBO-Ac, mPEG、司盤-65、司盤-85、pluronic F127、TBO-Ac、山梨糖醇、 環(huán)糊精、麥芽糖糊精、pluronic F68、CaCl、5050DLG-7A和其組合。在一些實施方式中，賦 形劑占制劑的大約0. OOlwt. %至大約50wt. %。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約 0. OOlwt. %至大約40wt. %。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0. OOlwt. %至大約 30wt. %。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約O.OOlwt. %至大約20wt. %。在一些實 施方式中，賦形劑占制劑的大約0. OOlwt. %至大約IOwt. %。在一些實施方式中，賦形劑占 制劑的大約0. OOlwt. %至50wt. %。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0. OOlwt. % 至大約2wt. %。三角化策略(strategy of triangulation)可以在施用長效制劑時有效。因此，多 個(至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個等)包含藥物制劑(例 如，α腎上腺素能受體激動劑)的長效制劑可以被放置在靶組織部位(也稱為疼痛發(fā)生器 或疼痛發(fā)生部位，如例如，突出的椎間盤)周圍，以便靶組織部位在具有兩個制劑時落入它 們之間的區(qū)域內(nèi)，或落入周界由一組多個制劑所限定的區(qū)域內(nèi)。
在一些實施方式中，制劑有一些堅硬，具有不同的長度、寬度、直徑等。例如，某些 制劑的直徑可以為0. 50mm，長度為4mm。應(yīng)該注意，顆粒大小可以通過諸如使用研缽和碾 槌、噴射干燥或噴射研磨的技術(shù)來改變。
在一些實施方式中，可樂定在至少三天的時間段內(nèi)以每天2-3 μ g的速率釋放。在 一些實施方式中，該釋放率持續(xù)至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、 至少100天、至少135天、至少150天或至少180天。對于一些實施方式，與生物聚合物一 起配制的300-425微克的可樂定被植入人的靶組織部位處或靶組織部位附近。如果可樂定 被植入在將靶部位分成三角形的多個部位處，那么在一些實施方式中，在每一部位處的可 樂定的總量是總的300-425微克的一部分。例如，可以在一個部位植入324微克的單劑量， 或在兩個部位植入兩個162微克的單獨劑量，或在將靶部位分成三角形的三個部位處植入 三個108微克的單獨劑量。重要的是將總劑量限制在小于將對機體有害的量。然而，在一 些實施方式中，雖然具有多個部位——每個部位可以包含小于可在單一應(yīng)用中施用的總劑 量，但是重要的是記住每個部位將獨立地具有釋放曲線(release profile)，并且生物聚合 物的濃度和物質(zhì)應(yīng)該相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)整以保證在足夠的時間內(nèi)持續(xù)地釋放。在一些實施方式中，具有包含可樂定或鹽酸可樂定和聚合物的長效制劑，其中，聚 合物是多個實施方式中的不只一個，該長效制劑包括聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)、聚 交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己 內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε -己內(nèi)酯或其組合。在一個示例性給藥方案中，大鼠可以被提供生物可降解聚合物中的足夠的可樂 定，以維持0.240yg/天的釋放135天。在該時間期間內(nèi)施用的可樂定的總量為大約 32. 4μ g。在另一示例性給藥方案中，將生物可降解聚合物中的足夠的可樂定提供給人，以 維持2. 4μ g/天的釋放135天。在該時間期間內(nèi)施用的可樂定的總量為大約324 μ g。當(dāng)使用多個丸劑時，丸劑數(shù)取決于裝載到適當(dāng)大小的丸劑中的藥物的量(即， 0.5mm直徑X4mm長度)和多少藥物被需要(例如，大約325 μ g可樂定(3個丸劑))。在 一些實施方式中，具有這樣的聚合物，其在其駐留并且以2. 5mg/天釋放135天之前的最初 幾天(大約5天)期間釋放彈丸量(bolus amount，一丸量)的化合物。示例性的制劑為 5% wt.可樂定，100DL 5E。在一些實施方式中，本申請的聚合物長效制劑使得能夠提供等于皮下注射——其 遞送大于2. 5倍的藥物——的活性成分的效力。氟新諾龍(FLU0CIN0L0NE)在一個實施方式中，除了 α激動劑，長效制劑中的抗炎劑包括氟新諾龍或其藥學(xué) 上可接受的鹽，如丙酮化合物鹽。氟新諾龍可從不同的制藥商獲得。氟新諾龍的劑量可以是 大約0. 0005至大約100 μ g/天。氟新諾龍的其它劑量包括大約0. 0005至大約50 μ g/天； 大約0. 0005至大約25 μ g/天；大約0. 0005至大約10 μ g/天；大約0. 0005至大約5 μ g/ 天；大約0. 0005至大約1 μ g/天；大約0. 0005至大約0. 75 μ g/天；大約0. 0005至大約 0. 5 μ g/天；大約0. 0005至大約0. 25 μ g/天；大約0. 0005至大約0. 1 μ g/天；大約0. 0005 至大約0. 075 μ g/天；大約0. 0005至大約0. 05 μ g/天；大約0. 001至大約0. 025 μ g/天； 大約0. 001至大約0. 01 μ g/天；大約0. 001至大約0. 0075 μ g/天；大約0. 001至大約 0. 005 μ g/天；大約0. 001至大約0. 025 μ g/天以及大約0. 002 μ g/天。在另一實施方式 中，氟新諾龍的劑量為大約0. 001至大約15 μ g/天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量大約0.001至大約10 μ g/天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量大約0.001至大約5 μ g/ 天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量大約0.001至2.5yg/天。在一些實施方式中，氟 新諾龍的量在40至600 μ g/天之間。在一些實施方式中，氟新諾龍的量在200至400 μ g/ 天之間。地塞米松在本發(fā)明的一個實施方式中，除了 α激動劑，長效制劑中的抗炎劑是地塞 米松游離堿或醋酸地塞米松，也稱為8S，9R，10S，llS，13S，14S，16R，17R)-9-氟-11， 17- 二羥基-17-(2-羥基乙?；?-10，13，16-三甲基-6，7，8，11，12，14，15，16 八氫環(huán)戊 [a]_菲-3-酮)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可從多個廠商獲得。在不同的實施方式中，地塞米松可以以下述劑量從所述長效制劑中釋放大約 IOpg至大約80mg/天、大約2. 4ng/天至大約50mg/天、大約50ng/天至大約2. 5mg/天、大 約250ng/天至大約250ug/天、大約250ng/天至大約50ug/天、大約250ng/天至大約25ug/ 天、大約250ng/天至大約Iug/天、大約300ng/天至大約750ng/天或約0. 50ug/天。在不 同的實施方式中，所述劑量可以是大約0.01至大約IOyg/天或大約Ing至大約120 μ g/ 天。在一個示例性實施方式中，地塞米松是地塞米松磷酸鈉。GED 在一個實施方式中，除了 α激動劑，長效制劑中的治療劑是GED(胍乙基二硫化 物)，其是可誘導(dǎo)一氧化氮合酶的抑制劑，具有抗炎特性。GED可以是其碳酸氫鹽的形式。GED的劑量可以是大約0. 0005 μ g/天至大約IOOmg/天。另外的GED劑量包括大 約0. 0005 μ g/天至大約50mg/天；大約0. 0005 μ g/天至大約IOmg/天；大約0. 0005 μ g/ 天至大約Img/天；大約0. 0005至大約800 μ g/天；大約0. 0005至大約50 μ g/天；大約 0. 001至大約45 μ g/天；大約0. 001至大約40 μ g/天；大約0. 001至大約35 μ g/天；大 約0. 0025至大約30 μ g/天；大約0. 0025至大約25 μ g/天；大約0. 0025至大約20 μ g/ 天；和大約0. 0025至大約15 μ g/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約0. 005至大約 Myg/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約0.005至大約10 μ g/天。在另一實施 方式中，GED的劑量為大約0. 005至大約5 μ g/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約 0.005至2.5118天。在一些實施方式中，GED的量在40至600 μ g/天之間。在一些實施方 式中，GED的量在200至400 μ g/天之間。在一個示例性實施方式中，GED的劑量在0. 5至4mg/天之間。在另一示例性實施 方式中，GED的劑量在0. 75至3. 5mg/天之間。洛伐他丁在一個示例性實施方式中，除了 α激動劑，長效制劑中的抗炎劑包括洛伐他丁。 洛伐他丁是可以從多個制造商以各種形式(例如，注射劑、粉劑等)獲得的他汀類。例如， 洛伐他丁可以從默克(Merck)獲得，為Mevacor (參見，美國專利號4，231，938，在此通
過引用并入全部公開)。合適的洛伐他丁藥學(xué)上可接受的鹽包括源自堿的一種或多種化合 物，所述堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、1 _脫氧-2-(甲氨基)-D-葡萄糖醇、 氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵或氫氧化鐵、氫氧化銨或有機胺諸如N-甲基葡 糖胺、膽堿、精氨酸等或它們的組合。合適的洛伐他丁藥學(xué)上可接受的鹽包括其鋰、鈣、半鈣 (hemicalcium)、鈉、鉀、鎂、鋁、亞鐵或鐵鹽或它們的組合。在不同的實施方式中，洛伐他丁的治療有效量包括大約0. Ipg至大約2000mg，例 如，每天 0. Ing 至 1000mg、500mg、100mg、50mg、25mg、10mg、lmg、50 μ g、25 μ g、10 μ g、l μ g、500ng、250ng、100ng、75ng、50ng、25ng、15ng、10ng、5ng 或 Ing 的洛伐他丁。在不同的實施方
式中，劑量可以是例如大約3ng/天至0. 3 μ g/天。嗎啡在本發(fā)明的一個實施方式中，除了 α激動劑，長效制劑中的止痛劑是嗎啡。嗎啡 也稱為(5(1，6(1)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃_3，6-二醇并且具有化學(xué)式 C17H19NO30嗎啡和其藥學(xué)上可接受的鹽可從多個制造商獲得。在一個示例性實施方式中，嗎 啡包括嗎啡硫酸鹽或鹽酸鹽。嗎啡的劑量可以是每天0. Img至lOOOmg。例如，嗎啡的劑量可以是例如每天 0. Img 至 2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmg>120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg的嗎啡。曲螞多在一個實施方式中，除了 α激動劑，長效制劑中的止痛劑是曲螞多。曲螞多也稱 為(士)順式鹽酸-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇并且具有化學(xué)式 C16H25N02。曲螞多或其藥學(xué)上可接受的鹽可從多個制造商獲得。在不同的實施方式中，使用 曲螞多HCL。曲螞多的劑量可以為每天0. Olmg至500mg。例如，曲螞多的劑量可以是例如每天 0. Img 至 2mg、5mg、IOmg,15mg,20mg,25mg,30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IO Omg>120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg 或 500mg 的曲螞多。在一個實施方式中，長效制劑包含足夠的曲螞多以釋放2. 5至30mg/kg/天。在另 一實施方式中，長效制劑包含足夠的曲螞多以釋放3至27. 5mg/kg/天。α腎上腺素能受體激動劑也可以與非活性成分一起施用。這些非活性成分可以具 有多功能用途，包括攜帶、穩(wěn)定和控制治療劑(一種或多種)的釋放。例如，緩釋方法可以 通過溶液擴散機制，或可以通過持續(xù)腐蝕過程(erosion-sustained process)來控制。一 般地，所述長效制劑是由生物可降解的生物相容性材料組成的固體或半固體制劑。術(shù)語“固 體”意圖表示堅硬的材料，而“半固體”意圖表示具有一定程度的柔韌性的材料，因而允許所 述長效制劑彎曲并符合周圍組織的要求。在不同的實施方式中，非活性成分在組織部位內(nèi)穩(wěn)定一段時間，所述一段時間等 于或大于(對于生物可降解成分)或大于(對于非生物可降解成分)計劃的藥物遞送時間。在一些實施方式中，長效制劑材料可以具有接近或高于體溫但低于治療劑的分解 或降解溫度的熔點或玻璃轉(zhuǎn)化溫度。然而，預(yù)定的長效制劑材料腐蝕也可以被用于提供用 于所裝載的治療劑(一種或多種)的緩慢釋放。在不同的實施方式中，長效制劑可以不是完全生物可降解的。例如，長效制劑可包 括聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈 性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃 纖維、塑料、陶瓷或其組合。一般地，這些類型的長效制劑可能需要除去。在一些情況下，可能期望避免在使用后必須除去長效制劑。在這些情況下，長效制 劑可以包括生物可降解的材料。具有許多可用于此目的的材料，所述材料具有能夠在置于 靶組織處或附近時，在延長的時間段內(nèi)分解或崩解的特性。作為生物可降解材料的化學(xué)性 質(zhì)的函數(shù)，降解過程的機制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可以發(fā)生在表面(不均勻的或表面腐蝕)或可均勻發(fā)生在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑 中(均勻的或整體腐蝕)。
在不同的實施方式中，長效制劑可以包括生物可吸收的和/或生物可降解的生物 聚合物，所述生物聚合物可以提供至少一種止痛劑和/或至少一種抗炎劑的速釋或緩釋。 合適的緩釋生物聚合物的實例包括但不限于聚(α “羥基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α -羥基酸)的聚乙二醇(PEG)結(jié)合物、 聚原酸酯、聚阿司匹林(polyaspirins)、polyphosphagenes、膠原、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、 透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、藻酸鹽、清蛋白、血纖蛋白、維生素E類似物如α生育酚醋酸鹽 (tocopheryl acetate), d-α生育酚琥珀酸鹽、D，L_丙交酯或L-丙交酯、-己內(nèi)酯、葡聚糖、 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、 甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 (pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ共聚物、 PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG, PLA-PLGA、泊洛沙姆 407、PEG-PLGA-PEG 三嵌段共聚物、SAIB (蔗 糖醋酸鹽異丁酸鹽)或其組合。如同普通技術(shù)人員知道的，mPEG可以用作PLGA的增塑劑， 但是其它聚合物/賦形劑可以用于達(dá)到相同的效果。mPEG將韌性賦予得到的制劑。在一些 實施方式中，這些生物聚合物也可以被包衣在長效制劑上以提供期望的釋放曲線。在一些 實施方式中，包衣厚度可以是薄的，例如，大約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至較 厚的包衣60、65、70、75、80、85、90、95或100微米，以延遲藥物從長效制劑中的釋放。在一 些實施方式中，在長效制劑上的包衣的范圍在大約5微米至大約250微米或5微米至大約 200微米的范圍內(nèi)，以延長從長效制劑的釋放。在使用不同聚合物組合(二、三(例如，PLGA-PEO-PLGA)或三元共聚物)時，它們 可以以不同的摩爾比使用1 1、2 1、3 1、4 1、5 1、6 1、7 1、8 1、9 1或 10 1。在不同的實施方式中，對于130天釋放，長效制劑包含50 50的PLGA與100PLA。 分子量范圍是0. 45至0. 8dl/g。在不同的實施方式中，聚合物的分子量可以是寬范圍的值。聚合物的平均分子量 可以是大約1000至大約10，000, 000 ；或大約1，000至大約1，000, 000 ；或大約5，000至大 約 500，000 ；或大約 10，000 至大約 100，000 ；或大約 20，000 至 50，000。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交 酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或其組合。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以包括聚乙交 酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些實施方式中，在混合物中，具有比聚乙交酯更多的 聚交酯。在各種其它實施方式中，具有100%聚交酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚 乙交酯；90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚 乙交酯；75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙 交酯；60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙 交酯；45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙 交酯；30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙 交酯；15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙 交酯；以及0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包含聚交酯和聚乙交酯的各種實施方式中，具有至少95%的聚交酯；至少90% 聚交酯；至少5%的聚交酯；至少80%的聚交酯；至少75%的聚交酯；至少70%的聚酯；至少65%的聚交酯；至少60%的聚交酯；至少55% ；至少50%的聚交酯；至少45%的聚交酯；至少40%的聚交酯；至少35%的聚交酯；至少30%的聚交酯；至少25%的聚交酯；至少 20%的聚交酯；至少15%的聚交酯；至少10%的聚交酯；或至少5%的聚交酯；并且生物聚 合物的其余部分為聚乙交酯。在不同的實施方式中，長效制劑包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯 (PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共_ ε _己內(nèi)酯、 D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε -己內(nèi)酯、乙交酯-己內(nèi)酯或其組合。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的，使用具有帶不同末端基團(tuán)的聚合物的混合物的 可植入彈性體長效制劑組合物，得到的制劑將具有較低的耐破指數(shù)(burst index)和受控 的遞送持續(xù)時間(duration ofdelivery)。例如，可以使用具有酸(例如，羧酸)和酯末端 基團(tuán)(例如，月桂酯、甲酯或乙酯末端基團(tuán))的聚合物。此外，通過改變形成聚合物的各種單體的共聚單體比例(例如，特定聚合物的L/ G/CL或G/CL比)，將會產(chǎn)生具有受控耐破指數(shù)和遞送持續(xù)時間的長效制劑組合物。例如， 具有50 50的L/G比的聚合物的長效制劑組合物可以具有短的遞送持續(xù)時間，其范圍為 大約兩天至大約一個月；具有65 35的L/G比的聚合物的長效制劑組合物可以具有大約 兩個月的遞送持續(xù)時間；具有75 25的L/G比或75 25的L/CL比的聚合物的長效制 劑組合物可以具有大約三個月至大約四個月的遞送持續(xù)時間；具有85 15的L/G比的聚 合物比的長效制劑組合物可以具有大約五個月的遞送持續(xù)時間；具有25 75的L/CL比 的聚合物或PLA的長效制劑組合物可以具有大于或等于六個月的遞送持續(xù)時間；具有CL/ G/L(CL指己內(nèi)酯，G指乙醇酸而L指丙醇酸)的三元共聚物——其中G大于50%和L大于 10% 的長效制劑組合物可以具有大約1個月的遞送持續(xù)時間，而具有CL/G/L的三元共 聚物一其中G小于50%和L小于10% 的長效制劑組合物可以具有長至6個月的遞送 持續(xù)時間。一般而言，相對于CL含量增加G含量縮短了遞送持續(xù)時間，而相對于G含量增 加CL含量則延長了遞送持續(xù)時間。在一些實施方式中，生物可降解聚合物占制劑的至少10wt%、至少50wt. %、至少 60wt. %、至少 70wt. %、至少 80wt. %、至少 85wt. %、至少 90wt. %、至少 95wt. %或至少 99wt. %。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物和至少一種α激動劑為藥 物制劑的唯一成分。在一些實施方式中，至少75%的長效制劑顆粒的大小為大約1微米至大約200微 米。在一些實施方式中，至少85%的顆粒的大小為大約1微米至大約100微米。在一些實 施方式中，至少95%的顆粒大小為大約5微米至大約50微米。在一些實施方式中，所有顆 粒的大小為大約10微米至大約50微米。在一些實施方式中，至少75%的長效制劑的顆粒的大小為大約5微米至大約20微 米。在一些實施方式中，至少85%的顆粒的大小為大約5微米至大約20微米。在一些實施 方式中，至少95%的顆粒的大小為大約5微米至大約20微米。在一些實施方式中，所有顆 粒的大小為大約5微米至大約20微米。所述長效制劑可以任選地包含無活性材料如緩沖劑和ρΗ調(diào)節(jié)劑如碳酸氫鉀、碳 酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性 劑；藥物釋放調(diào)節(jié)劑；乳化劑；防腐劑如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、乙酸苯汞和硝酸苯汞、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙基汞硫代水楊酸鈉、羥苯甲酸甲 酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑；和/或凝聚改性劑(cohesion modifier)。 典型地，任何這種無活性材料都將在0-75wt%的范圍內(nèi)，更典型地，在0-30wt%的范圍內(nèi) 存在。在不同的實施方式中，如果長效制劑將被放置在脊柱區(qū)域，則該長效制劑可以包含無 菌的無防腐劑材料。長效制劑可以是不同的大小、形狀和構(gòu)造。在決定長效制劑的大小、形狀和構(gòu)造 時，存在可以考慮的幾個因素。例如，大小和形狀可以允許長效制劑容易地安放在選擇作為 植入或注射部位的靶組織部位。此外，應(yīng)該選擇系統(tǒng)的形狀和大小以最小化或防止長效制 劑在植入或注射后移動。在不同的實施方式中，長效制劑可以成形，如小丸、球體、圓柱體如 棒或纖維、扁平表面如圓盤、薄膜或片等。柔韌性可以被考慮，以便于安放長效制劑。在不 同的實施方式中，長效制劑可以是不同的大小，例如，長效制劑可以具有大約0. 5mm至5mm 的長度并具有大約0. 01至大約4mm的直徑。在不同的實施方式中，長效制劑可以具有大約 0. 005至1. Omm的層厚度，如，例如，大約0. 05至0. 75mm的層厚度。在不同的實施方式中，當(dāng)長效制劑包括丸劑時，其可以在切口閉合前安放在該切 口部位。例如，丸劑可以由熱塑性材料制造。此外，可以有利地用于丸劑的具體材料包括但 不限于上面確定為緩釋生物聚合物的化合物。長效制劑可以通過將至少一種α腎上腺素 能受體激動劑與聚合物混合而形成。放射顯影標(biāo)記可以被包括在長效制劑上，以允許使用者將該長效制劑精確地定位 到患者 的靶部位。這些放射顯影標(biāo)記也將允許使用者追蹤所述長效制劑在該部位處隨時間 的運動和降解。在這種實施方式中，使用者可以使用許多診斷成像方法中的任一種精確定 位在該部位的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像或熒光屏檢查。這 種放射顯影標(biāo)記的實例包括但不限于，鋇、鉍、鉭、鎢、碘、磷酸鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。 在不同的實施方式中，放射顯影標(biāo)記可以是圍繞長效制劑的球形或環(huán)。在不同的實施方式中，凝膠具有在大約1至大約2000厘泊(cps)、l至大約500cps 或1至大約200cps或IOOcps范圍內(nèi)的給藥前粘度(pre-dosed viscosity)。在凝膠被施 用到靶部位后，該凝膠的粘度將增加并且該凝膠將具有在大約1 X-ΙΟ"2至大約6X IO5達(dá)因 /cm2,或2 X IO4至大約5 X IO5達(dá)因/cm2,或5 X IO4至大約5 X IO5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的彈性 模量(楊式模量(Young’ s modulus))。在一個實施方式中，提供了含有粘合凝膠的長效制劑，所述長效制劑包含至少一 種均勻分布在整個凝膠中的α腎上腺素能受體激動劑。如前面指出的，該凝膠可以為任何 合適的類型，并且應(yīng)該具有足夠的粘性以防止凝膠在展開時從靶向遞送部位移動；實際上， 凝膠應(yīng)該“粘著”或粘附到靶向組織部位。例如，凝膠可以在與靶向組織接觸后固化或在從 靶向遞送系統(tǒng)展開之后固化。靶向遞送系統(tǒng)可以是，例如注射器、導(dǎo)管、針或套管或任何其 它合適的裝置。靶向遞送系統(tǒng)可將凝膠注入到靶向組織部位中或注射在靶向組織部位上。 在凝膠在靶向組織部位展開之前，治療劑可以被混合到凝膠中。在不同的實施方式中，凝膠 可以是雙組分遞送系統(tǒng)的一部分，并且當(dāng)該雙組分被混合時，化學(xué)過程被激活以形成凝膠 并使其粘著或粘附到靶組織。在不同的實施方式中，提供了在遞送后硬化或變硬的凝膠。典型地，硬化的凝膠制 劑可以具有在大約ι χ-ΙΟ"2至大約3 X IO5達(dá)因/cm2或2 X IO4至大約2 X IO5達(dá)因/cm2或5X104至大約IXlO5達(dá)因/cm2的范圍內(nèi)的給藥前彈性模量。給藥后(post-dosed)硬化 凝膠(遞送后)可以具有橡膠態(tài)稠度并且具有在大約IXlO4至大約2X106達(dá)因/cm2，或 1 X IO5至大約7 X IO5達(dá)因/cm2,或2 X IO5至大約5 X IO5達(dá)因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量。
在不同的實施方式中，對于那些包含聚合物的凝膠制劑來說，聚合物濃度可以影 響凝膠硬化的速率(例如，具有較高濃度聚合物的凝膠可以比具有較低濃度聚合物的凝膠 更快地凝結(jié))。在不同的實施方式中，當(dāng)凝膠硬化時，得到的基體是固體，但也能夠與組織的 不規(guī)則表面相一致(例如，骨中的凹進(jìn)和/或凸出)。存在于凝膠中的聚合物的百分比也可以影響聚合組合物的粘度。例如，按重量計 具有較高百分比聚合物的組合物一般比按重量計具有較低百分比聚合物的組合物更稠并 且更具粘性。更具粘性的組合物傾向于流動更慢。因此，具有較低粘度的組合物在一些情 況下可能是優(yōu)選的。在不同的實施方式中，凝膠的分子量可以通過多種本領(lǐng)域已知方法中的任一種來 改變。改變分子量的方法選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物對非聚合物)來確定。例 如，在不同的實施方式中，當(dāng)凝膠包括一種或多種組合物時，聚合程度可以通過改變聚合物 引發(fā)劑(例如，過氧化苯甲酰)、有機溶劑或活化劑(例如，DMPT)、交聯(lián)劑、聚合劑的量，鏈 轉(zhuǎn)移劑或鏈封端劑的摻入和/或反應(yīng)時間來控制。合適的凝膠聚合物在有機溶劑中是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度取決于聚合 物的結(jié)晶度、疏水性、氫鍵鍵合和分子量而不同。較低分子量的聚合物通常比高分子量聚合 物更容易溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠比包括低分子量聚合物的聚 合組合物傾向于更快地凝固或固化。與包含低分子量聚合物的聚合凝膠相比，包含高分子 量聚合物的聚合凝膠制劑也傾向于具有較高的溶液粘度。當(dāng)凝膠被設(shè)計為可流動凝膠時，其可從類似于水的低粘度變?yōu)轭愃朴跐{糊的高粘 度，這取決于凝膠中使用的聚合物的分子量和濃度。凝膠的粘度可以改變，以便聚合組合物 可以通過任何方便的技術(shù)例如通過刷擦、噴霧、滴注、注射或涂敷施加到患者的組織。凝膠 的不同粘度將依賴于用于施加組合物的技術(shù)。在不同的實施方式中，凝膠具有比濃對數(shù)粘度(縮寫為“I. V. ”，單位為分升/ 克)，其是凝膠分子量和降解時間的量度(例如，具有高比濃對數(shù)粘度的凝膠具有較高的分 子量并且可以具有更長的降解時間)。典型地，具有高分子量的凝膠提供了更堅韌的基體， 并且該基體降解花費更多的時間。相反地，具有低分子量的凝膠降解更快并且提供了更柔 軟的基體。在不同的實施方式中，凝膠具有大約0. 10dL/g至大約1. 2dL/g或大約0. IOdL/ g至大約0. 40dL/g的由比濃對數(shù)粘度顯示的分子量。在不同的實施方式中，凝膠可以具有大約300至大約5，000厘泊(cp)的粘度。 在其它的實施方式中，在室溫下，凝膠可以具有大約5至大約300cps、大約IOcps至大約 50cps、大約15cps至大約75cps的粘度。凝膠可以任選地具有粘度增強劑如，例如羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽、卡波姆(Carbopol)、 聚_(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙 酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、 PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000 或其組合。
在不同的實施方式中，當(dāng)聚合物被用在凝膠中時，聚合組合物包括大約10襯％至 大約90wt%或大約30wt%至大約60wt%的聚合物。在不同的實施方式中，凝膠是由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性體聚 合物制成的水凝膠。水凝膠所具有的期望特性是對人體內(nèi)的機械應(yīng)力，特別是剪切和負(fù)載 快速反應(yīng)的能力。獲自天然來源的水凝膠特別引入注意，原因是對于體內(nèi)應(yīng)用，它們更可能是生物 可降解的和生物相容的。合適的水凝膠包括天然的水凝膠，如例如，明膠、膠原、絲、彈性蛋 白、纖溶蛋白和多肽來源的聚合物如瓊脂和殼聚糖、葡甘露聚糖凝膠、透明質(zhì)酸、多糖如交 聯(lián)的含羧基多糖，或它們的組合。合成水凝膠包括但不限于從下述形成的那些聚乙烯醇， 丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨基甲酸酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、 PEG 4500、PEG 8000)，硅氧烷，聚烯烴如聚異丁烯和聚異戊二烯，硅氧烷和聚氨基甲酸酯的 共聚物，氯丁橡膠，腈，硫化橡膠，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯 酸2-羥基乙酯)和丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)的共聚物、N-乙烯基內(nèi) 酰胺、聚丙烯腈或其組合。水凝膠材料可以進(jìn)一步被交聯(lián)以提供所需要的更大的強度。不 同類型的聚氨基甲酸酯的實例包括熱塑性或熱固性聚氨基甲酸酯、脂族或芳族聚氨基甲酸 酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其組合。 在不同的實施方式中，并非直接將治療劑混合到凝膠中，微球體可以分散在凝膠 中，該微球體裝載有至少一種止痛劑和/或至少一種抗炎劑。在一個實施方式中，提供了用 于至少一種α-2腎上腺素能受體激動劑的緩釋的微球體。而在又一實施方式中，可生物降 解的凝膠防止微球體釋放至少一種α腎上腺素能受體激動劑；微球體因而直到其已經(jīng)從 凝膠中釋放才釋放至少一種α腎上腺素能受體激動劑。例如，凝膠可以在靶組織部位(例 如，神經(jīng)根)周圍展開。分散在凝膠中的是多個封裝期望的治療劑的微球體。這些微球體 中的某些在從凝膠中釋放時降解，因而釋放至少一種α腎上腺素能受體激動劑。α腎上腺 素能受體激動劑可以被放置到單獨的微球體中并且隨后該微球體組合，或活性成分可以首 先組合，隨后一起放置到微球體中。微球體，非常像流體，可以相當(dāng)快速地分散，這取決于周圍組織類型，并且因此分 散至少一種止痛劑和至少一種抗炎劑。在一些實施方式中，微球體的直徑在大約10微米至 大約200微米的范圍。在一些實施方式中，它們的直徑范圍為大約20至120微米。制造微 球體的方法包括但不限于溶劑蒸發(fā)、相分離和流化床包衣。在一些情況下，這可能是期望 的；在另外的情況下，可能更期望將至少一種α腎上腺素能受體激動劑牢固約束地保持在 在明確的靶部位。本發(fā)明也可慮了使用粘合凝膠來限制治療劑的分散。這些凝膠可以在例如椎間盤 間隙、脊椎管或周圍組織內(nèi)展開。套管和針本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以使用“套管”或“針”將長效制劑施用到靶部位， 所述套管或針可以是藥物遞送裝置例如注射器、槍藥物遞送裝置或任何適合于將藥物施加 于靶向器官或解剖區(qū)的醫(yī)療器械的一部分。長效制劑裝置的套管或針被設(shè)計為對患者的身 體和心理損傷最小化。套管或針包括可以由材料如例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、熱塑性 彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合制造的管。套管或針可以 任選地包括一個或多個錐形區(qū)。在不同的實施方式中，套管或針可以有斜面。套管或針也 可以具有尖端樣式(tip Style)，其對于根據(jù)植入部位精確治療患者是至關(guān)重要的。尖端樣 式的實例包括例如，環(huán)鋸(Tr印hine)、庫爾南(Cournand)、氣腹針(威拉士，Veress)、胡伯 (Huber)、塞爾丁格(Seldinger)、千葉(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜線(Bias)、克勞福德 (Crawford)、偏尖(deflected tips)、赫斯特德(Hustead)、柳葉刀或托黑(Tuohey)。在不 同的實施方式中，套管或針也可以是蝶形彎針(non-coring)并且具有覆蓋其的外殼以避 免不希望的針刺。
此外，中空套管或針的尺寸將取決于植入的部位。例如，對于胸區(qū)，硬膜外隙的寬 度僅僅為大約3-5mm，而對于腰區(qū)，硬膜外隙的寬度為大約5-7mm。因而，在不同的實施方式 中，可以針對這些具體的區(qū)設(shè)計套管或針。在不同的實施方式中，可以使用經(jīng)椎間孔入路 方法(transforaminal approach)，例如沿著發(fā)炎的神經(jīng)根將套管或針插入椎孔間隙和在 此部位植入長效制劑，用于治療病癥。一般地，經(jīng)椎間孔入路方法包括通過椎間孔接近椎間 隙。套管或針的長度的一些實例可以包括但不限于，大約50至150mm的長度，例如，用 于小兒硬膜外使用，大約65mm，用于標(biāo)準(zhǔn)成人，大約85mm，以及用于肥胖的成人患者，大約 110mm。套管或針的厚度也取決于植入的部位。在不同的實施方式中，厚度包括但不限于， 大約0. 05至大約1. 655。套管或針的規(guī)格可以是最寬或最小的直徑或在插入人或動物體之 間的直徑。最寬直徑一般為大約14號(gauge)，而最小直徑為大約大約25號。在不同的實 施方式中，套管或針的規(guī)格是大約18至大約22號。在不同的實施方式中，如同長效制劑和/或凝膠，套管或針包括劑量放射顯影標(biāo) 記，其指示在皮膚下的部位處或附近的位置，以便使用者可以利用多種診斷成像方法中的 任一種來精確地定位在該部位處或附近的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，χ-射 線成像或熒光屏檢查。這種放射顯影標(biāo)記的實例包括但不限于，鋇、磷酸鈣和/或金屬珠或 金屬顆粒。在不同的實施方式中，套管或針可以包括通過超聲、熒光屏檢查、X-射線或其它成 像技術(shù)能夠顯現(xiàn)的透明或半透明部分。在這種實施方式中，透明或半透明部分可以包括不 透射線的材料或超聲響應(yīng)圖像(ultrasound responsive topography)，相對于沒有該材料 或圖像的情況其增加了針或套管的對比。滅菌長效制劑和/或施用藥物的醫(yī)療器械是可滅菌的。在不同的實施方式中，長效制 劑的一種或多種成分和/或施用藥物的醫(yī)療器械在最后包裝中的最終消毒步驟中通過輻 射滅菌。與諸如無菌處理的過程——其要求單個產(chǎn)品成分單獨滅菌并且在無菌環(huán)境中裝配 最后包裝——相比，產(chǎn)品的最終消毒提供了更大的無菌保證。一般而言，在不同的實施方式中，Y輻射被用于最終消毒步驟，所述Y輻射包括 利用來自深深穿入裝置中的Y射線的電離能。Y射線在殺死微生物方面非常有效，它們既 沒有留下殘余也沒有足夠的能量賦予裝置放射能。當(dāng)裝置在包裝中時，可以使用Y射線， 并且Y滅菌不需要高壓或真空條件，因而，不強調(diào)包裝密封和其它部分。此外，Y輻射消 除了對于可透性包裝材料的需要。在不同的實施方式中，電子束(e_束)輻射可以用于對裝置的一個或多個組件進(jìn)行滅菌。E-束輻射包括電離能的形式，其一般以低穿透和高劑量率為特征。E-束輻射類 似于Y處理，原因在于其在接觸時改變了不同的化學(xué)和分子鍵，包括微生物的生殖細(xì)胞。 產(chǎn)生用于e-束滅菌的束是集中的、高度充電的電子流，所述電子流由電流的加速和轉(zhuǎn)化產(chǎn) 生。E-束滅菌可以在例如長效制劑包括在凝膠中時使用。其它方法也可以用于對長效制劑和/或裝置的一個或多個組件進(jìn)行滅菌，其包括 但不限于，氣體滅菌如例如，用環(huán)氧乙烷或蒸汽滅菌。試劑盒在不同的實施方式中，提供了試劑盒，其包括其它部分和長效制劑長效制劑和/ 或組合的醫(yī)療器械，它們被組合在一起用于植入長效制劑(例如，丸劑)。試劑盒可以包括 在第一室中的長效制劑裝置。第二室可以包括保持長效制劑的罐和用于局部化藥物遞送所 需要的任何其它器具。第三室可以包括手套、消毒蓋布、傷口敷料和其它用于保持植入過程 無菌的程序性供應(yīng)品，以及用法說明冊。第四室可以包括另外的套管和/或針。第五室可 以包括用于放射成像的試劑。每個工具可以單獨包裝在經(jīng)輻射滅菌的塑料袋中。試劑盒的 蓋子可以包括植入程序的說明，并且透明的塑料蓋可以放置在室上以保持無菌。施用在不同的實施方式中，α腎上腺素能受體激動劑可以腸胃外施用。如本文所用， 術(shù)語“腸胃外”是指施用的方式，其通過胃腸道，并且包括例如，局部的靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、連續(xù) 地或間歇地輸注、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、手術(shù)中、鞘內(nèi)、椎間盤內(nèi)(intradiscally)、脊椎盤 周圍(peridiscally)、硬膜外、脊柱周圍(perispinally)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或其組合。腸胃外施用可以另外包括，例如，通過脊柱附近的套管局部施用藥物組合物(例 如，α腎上腺素能受體激動劑)的輸注泵，可以插入靶部位處或附近的可植入迷你泵，可以 每小時持續(xù)釋放或以間斷的一丸劑量釋放一定量的組合物的可植入控釋裝置或緩釋遞送 裝置。適合使用泵的一個實例是SynchroMed (Medtronic, Minneapolis, Minnesota) 泵。這種泵具有三個密封的室。一個室包含電子模塊和電池。第二室含有蠕動泵和長效制 齊U。第三個室包含惰性氣體，其提供將藥物組合物壓入蠕動泵中所需要的壓力。為了填充 泵，注射藥物組合物通過儲庫填充口到可膨脹的儲庫。惰性氣體對儲庫產(chǎn)生壓力，該壓力迫 使藥物組合物通過濾器并進(jìn)入到泵室中。然后，將藥物組合物從泵室泵出裝置外并進(jìn)入導(dǎo) 管，這將引導(dǎo)其在靶部位沉積。藥物組合物的遞送速率由微處理器控制。這允許泵用于在 具體的時間或在遞送之間設(shè)定的時間間隔持續(xù)遞送相似或不同量的藥物組合物。潛在的適用于本文描述的方法的藥物遞送裝置包括但不限于例如下列描述的那 些美國專利號6，551，290(轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通過引用并入)——其描述了用 于靶特異性藥物遞送的醫(yī)學(xué)套管；美國專利號6，571，125 (轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通 過引用并入)——其描述了用于可控地釋放生物學(xué)活性劑的可植入醫(yī)療器械；美國專利號 6，594，880 (轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通過引用并入)——其描述了用于遞送治療劑至 機體內(nèi)選擇部位的實質(zhì)內(nèi)輸注套管系統(tǒng)；和美國專利號5，752，930 (轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全 部公開通過引用并入)——其描述了用于輸送相同體積的藥劑至間隔部位的可植入套管。 在不同的實施方式中，泵可以利用下述進(jìn)行改裝具有反饋調(diào)節(jié)遞送的可預(yù)編程的可植入 裝置、用于控制化學(xué)品釋放的微儲庫滲透性釋放系統(tǒng)、用于遞送液體藥劑的小的輕質(zhì)裝置、 可植入微型輸注裝置、可植入陶瓷閥泵組件或具有可塌陷(collapsible)流體室的可植入 輸注泵。Alzet 滲透泵(Durect Corporation, Cupertino, California)也可以以多種尺寸、泵速率和持續(xù)時間得到，適合用于描述方法。在不同的實施方式中，提供了遞送治療劑到患者手術(shù)部位的方法。例如，可植入的Alzet 滲透泵在持續(xù)的基礎(chǔ)上局部遞送α激動劑 至靶組織部位(例如，Alzet 滲透泵允許在坐骨神經(jīng)附近的鞘內(nèi)以微克/hr持續(xù)輸注遞送 α激動劑)。本申請的方法包括將套管插入在靶組織部位(例如，突出的盤)處或附近，將長效 制劑植入在患者皮膚下面的靶部位，并將凝膠刷擦、滴注、噴射、注射或涂敷在靶部位，以保 持或使長效制劑粘附到該靶部位。在這種方式中，長效制劑遠(yuǎn)離靶部位的不需要的長效制 劑移動得以減少或去除。在不同的實施方式中，因為α腎上腺素能受體激動劑被局部施用，治療有效的劑 量可以小于其它途徑(口服、局部等)施用的劑量。例如，從長效制劑遞送的藥物劑量可 以是例如，小于口服劑量或可注射劑量的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、 90 %、95 %、99 %或99. 9 %。從而，可以減少或消除系統(tǒng)性副作用，如例如，肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝 炎、肝衰竭、肌病、便秘等。在不同的實施方式中，為了將長效制劑分散在其中的凝膠施用到期望的部位，首 先，套管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到靶組織，并且在靶部位處或附近施用(刷 涂、滴注、噴射、注射或涂敷等)凝膠。在長效制劑與凝膠分開的那些實施方式中，首先，套 管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到注射部位，可以將一個或多個凝膠基層(一層或 多層)施用給靶部位。在施用一個或多個基層(一層或多層)之后，長效制劑可以植入在 基層(一層或多層)之上或之中，以便該凝膠能夠?qū)㈤L效制劑保持在合適的地方或減少移 動。如果需要，隨后的凝膠層或多個凝膠層可以被施加在長效制劑上，以便包圍該長效制劑 并且進(jìn)一步將其保持在合適的位置?？蛇x地，長效制劑可以首先植入，然后將凝膠放置(例 如， 刷涂、滴注、注射或涂敷等)在長效制劑的周圍以將其保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。通過使用凝 膠，可以在對患者最小身體和心理傷害的情況下實現(xiàn)準(zhǔn)確和精確的長效制劑植入。凝膠也 避免了將長效制劑縫合到靶部位的需要，這降低了對患者的身體和心理傷害。在不同的實施方式中，當(dāng)靶部位包括脊柱區(qū)時，一部分流體(例如，脊髓液等)可 以首先通過套管或針從靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)長效制 齊 。靶部位將重新水合(例如，重新裝滿流體)并且這種水環(huán)境將使藥物從長效制劑中釋 放。至少一種α腎上腺素能受體激動劑制劑可以用于形成不同的藥物制劑(例如， 長效制劑、可注射制劑等)。藥物制劑可以形成在合適的藥學(xué)載體——其可以是固體或液 體一中，并與該合適的藥學(xué)載體一起施用，并且根據(jù)需要以適當(dāng)形式放置，用于腸胃外或 其它施用。如普通技術(shù)人員知道的，已知的載體包括但不限于水、鹽水溶液、明膠、乳糖、淀 粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物油、苯甲醇、樹膠、蠟、丙二醇、 聚(亞烷基)二醇(polyalkylene glycol)和其他已知的載體。另一實施方式提供了用于治療患有疼痛和/或炎癥的哺乳動物的方法，所述方法 包括在靶部位(例如，突出的椎間盤)或其附近給予治療上有效量的至少一種α-腎上腺 素能受體激動劑。至少一種α-腎上腺素能受體激動劑例如可以作為長效制劑被局部給予 靶組織部位。在一些實施方式中，治療上有效的劑量(例如α -腎上腺素能受體激動劑劑量) 和釋放率曲線足以減輕源自一個或多個退化的椎間盤的炎癥和/或疼痛至少一天的期間，例如 1-90 天、1-10 天、1-3 天、3-7 天、3-12 天；3-14 天、7-10 天、7-14 天、7-21 天、7-30 天、 7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至150天或3天至6個月。
在一些實施方式中，至少一種α -腎上腺素能受體激動劑或至少一種α _腎上腺 素能受體激動劑的一部分作為單次給藥劑量在靶組織施用，以提供α“腎上腺素能受體激 動劑的速釋。在一些實施方式中，存在一種用于治療炎癥的包含有效量的至少一種α -腎上腺 素能受體激動劑的組合物，該組合物能夠局部施用于靶組織部位。舉例而言，它們可以被局 部施用于孔脊柱(foraminalspine)、硬膜外腔或脊髓的鞘內(nèi)空隙。示例性給藥途徑包括但 不限于導(dǎo)管藥泵、一種或多種局部注射、聚合物釋放或其組合。在一些實施方式中，至少一種α-腎上腺素能受體激動劑被腸胃外給予，例如通 過注射。在一些實施方式中，注射是鞘內(nèi)的，其是指注射進(jìn)入脊椎管中(脊髓周圍的鞘內(nèi)空 隙)。注射也可以是進(jìn)入肌肉或其它組織中。在其它實施方式中，α-腎上腺素能受體激動 劑通過在手術(shù)期間放置到開放的患者腔內(nèi)而被施用。在一些實施方式中，制劑可在手術(shù)時植入手術(shù)部位中。活性成分然后可以從長效 制劑經(jīng)由擴散以持續(xù)的方式在一段時間期間內(nèi)釋放，例如手術(shù)后3-15天、5-10天或7-10 天，以便解決源自退行性椎間盤疾病的疼痛和/或炎癥。在一些實施方式中，活性成分可以 為如上討論的慢性疾病/狀況提供更長的疼痛和/或炎癥緩解持續(xù)時間，其中一種或多種 藥物的釋放可達(dá)6個月或1年(例如，90、100、135、150、180天或更長)，所述疼痛和/或炎 癥由退行性椎間盤疾病引發(fā)。在一些實施方式中，在長效制劑被施用于靶組織部位之后3至12天、5至10天或 7至10天的期間，相對于在長效制劑中裝載的至少一種α _腎上腺素能受體激動劑的總量， 長效制劑可釋放 5%,10%,15%,20%,25%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95% 或99%的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方式 中，活性成分可以為如上討論的慢性疾病/病癥提供更長的疼痛和/或炎癥緩解持續(xù)時間， 其中一種或多種藥物的釋放可達(dá)6個月或1年(例如，90、100、135、150、180天或更長)。在各種實施方式中，提供在了用于在需要治療的患者中減輕、預(yù)防或治療疼痛和/ 或炎癥的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含治療上有效量的α -腎上腺素能受體 激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，該長效制劑在皮膚下面的部位是可植入的，以減輕、預(yù)防或 治療由退行性椎間盤疾病引發(fā)的疼痛和/或炎癥，其中所述長效制劑(i)包含一個或多個 速釋層(一層或多層)，其能夠在可達(dá)48小時的第一期間內(nèi)釋放相對于在長效制劑中裝載 的α “腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量而言為大約5%至約20%的 α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii) 一個或多個緩釋層(一層或多 層)，其能夠在可達(dá)3天至6個月的隨后期間內(nèi)釋放相對于在長效制劑中裝載的α -腎上腺 素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的總量而言為大約21%至約99%的α -腎上腺素 能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。舉非限定性實例來說，靶組織可以包括肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊神經(jīng)根附 近的脊椎孔間隙(spinal foraminal space)、小面(facet)或脊椎管中至少一種。同樣舉 例來說，炎癥可以與矯形外科或脊柱手術(shù)或其組合有關(guān)。進(jìn)一步舉例來說，手術(shù)可以包括關(guān) 節(jié)鏡手術(shù)、團(tuán)塊切除、突出的椎間盤修復(fù)、脊柱融合術(shù)、胸手術(shù)、頸手術(shù)或腰手術(shù)、盆腔手術(shù)或其組合。在一些實施方式中，活性成分可以為如上討論的慢性疾病/病癥提供更長的疼 痛和/或炎癥緩解持續(xù)時間，其中一種或多種藥物的釋放可達(dá)6個月或1年(例如，90、100、 135、150、180天或更長)。退行性椎間盤疾病人類的脊柱由26塊相連的椎骨形成。這些椎骨的每一塊通過椎間盤與任何相鄰 的椎骨分隔開，所述椎間盤起緩沖震動和防止每個椎骨直接撞擊在另一椎骨上的作用。在 每一椎間盤的中心是包含蛋白聚糖的髓核。在髓核周圍是稱為纖維環(huán)的外環(huán)。 退行性椎間盤疾病是指任何涉及椎間盤退化的脊柱的一般退行性狀況。椎間盤退 化通常與疼痛癥狀有關(guān)并且可以導(dǎo)致炎癥和神經(jīng)病理性疼痛，例如脊柱狹窄、脊椎前移以 及后滑脫(retrolisthesis)。與老化過程有關(guān)的椎間盤退化一般與脊柱椎間盤髓核的蛋白聚糖的喪失以及椎 間盤緩沖椎骨間震動能力的降低有關(guān)。盡管一些患病的患者可能不顯示癥狀，但是許多患 病的患者遭受慢性背疼和/或腿疼。與椎間盤退化有關(guān)的疼痛可以使人變得虛弱并且可以 大大降低患者的生活質(zhì)量。如本文所用，“退行性椎間盤疾病”表示導(dǎo)致椎間盤退化的任何狀況，包括但不限 于，由疾病、物理沖擊、機械磨損、病原體或自身免疫反應(yīng)引起的狀況。退行性椎間盤疾病可以發(fā)生在脊柱的任何地方，如頸椎(頸)、胸椎(在胸部后面 的背的部分)、腰椎(下背部)和骶椎(與不移動的骨盆相連的部分)。在本文要求保護(hù)的 實施方式中，長效制劑可以植入在一個或多個退化的椎間盤處或附近，例如，在頸、胸、腰和 /或骶椎處。在一些實施方式中，退行性椎間盤疾病可以包括椎間盤突出。如本文所用，“椎間 盤突出”包括超出椎間盤隙限度的椎間盤材料的局部移位。椎間盤材料可以是髓核、軟骨、 斷裂的骨突骨(fragmentedapophysical bone)、環(huán)狀組織或其任何組合。椎間盤材料的移 位可以對傳出脊神經(jīng)(exiting spinal nerve)造成壓力和/或引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)根 病、虛弱、麻痹和/或在臂或腿中的麻刺感。神經(jīng)根病是指影響脊神經(jīng)根的任何疾病。椎間盤突出可以導(dǎo)致這樣的狀況，如坐骨神經(jīng)痛、壓迫神經(jīng)、椎間盤性背痛、椎間 孔狹窄、夾痛的神經(jīng)(pinched nerve)、壓迫性神經(jīng)病、慢性神經(jīng)痛、感覺和/或運動神經(jīng) 病、麻痹或虛弱等。因而，本申請的長效制劑可以用于治療這些疾病和/或狀況。在一些實施方式中，椎間盤突出包括纖維環(huán)的破裂，內(nèi)部椎間盤材料(髓核)擠 出、突出、凸出、遷移和/或再突出穿過該纖維環(huán)。有時，盤擠出可以移位很多以致于其與母 盤失去連續(xù)性。當(dāng)這種情況發(fā)生時，該擠出被稱為死骨形成(隔絕)。因而，本申請的長效 制劑可以用于治療破裂、突出、凸出、擠出、再突出和遷移、斷裂和/或隔絕的髓核?！斑w移的椎間盤或斷裂的椎間盤”是指椎間盤材料移位，遠(yuǎn)離材料擠出穿過的環(huán)的 開口。有時遷移的片段將會被隔離。例如，髓核可以遷移而遠(yuǎn)離突出的椎間盤，從而在脊柱 的不同位置中具有可以導(dǎo)致夾痛神經(jīng)或椎管狹窄的隔離。一般而言，大多數(shù)退行性椎間盤疾病發(fā)生在脊柱的腰部區(qū)。腰椎間盤突出發(fā)生的 頻率是頸椎間盤突出發(fā)生的15倍，并且其是下背部疼痛的最常見的原因之一。頸椎間盤患 病的時間占8%，而上至中背部(胸)椎間盤患病的時間僅占1_2%。有時退行性椎間盤疾 病可以導(dǎo)致壓迫脊柱的神經(jīng)根，產(chǎn)生非常痛苦的神經(jīng)學(xué)癥狀。神經(jīng)根(從脊髓分支出的大 神經(jīng))可被壓迫，導(dǎo)致神經(jīng)學(xué)癥狀，如感覺或運動變化。例如，髓核的突出通常伴隨著處于坐位時加重的下背部疼痛以及發(fā)散至下肢末端的疼痛。例如，坐骨神經(jīng)痛中的發(fā)散疼痛通 常被描述為遲鈍、強烈或尖銳的疼痛，伴隨著間歇性尖銳的電擊感覺、麻痹和麻刺感、各自 的神經(jīng)根的運動或感覺障礙和/或反射異常。在一些實施方式中，通過將包含α腎上腺素能受體激動劑(例如，可樂定)植入 在椎間盤突出——其中髓核擠出、突出或遷移出環(huán)——處或附近(例如，在5cm之內(nèi))，在 α腎上腺素能受體激動劑流出長效制劑時，其可以減少與椎間盤突出有關(guān)的疼痛和/或 炎癥。在一些實施方式中，α腎上腺素能受體激動劑可以使髓核的再吸收增強并且減少 髓核突出的大小和體積。在一些實施方式中，髓核突出的大小被減小并且再吸收被增強 大約 15-20 %、20-25 %、25-30 %、30-35 %、35-40 %、45-50 %、55-60 %、65-70 %、75-80 %、 85-90%或95-100%，或突出的椎間盤完全消退。在一些實施方式中，通過施用α腎上腺素能受體激動劑，正常的髓核自發(fā)再吸 收的再吸收增強可以發(fā)生，高于不用α腎上腺素能受體激動劑治療的正常自發(fā)髓核再吸 收發(fā)生量的 15-20 %、20-25 %、25-30 %、30-35 %、35-40 %、45-50 %、55-60 %、65-70 %、 75-80 %、85-90%或95-100%。例如，有時，沒有治療時，突出的髓核通過自身自發(fā)地再吸 收。這一般需要大約6個星期至8個星期。在本申請的一些實施方式中，通過將α腎上腺 素能受體激動劑施用在椎間盤突出處或附近，髓核的再吸收將被增強或增加，以便該突出 的治愈快于沒有進(jìn)行任何治療的治愈。在一些實施方式中，通過將長效制劑植入在椎間盤突出處或附近，髓核突出的大 小和/或體積減少了 1/5、1/4、1/3、1/2、2/3、3/4或全部。例如，長效制劑可以植入在突出 內(nèi)部，距離椎間盤突出0. 01cm、0. lcm、0. 5cm、lcm、2cm、 3cm、4cm、5cm，并且在一定的期間內(nèi) (例如，3天至6個月，3天至8個星期或6個星期至3個月)，大小和/或體積將減少1/5、 1/4、1/3、1/2、2/3、3/4 或全部。在一些實施方式中，α腎上腺素能受體激動劑(例如，可樂定)將會逆轉(zhuǎn)、減少和 /或抑制椎間盤突出的進(jìn)程和/或嚴(yán)重性，或減少椎間盤突出的一個或多個癥狀(例如，疼 痛、麻痹、麻刺感、運動或感覺障礙等)的嚴(yán)重性。在一些實施方式中，可以通過患者的體征和癥狀的改善(例如，背痛、麻痹減少 等)臨床確定椎間盤突出的減少。在一些實施方式中，可以通過診斷測試如例如，X-射線、 CT、MRI、脊髓X光造影檢查、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)研究等，測量髓核減少的尺寸和/或體積，確 定椎間盤突出的減少。在一些實施方式中，提供了在需要的患者中治療退化的椎間盤的方法，所述方法 包括將一個或多個包含治療有效量的α腎上腺素能受體激動劑的生物可降解長效制劑施 用在退化的椎間盤處或附近，其中，所述一個或多個生物可降解長效制劑能夠在至少3天 至6個月的時間內(nèi)釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。僅僅為了說明的目的，圖IA圖解了包括椎間盤20a的退行性椎間盤疾病的實例。 椎間盤20a由兩部分組成纖維環(huán)22a和髓核24a。髓核24a是由纖維環(huán)圍繞的內(nèi)部凝膠 狀物質(zhì)。其分配放置在盤20a上的機械負(fù)載，而纖維環(huán)22a提供了結(jié)構(gòu)完整性并且將髓核 24a限制到特定的脊椎區(qū)。纖維環(huán)22a被設(shè)計具有排列在稱為髓板的同心層中的纖維軟骨 和纖維組織。當(dāng)從髓核移動到外圍時，纖維環(huán)組織變得更致密、更堅韌、較少彈性、較少流動 和更多的韌帶，直到到達(dá)最遠(yuǎn)的層。其中，組織實質(zhì)上變成了強硬的囊韌帶。纖維環(huán)22a可以隨年齡變?nèi)鹾屯嘶?，并且可以開始撕裂。如圖IA所示，纖維環(huán)的缺陷稱為環(huán)撕裂，22a允 許處于早期的髓核凸出或突出26。隨著時間前進(jìn)和椎間盤退化，如圖IB中所示，其通常導(dǎo) 致纖維環(huán)22a和22b的完全破裂28。突出的20a或破裂的20b壓迫椎管并且施加壓力在穿 過盤20a、20b的神經(jīng)根上，引起下背部疼痛。此外，髓核24a包含大量能夠興奮感覺神經(jīng)或 增加感覺神經(jīng)的興奮性的物質(zhì)，如前列腺素E、組胺樣物質(zhì)、乳酸和多肽胺。這些物質(zhì)可以 通過環(huán)撕裂28逸出，增加下背部疼痛、坐骨神經(jīng)痛或?qū)е路稚⑿酝韧?。此外，環(huán)撕裂25a和 25b使纖維組織生長在撕裂中，這增加了疼痛和/或炎癥。包含α腎上腺素能受體激動劑的長效制劑可以植入在椎間盤突出處或附近。例 如在環(huán)撕裂處或附近(例如在其內(nèi)1cm)。這將減少與突出的椎間盤有關(guān)的疼痛和/或炎
癥。 圖2圖解了在纖維環(huán)32中具有環(huán)撕裂34a和34b、顯示為椎間盤30的退行性椎間 盤疾病的實例。然而，該椎間盤沒有破裂，因為由于長效制劑的植入，在此階段髓核31被包 含。長效制劑10被遞送(使用活塞37，經(jīng)由注射器36通過針38)到與撕裂34a和34b相 鄰的組織中。長效制劑可以注射到組織內(nèi)缺陷的大約lcm、2cm或5cm或IOcm處，其中，長 效制劑將鎖定相鄰組織39，并且該長效制劑將在環(huán)撕裂34a和34b處或附近。在這種方式 中，可以實現(xiàn)藥物的靶向遞送。在一些實施方式中，長效制劑遞送到突出越近，核髓再吸收的增強發(fā)生得越多，并 且椎間盤突出減少的越多。“減少的椎間盤突出”是指施用組合物以使椎間盤突出的數(shù)目、 椎間盤突出的程度(例如，面積)和/或椎間盤突出的嚴(yán)重性(例如，厚度、體積)相對于 沒有這種施用時將會發(fā)生的椎間盤突出的數(shù)目、程度和/或嚴(yán)重性減少。在不同的實施方 式中，減少椎間盤突出可以是方案的一部分，并且也可以包括進(jìn)行操作(例如，隨后的手術(shù) 以減少椎間盤突出)。組合物或操作可以抑制在椎間盤突出促進(jìn)刺激后的椎間盤突出的形 成，可以抑制椎間盤突出的發(fā)展，和/或可以抑制椎間盤突出的復(fù)發(fā)。在一些實施方式中， 減少椎間盤突出包括減少椎間盤突出的體征和/或癥狀，包括與椎間盤突出有關(guān)的疼痛和 /或炎癥的減少?！邦A(yù)防椎間盤突出”是指在椎間盤突出形成之前施用治療組合物，以降低響應(yīng)特定 的損傷、刺激或狀況而形成椎間盤突出的可能性。在不同的實施方式中，預(yù)防椎間盤突出可 以是方案的一部分，并且也可以包括進(jìn)行操作(例如，減少椎間盤突出的手術(shù))。將會意識 到，“預(yù)防椎間盤突出”不要求椎間盤突出形成的可能性被降低到零。相反，“預(yù)防椎間盤突 出”是指在特定損傷或刺激后椎間盤突出形成的可能性在臨床上顯著降低，例如，響應(yīng)特定 的椎間盤突出促進(jìn)損傷、狀況或刺激的椎間盤突出的發(fā)生或數(shù)目在臨床上顯著降低?！爸委熥甸g盤突出”是指施用這樣的組合物，其逆轉(zhuǎn)(完全地或部分地)、減輕、減 少和/或抑制椎間盤突出的進(jìn)程和/或嚴(yán)重性，或減少復(fù)發(fā)性椎間盤突出復(fù)發(fā)的可能性和 /或嚴(yán)重性。“治療椎間盤突出”也指施用這樣的組合物，其逆轉(zhuǎn)、減輕、減少、抑制椎間盤突 出的一種或多種癥狀(例如，疼痛、麻痹、麻刺感、炎癥、坐骨神經(jīng)痛等)的發(fā)展，或減少椎間 盤突出的一種或多種癥狀(例如，疼痛、麻痹、麻刺感、炎癥、坐骨神經(jīng)痛等)復(fù)發(fā)的可能性 和/或嚴(yán)重性。在不同的實施方式中，治療椎間盤突出可以是方案的一部分，并且也可以包 括進(jìn)行操作(例如，減少椎間盤突出的手術(shù))。因而，“治療椎間盤突出”包括在損傷或刺激 后椎間盤突出(一個或多個)已經(jīng)形成時施用治療組合物和/或操作。
術(shù)語“疼痛”包括疼痛的傷害性知覺和感覺，使用疼痛分?jǐn)?shù)(pain scores)和其它 本領(lǐng)域熟知的方法，都能夠客觀和主觀地評價兩者。通過本文公開的方法和組合物可減少、 可預(yù)防或可治療的疼痛的示例性類型包括但不限于下背部疼痛，關(guān)節(jié)面疼痛，頸疼，腿疼， 神經(jīng)根疼痛，臂、頸、背、下背部、腿的神經(jīng)性疼痛，或由椎間盤或脊柱手術(shù)引起的相關(guān)疼痛 分布。如上所述，雖然已經(jīng)示出了脊椎部位，但是長效制劑可以被遞送至皮膚下的任何 部位，包括但不限于，肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、錐孔間隙、神經(jīng)根附近、關(guān)節(jié)面或椎管至 少之一。在一些實施方式中，為了治療退行性椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面疼痛，包含α腎上 腺素能受體激動劑(例如，可樂定)的長效制劑可以被局部植入在炎癥和/或疼痛部位處 或附近，并且該長效制劑將釋放可樂定至少一天到至少6至12個月。在一些實施方式中，α腎上腺素能受體激動劑(例如，可樂定)可以被施用在脊柱 關(guān)節(jié)面處或附近。關(guān)節(jié)面是在脊柱的每段處提供穩(wěn)定性并幫助指導(dǎo)運動的小關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)面 可以由于脊柱的關(guān)節(jié)炎、背損傷或?qū)Ρ车臋C械應(yīng)力、和/或在關(guān)節(jié)面處的炎癥而變得疼痛。 長效制劑可以被植入在頸(頸)、胸(上背部)和/或腰(下背部)關(guān)節(jié)面處或附近，以治 療、減少和/或預(yù)防背痛和/或炎癥。例如，包含α腎上腺素能受體激動劑的長效制劑可 以被植入在患病的關(guān)節(jié)面處或附近(例如，在大約5cm之內(nèi)，或在大約2cm之內(nèi)或在0. Icm 之內(nèi))。在這種方式中，提供了關(guān)節(jié)面的局部治療。通過將長效制劑中的α腎上腺素能受體激動劑(例如，可樂定)局部施用在疼痛 或炎癥部位(例如，脊柱部位、退行性椎間盤、環(huán)、關(guān)節(jié)面等)處或附近，可以在延長的期間 內(nèi)有效減少、預(yù)防或治療退行性椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面疼痛。長效制劑可以在如下期間 內(nèi)釋放α腎上腺素能受體激動劑1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天；3-14天、7-10 天、7-14 天、7-21 天、7-30 天、7-50 天、7-90 天、7-140 天、14-140 天、3 天至 135 天、3 天至 150天或3天至6個月。在一些實施方式中，所述至少一種α腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受 的鹽被包封在多個包括懸浮在凝膠中的微粒、微球、微膠囊和/或微纖維的長效制劑中。在一些實施方式中，提供了抑制需要治療的患者中源自退行性椎間盤疾病的疼痛 和/或炎癥的方法，所述方法包括在手術(shù)之前、期間或之向位于皮膚之下的靶組織部位遞 送包含治療上有效量的至少一種α"腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受鹽的一種 或多種生物可降解長效制劑，其中所述長效制劑在3天至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的至 少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方式中，提供了用于預(yù)防或治療需要治療的患者中的疼痛和/或炎癥 的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含治療上有效量的至少一種α -腎上腺素能受 體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述長效制劑可植入在皮膚下面的部位以預(yù)防或治療炎 癥，其中所述長效制劑在33天至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的至少一種α -腎上腺素能受 體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。 在一些實施方式中，提供可植入長效制劑，其中所述長效制劑(i)包含一個或多 個速釋層(一層或多層)，其在皮膚之下的部位處釋放單次給藥劑量的至少一種α-腎上腺 素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii) 一個或多個緩釋層(一層或多層)，其在3至12天或5至10天或7至10天或3天至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的至少一種α -腎上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。舉例來說，在長效制劑中，所述一個或多個速 釋層(一層或多層)可以包含聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)，以及所述一個或多個緩釋 層(一層或多層)可以包括聚交酯(PLA)。制備方法在各種實施方式中，包含活性成分(例如α-激動劑)的長效制劑可以通過將生 物相容性聚合物和治療上有效量的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)合并由該組合物形 成可植入長效制劑來制備。多種技術(shù)可用于從生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種) 和任選的材料形成至少一部分長效制劑，其包括溶劑加工技術(shù)和/或熱塑加工技術(shù) (thermoplastic processing techniques)。在使用溶液力口工技術(shù)時,通常選擇含有一種或 多種溶劑種類的溶劑體系。該溶劑體系通常是至少一種感興趣組分例如，生物相容性聚合 物和/或治療劑的優(yōu)良溶劑。構(gòu)成溶劑體系的具體溶劑種類也可以基于包括干燥速率和表 面張力在內(nèi)的其它特征進(jìn)行選擇。溶液加工技術(shù)包括溶劑澆鑄技術(shù)、旋涂技術(shù)、網(wǎng)紋涂布技術(shù)(web coating techniques)、溶劑噴涂技術(shù)、浸漬技術(shù)、涉及經(jīng)由機械懸浮——包括空氣懸浮(例如流化涂 布)——進(jìn)行涂布的技術(shù)、噴墨技術(shù)和靜電技術(shù)。適當(dāng)?shù)那闆r下，可以重復(fù)或組合如上所列 的那些技術(shù)，以便構(gòu)建長效制劑而獲得期望的釋放率和期望的厚度。在各種實施方式中，組合含有溶劑的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望 大小和形狀的模內(nèi)。這樣，可以形成聚合區(qū)，其包括阻擋層、潤滑層等。如果需要，溶液可以 進(jìn)一步包含一種或多種下述物質(zhì)其它治療劑(一種或多種)和其它任選的添加劑諸如射 線照相劑(一種或多種)等，其處于溶解或分散形式。在去除溶劑之后，這產(chǎn)生了含有這些 種類的聚合物基體區(qū)。在其它實施方式中，將含有溶劑與溶解或分散的治療劑的溶液施用 事先存在的聚合區(qū)，其可以利用多種技術(shù)形成，所述技術(shù)包括溶液加工和熱塑加工技術(shù)，由 此治療劑被滲入聚合區(qū)中。用于形成長效制劑或其部分的熱塑加工技術(shù)包括模塑技術(shù)(例如，注射成型、旋 轉(zhuǎn)模塑等)、擠壓技術(shù)(例如，擠壓、共擠壓、多層擠壓等)和澆鑄。按照各種實施方式的熱塑加工包括在一個或多個階段將生物相容性聚合物(一 種或多種)和一種或多種下述物質(zhì)混合或配合活性成分(例如α “激動劑)、任選的其它 治療劑(一種或多種)、射線照相劑(一種或多種)等。然后將得到的混合物成形為可植入 長效制劑?；旌虾统尚尾僮骺梢岳帽绢I(lǐng)域中用于此類目的的任何常規(guī)裝置進(jìn)行。在熱塑加工期間，存在著治療劑(一種或多種)發(fā)生降解的可能性，這是由于例如 與此類加工相關(guān)的升高的溫度和/或與機械剪切。例如，一些治療劑在常規(guī)熱塑加工條件 下可經(jīng)歷重大的降解。因此，加工優(yōu)選在改良的條件下進(jìn)行，這些條件預(yù)防治療劑(一種或 多種)發(fā)生重大降解。盡管應(yīng)當(dāng)理解，在熱塑加工期間一些降解可能是不可避免的，但是降 解通常限于10%或更少。屬于在加工期間可以被控制以避免治療劑(一種或多種)重大降 解的加工條件之列的是溫度、施加的剪切速率、含有治療劑的混合物的停留時間以及混合 高分子材料和治療劑(一種或多種)的技術(shù)。將生物相容性聚合物和治療劑(一種或多種)以及任意其它添加劑混合或配合以 形成其基本均勻的混合物可以用本領(lǐng)域已知的并且常規(guī)用于混合高分子材料和添加劑的任何裝置進(jìn)行。在采用熱塑性材料時，聚合物熔體可以通過加熱生物相容性聚合物來形成，該生物相容性聚合物可以與各種添加劑(例如治療劑(一種或多種)、無活性成分等)混合形成 混合物。進(jìn)行該操作的一種普通方法是向生物相容性聚合物(一種或多種)和添加劑(一 種或多種)的混合物施加機械剪切?？梢砸源朔N方式混合生物相容性聚合物(一種或多 種)和添加劑(一種或多種)的裝置包括裝置諸如單螺桿壓出機、雙螺桿壓出機、班伯里密 煉機、高速混合機、羅斯釜(ross kettles)等。如果需要(例如，防止治療劑的重大降解，以及其它)，任意生物相容性聚合物(一 種或多種)和各種添加劑可以在最終熱塑性混合和成形工藝之前預(yù)混合。例如，在各種實施方式中，生物相容性聚合物與射線照相劑(例如，不透射線劑) 在將導(dǎo)致治療劑重大降解——如果其存在的話——的溫度和機械剪切條件下預(yù)配合。這種 預(yù)配合材料然后與治療劑(例如，α-激動劑)在較低溫度和機械剪切的條件下混合，并且 得到的混合物被成形為含有活性成分的長效制劑。相反地，在另一實施方式中，生物相容性 聚合物可以與治療劑在降低的溫度和機械剪切條件下預(yù)配合。這種預(yù)配合材料然后與例如 不透射線劑同樣在降低的溫度和機械剪切條件下混合，并且得到的混合物被成形為長效制 劑。用于獲得生物相容性聚合物和治療劑及其它添加劑的混合物的條件將取決于很 多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一種或多種)和所使用的添加劑(一種或 多種)以及所使用的混合裝置的類型。作為實例，不同的生物相容性聚合物通常將軟化以便于在不同溫度下的混合物。 例如，當(dāng)形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射線劑(例如堿式碳酸鉍)和易于由于熱和/或 機械剪切而降解的治療劑(例如可樂定)的長效制劑時，在各種實施方式中，PGLA或PLA可 以與不透射線劑在例如約150°C至170°C的溫度下預(yù)混合。治療劑然后與該預(yù)混合成分結(jié) 合，并在充分低于PGLA或PLA成分典型的溫度和機械剪切條件下經(jīng)歷進(jìn)一步的熱塑加工。 例如，當(dāng)使用壓出機時，筒溫度、體積輸出通常被控制，以限制剪切并因此防止治療劑(一 種或多種)的重大降解。例如，治療劑和預(yù)混合成分可與預(yù)混合成分利用雙螺桿壓出機在 充分低的溫度(例如，100-105°C)下并使用充分降低的體積輸出(例如，小于全部容量的 30%，這通常對應(yīng)于小于200CC/min的體積輸出)進(jìn)行混合/配合。應(yīng)當(dāng)注意，這種加工溫 度充分在一些活性成分的熔點之下，諸如抗炎劑和止痛劑(例如可樂定)，原因在于在這些 溫度或其上進(jìn)行的處理將導(dǎo)致重大的治療劑降解。此外還要注意，在一些實施方式中，加工 溫度將在組合物內(nèi)的包括治療劑在內(nèi)的所有生物活性化合物的熔點之下。配合后，得到的 長效制劑同樣在降低的溫度和剪切下被成形為期望的形狀。在其它實施方式中，生物可降解聚合物(一種或多種)和一種或多種治療劑利用 非熱塑技術(shù)進(jìn)行預(yù)混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一種或多種溶劑種類的 溶劑體系中。任何需要的試劑(例如，不透射線劑、治療劑或不透射線劑和治療劑兩者)也 可以溶解或分散在該溶劑體系中。然后將溶劑從得到的溶液/分散體中去除，形成固體材 料。如果需要，得到的固體材料然后可以被制粒用于進(jìn)一步的熱塑加工(例如，擠出)。作為另一實例，治療劑可以溶解或分散在溶劑體系中，其然后被施加至預(yù)存在的 長效制劑中(該預(yù)存在的長效制劑可以利用包括溶液和熱塑加工技術(shù)在內(nèi)的多種技術(shù)形成，并且其可以包括多種添加劑，包括不透射線劑和/或粘度增強劑)，由此治療劑被滲透 到長效制劑上或其中。如上，如果需要，得到的固體物質(zhì)然后可以被制粒用于進(jìn)一步加工。通常，擠出工藝被用于形成包含生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種 或多種)和不透射線劑(一種或多種)的長效制劑。也可以使用共擠出，其是可以被用于 生產(chǎn)包含相同或不同層或區(qū)域(例如，包含一個或多個聚合物基體層或區(qū)域的結(jié)構(gòu)，所述 聚合物基體層或區(qū)域具有流體滲透性，以允許速釋和/或緩釋)的成形工藝。多區(qū)長效制 劑也可以通過其它加工和成形技術(shù)諸如共注入或順序注射成型技術(shù)形成。在各種實施方式中，冷卻可從熱塑加工形成的長效制劑(例如，丸劑、條等)。冷卻 工藝的實例包括空氣冷卻和/或浸入冷卻浴中。在一些實施方式中，水浴用于冷卻擠出的 長效制劑。然而，在使用水溶性治療劑諸如活性成分時，浸入時間應(yīng)當(dāng)保持最小，以避免治 療劑不必要地?fù)p失到浴中。在各種實施方式中，在離開水浴后通過使用環(huán)境或溫空氣噴射立刻去除水和水分 也將阻止藥物在長效制劑表面的重結(jié)晶，因此控制或最小化植入或插入后高藥物劑量的 “初始爆發(fā)”或“單次給藥劑量”，如果這是不期望的釋放曲線的話。在各種實施方式中，長效制劑可以通過混合或噴射藥物與聚合物然后將長效制劑 模制成期望形狀來制備。在各種實施方式中，使用活性成分并與PLGA或PEG550聚合物混 合或噴射，得到的長效制劑可以通過擠壓和干燥形成。 長效制劑也可以通過組合生物相容性聚合物和治療上有效量的至少一種α -腎 上腺素能受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽并從該組合物形成可植入長效制劑來制備?，F(xiàn)在已經(jīng)概括地描述了本發(fā)明，通過參考下述實施例的下述內(nèi)容，可以更容易地 理解本發(fā)明，這些實施例通過例證的方式提供并且并非意圖限定本發(fā)明，除非明示之外。實施例下面的實施例顯示了一些特別有利的結(jié)果，其中初始爆發(fā)不是太大(即，在前五 天不大于裝載藥物的7% )并且日劑量是約2. 4 μ g/天士0. 5 μ g/天，持續(xù)135天。見例如 圖10和11 ；14 ；和19。圖進(jìn)一步展示了裝載5wt. %至8襯.％的藥物提供了有利的結(jié)果。使用神經(jīng)學(xué)疼痛的2個月慢性縮窄性損傷(CCI)模型來評價與皮下(SC)給予氟 輕松相比較的密封在生物蝕解聚合物中的可樂定的不同制劑。針對減輕疼痛相關(guān)的行為， 評價提供在下面表5中的不同制劑在手術(shù)后基線第7、14、21、28、35、42、49、56和64天評 價熱縮足潛伏期，而在手術(shù)后第8、15、22、29、36、43、50、57和64天評價機械閾值。顯示這 些試驗的結(jié)果的條線圖示于圖3-4中。在37°C在磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH 7.4)中進(jìn)行體外流出研究。簡言之，在浸入 5mL PBS中之前稱重棒(n = 3)。在定期的時間間隔，移走PBS進(jìn)行分析并用5mL新鮮PBS 代替。使用UV-Vis分光光度計分析PBS-流出緩沖液的可樂定含量。實施例1 制劑測試本發(fā)明人制備了很多可樂定制劑，其中它們改變了聚合物類型、藥物荷載、賦形劑 (包括其中不存在賦形劑的一些制劑)、丸大小和加工。這些制劑描述于下面的表1、表2和 表3中。在這些制劑上進(jìn)行多個試驗，包括測量所釋放的微克數(shù)量的體外釋放試驗以及可 樂定的累積百分比釋放。這些試驗的結(jié)果呈現(xiàn)在圖7-36中。在37°C在磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH 7.4)中進(jìn)行體外流出研究。簡言之，在浸入5mL PBS中之前稱重棒(η = 3)。在定期的時間間隔，移走PBS進(jìn)行分析并用5mL新鮮PBS 代替。使用UV-Vis分光光度計分析PBS-流出緩沖液的可樂定含量。
表 1
8515DLG 熔體擠出、噴射干燥的藥物 13699-28-1 Purac7.5N/A3.0X0.75
8516DLG 熔體擠出、噴射干燥的藥物 13699-28-2 Purac12.5N/A2.0X0.75
13699-28-3 100DL7E5N/A3.0X0.75恪體擠出、噴射干燥的藥.物
13699-31-1 8515 DLG 7E10N/A N/A熱壓、噴射干燥的藥物
13699-31-2 8515 DLG 7E10N/A N/A熱壓、噴射干燥的藥物
13699-31-3 8515 DLG 7E10N/A N/A熱壓、噴射干燥的藥物
13699-31-4 8515 DLG7E10N/A N/A熔體擠出、噴射干燥的藥物
1,6-己二醇/
12702-13-4-a tCHDM10N/A 3x3熔體擠出
12702-13-4-b 75/25 PLGA10N/A 3x3熔體擠出
12702-68-12 75/25 PLGA5mPEG Ixl熔體擠出
12702-68-13 75/25 PLGA5TBO-Ac Ixl熔體擠出
12702-72-1 75/25 PLGA5mPEG Ixl熔體擠出
12702-80-7 75/25 PLGA10mPEG0.75 χ 0.75熔體擠出
12702-80-8 75/25 PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出
13395-3-1 85/15 PLGA10mPEG0.75 χ 0.75熔體擠出
13395-3-2 85/15 PLGA15mPEG0.75 x0.75熔體擠出
13395-3-3 85/15 PLGA5mPEG0.75x0.75熔體擠出
13395-15 85/15 PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出
13395-20-1 85/15 PLGA5司盤-850.75 χ 0.75熔體擠出
Pluronic-Fl
13395-20-2 85/15 PLGA5270.75 χ 0.75熔體擠出
13395-20-3 85/15 PLGA5Ν/Α0.75 χ 0.75熔體擠出
13395-21-1 D5L-PLA5mPEG0.75x0.75熔體擠出
13395-21-2 85/15 PLGA5TBO-Ac0.75x0.75熔體擠出
13395-24-1 85/15 PLGA5司盤-650.75x0.75熔體擠出
13395-27-1 85/15 PLGA10N/A0.75x0.75熔體擠出
13395-27-2 85/15 PLGA15N/A0.75 χ 0.75熔體擠出
13395-27-3 85/15 PLGA10司盤-650.75x0.75熔體擠出
13395-27-4 85/15 PLGA10TBO-Ac0.75x0.75熔體擠出
13395-27-5 85/15 PLGA10Pluronic0.75 x0.75熔體擠出
IOODL 5E 包衣 100 DL 5E核心，具有
00178-80-Rl 100DL 5E包衣7.54 同軸擠塑，不同的包衣厚度
100 DL 5E核心，具有
00178-80-R2 100DL 5E包衣8.9 同軸擠塑，不同的包衣厚度
100DL5E核心，具有
00178-80-R3 100DL 5E包衣9.39 同軸擠塑，不同的包衣厚度
00178-77100 DL 5E5重復(fù) 178-35 (0.8 MM & 1.0 mm 直徑)
00178-78100 DL 5E5重復(fù) 178-35 (0.8 MM & 1.0 mm 直徑)
00178-81100DL5E7.2重復(fù) 178-23
00178-23BEtOAc 包衣
00178-23C聚合物溶液(Polymersoln)包衣表內(nèi)聚合物的代碼說明如下。第一個數(shù)字或第一組數(shù)是指DL-丙交酯(例如，聚 交酯)與乙交酯(例如，聚乙交酯)的單體摩爾百分比。第一個數(shù)字之后的字母代碼是指 聚合物(一種或多種)并且是聚合物標(biāo)識符。第二個數(shù)字，其在聚合物的字母代碼之后，是 靶IV標(biāo)識符并且是范圍中點的10倍，以dl/g計。某些IV標(biāo)識符的含義反映在表4中。表4IV 靶標(biāo)識符 IV 范圍 10. 05-0. 151. 50.10-0.202 0. 15-0. 252. 5 0. 20-0. 303 0. 25-0. 353. 5 0. 30-0. 404 0. 35-0. 454. 5 0. 40-0. 505 0. 45-0. 556 0. 50-0. 707 0. 60-0. 808 0. 70-0. 909 0. 80-1. 0聚合物代碼內(nèi)的最后的字母是末端基團(tuán)標(biāo)識符。例如，“E”是指酯末端基團(tuán)，而“A” 是指酸末端基團(tuán)。通過實例，100DL 7E是具有0. 600. 80dL/g的比濃對數(shù)粘度的聚合物。其包含具有 酯末端基團(tuán)的 100%聚(DL-交酯)。其從 LakeshoreBiomaterials，Birmingham, Alabama可得。實施例2 在大鼠慢性縮窄性損傷模型(Chronic Constriction InjuryModel)中，發(fā)明人評 價了 5個月可樂定/聚合物長效制劑的效力。動物模型是Bennett模型(威斯大鼠(Wistar rat)。目的測定5個月的聚合物可樂定流出長效制劑是否能夠在神經(jīng)性疼痛的大鼠模型 中改善疼痛相關(guān)的行為反應(yīng)。實驗設(shè)計四個松散的鉻腸繃帶，相隔1mm，被系在大腿中部處總坐骨神經(jīng)周圍。 每個動物接受測試處理或?qū)φ罩破诽幚怼鶕?jù)表5中描述給藥。表 5 發(fā)明人將該研究進(jìn)行了 64天期間并且使用了下述兩個測試(1)足底測試 (Hargreaves test)；和(2)馮弗雷測試(the von Frey test)。在第 7、14、21、28、35、42、 49、56和63天，進(jìn)行了熱痛覺過敏的足底測試。在第8、15、22、29、36、43、50、57和64天，進(jìn) 行了機械異常性疼痛的馮弗雷單纖絲(von Frey monofilament)測試(在熱測試之后的時 間進(jìn)行)。這些測試的結(jié)果總結(jié)在圖3和圖4中，并且顯示了陳述的時間段的可樂定的效 力。這些結(jié)果總結(jié)在圖3和圖4中。熱痛覺過敏的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分?jǐn)?shù))(圖3)顯示當(dāng)與未裝載的 聚合物長效制劑(100DL 7E對照或POE對照)相比時，始終以0.02mg/kg/天皮下遞送的可 樂定減少了行為反應(yīng)(58%對45%)。在與未裝載的長效制劑相比較時，所有5個裝載可 樂定的聚合物長效制劑都能夠減少疼痛行為反應(yīng)；盡管，在植入時最初的藥物爆發(fā)后，每個 制劑都在一些點經(jīng)歷了效力下降。機械異常性疼痛的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分 數(shù))顯示當(dāng)與任一種未裝載的聚合物長效制劑(100DL 7E對照或POE對照)相比時，以 0. 02mg/kg/天皮下遞送的可樂定減少了行為反應(yīng)。實施例3可樂定長效制劑釋放曲線圖5是通過釋放百分比和釋放的微克數(shù)(表2)所測量的來自三丸劑量的可樂定 的體外釋放的圖示。一些制劑在45天內(nèi)釋放80%的可樂定。兩、三或四丸劑量模擬了將要 植入人的劑量。所有這些制劑在最初的兩天內(nèi)都有初始爆發(fā)效應(yīng)，其中長效制劑具有10% 至80%的累積釋放。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具有較快的釋放曲線。圖6是通過所釋放的微克數(shù)(表3)測量的來自三丸劑量的可樂定計算日釋放的 圖示。一些制劑在60天內(nèi)釋放可樂定。靶日劑量是2.4mg/天。所有這些制劑在最初的兩天內(nèi)都有初始爆發(fā)效應(yīng)，其中長效制劑釋放大約35至65mcg的彈丸劑量。一般而言，具有 較高藥物裝載量的制劑具有較快的釋放曲線。圖7是通過累積可樂定釋放百分比(表3)測量的鹽酸可樂定動物研究制劑的圖 示。一些制劑在60天內(nèi)釋放至少60%的可樂定。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具 有超過45至60天的較長久的釋放曲線。圖8是通過累積可樂定釋放百分比測量的不同制劑(表3)的鹽酸可樂定釋放圖 示。一些制劑在60天內(nèi)釋放至少70%的可樂定。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具 有超過60天的較長久的釋放曲線。圖9是一些可樂定制劑(表3)的累積體外釋放曲線的圖示。一些制劑在60天內(nèi) 釋放至少60%的可樂定。圖10是一些輻射鹽酸可樂定制劑(表3)的累積釋放曲線的圖示。一些制劑在80 天內(nèi)釋放至少50%的可樂定。圖11是來自2/3/4丸劑量(這些接近人的劑量)的可樂定的一些計算日釋放測 量的圖示。一些制劑(表3)釋放可樂定85天。圖12是來自一些三丸劑量(表3)的可樂定的計算日釋放的圖示。一些制劑釋放 可樂定超過65天。圖13是來自一些2/3丸劑量同軸制劑(表3)的可樂定的計算日釋放的圖示。一 些制劑釋放可樂定超過85天。圖14是來自一些輻射可樂定制劑(表3)的累積體外釋放曲線的圖示。一些制劑 超過85天釋放大約50%的可樂定。圖15是來自一些三丸劑量制劑(表3)的可樂定的計算日釋放的圖示。一些制劑 釋放可樂定超過85天。圖16是一些三丸劑量制劑(表3)釋放的可樂定微克數(shù)的圖示。一些制劑具有大 約2天的初始爆發(fā)效應(yīng)，然后持續(xù)超過60天的每日釋放。圖17是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含 10wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG 7E的制劑在長達(dá)120天具有釋放自長效制劑 的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖18是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含 20wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG 7E的制劑在長達(dá)140天具有釋放自長效制劑 的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖19是一些制劑(表1)的可樂定累積釋放百分比的圖示。一些制劑在110天內(nèi) 釋放大約95%的可樂定。圖20是一種制劑(表1)的可樂定在60天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。該釋放
相當(dāng)持續(xù)。 圖21是一些制劑(表1)的可樂定在約40天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。圖22是一些制劑(表1)的可樂定在約20天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。圖23是一些制劑(表1)的可樂定在3-5天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。圖24是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制 劑在7天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放。此處的制劑具有更小的尺寸(0. 75mmX0. 75mm)，與具有較大直徑的長效制劑相比，其增加了釋放的表面積。圖25是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在超過30天時具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放。圖26是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。司盤85 是一種制劑的增塑劑。所有制劑在超過50天時具有釋放自長效制劑的大約30-50%的藥物 累積釋放。圖27是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含 5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515PLGA的制劑在長達(dá)超過75天具有釋放自長效制劑 的大約100%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖28是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含 5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515PLGA和作為增塑劑的司盤65的制劑在長達(dá)70天 具有釋放自長效制劑的大約65%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀 況。圖29是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑 在超過100天時具有釋放自長效制劑的大約90-110%的藥物累積釋放，除一種制劑之外， 其在大約20天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放。圖30是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制 劑在超過28天時具有釋放自長效制劑的大約55-85%的藥物累積釋放。圖31是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含 10wt%可樂定藥物裝載量和聚合物DL-PLA的制劑在約18天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約 45%的藥物累積釋放，其可適合用于急性疼痛和/或炎癥狀況。圖32是如表2所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制 劑具有POE和10%或20%的可樂定藥物裝載量。所有制劑在超過120天時具有釋放自長 效制劑的大約80-90%的藥物累積釋放，除了一種制劑之外，該制劑在大約35天內(nèi)釋放藥 物。圖33是如表2所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含 IOwt%可樂定藥物裝載量和聚合物POE的制劑在約60天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約 60%的藥物累積釋放，其可適合用于慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖34是如表2所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。所述制 劑在約23天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約35%的可樂定累積釋放。圖5-34示出了用于減少、預(yù)防或治療來自退行性椎間盤的疼痛和/或炎癥和/或 一個或多個關(guān)節(jié)面的疼痛和炎癥的不同長效制劑制劑。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，對本文描述的各種實施方式可以進(jìn) 行各種更改和改變，而不背離本文教導(dǎo)的精神或范圍。因而，擬使各種實施方式將各種實施 方式的其它更改和改變覆蓋在本教導(dǎo)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
可植入長效制劑，其用于減少、預(yù)防或治療需要治療的患者中來自退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥，所述可植入長效制劑包含治療有效量的α腎上腺素能受體激動劑，所述長效制劑可植入在所述退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或附近，以減少、預(yù)防或治療來自所述退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥，其中所述長效制劑能夠在至少一天的期間內(nèi)釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑在3天至12個月期間釋 放α腎上腺素能受體激動劑，并且所述退化的椎間盤包括椎間盤突出。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述α腎上腺素能受體激動劑包括 α -2腎上腺素能受體激動劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可植入長效制劑，其中所述α-2腎上腺素能受體激動劑包 括L-去甲腎上腺素、可樂定、dexmetdetomidine、阿拉可樂定、鹽酸替扎尼定、溴莫尼定、 丁芐唑啉、四氫唑啉、氧甲唑啉、胍法辛、胍那芐、甲苯噻嗪、嗎氧定、美托咪定、利美尼定、 UK14，304、B-HT 933, B-HT 920、米伐西醇、去甲新福林、鹽酸替扎尼定或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑包括至少一種生物可 降解聚合物，所述生物可降解聚合物包括下述的一種或多種聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交 酯-共-ε -己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε -己內(nèi)酯或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑包括聚合物，并且所述 聚合物占所述長效制劑總重量的大約60 %至99 %。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑(i)在長至3天的期間 內(nèi)在退化的椎間盤處或附近釋放一丸劑量的α腎上腺素能受體激動劑，和(ii)在長至12 個月的期間釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中，在所述長效制劑被施用在退化的椎 間盤和/關(guān)節(jié)面處或附近之后，所述長效制劑在3天至12個月的期間內(nèi)，釋放相對于在所 述長效制劑內(nèi)裝載的α腎上腺素能受體激動劑總量為大約20%至大約99%的α腎上腺 素能受體激動劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑在至少3天期間在24至 48小時內(nèi)釋放0. Img至IOOmg的α -2腎上腺素能受體激動劑，以減少、治療或預(yù)防來自退 化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和炎癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可植入長效制劑，其中，所述長效制劑包括基于所述長效制 劑的總重量，長效制劑為大約5wt. %至大約15wt. %的可樂定和至少80wt. %的生物可降 解聚合物，并且所述長效制劑適合于在至少150天的期間內(nèi)釋放有效量的可樂定。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑為丸劑形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑被植入在椎間盤突出 的5cm之內(nèi)，并且所述可樂定減少來自椎間盤突出的疼痛和/或炎癥。
13.在需要治療的患者中治療來自退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥的方 法，所述方法包括將包含治療有效量α腎上腺素能受體激動劑的一個或多個生物可降解 長效制劑施用在退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或附近，其中所述長效制劑在至少1天的期 間內(nèi)釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述α腎上腺素能受體激動劑包括α_2腎上 腺素能受體激動劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑在至少3天期間于24至48小時 內(nèi)釋放0. Img至IOOmg的α腎上腺素能受體激動劑，以減少、治療或預(yù)防疼痛和炎癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑包括聚合物，所述聚合物包括聚 (丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、 L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯或其組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑包括聚合物，并且所述聚合物占 所述長效制劑總重量的大約70%至大約90%。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑(i)在長至3天至14天期間內(nèi) 將一丸劑量的α腎上腺素能受體激動劑釋放在退化的椎間盤處或附近，和(ii)在長至150 天期間內(nèi)釋放有效量的α腎上腺素能受體激動劑。
19.減少需要治療的患者中來自退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥的方法， 所述方法包括將包含治療有效量α-2腎上腺素能受體激動劑的一個或多個生物可降解長 效制劑遞送在所述患者的退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或附近，其中所述長效制劑在 至少 1天期間內(nèi)釋放有效量的α "2腎上腺素能受體激動劑。
20.用于減少、預(yù)防或治療患者中來自退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥 的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含治療有效量的α-2腎上腺素能受體激動劑 和聚合物；其中所述長效制劑可植入在所述退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或附近，以減少、 預(yù)防或治療疼痛和/或炎癥，并且所述長效制劑能夠⑴在長達(dá)72小時的第一期間內(nèi)釋放 相對于裝載在所述長效制劑內(nèi)的α "2腎上腺素能受體激動劑總量為大約5%至大約20% 的α "2腎上腺素能受體激動劑，和(2)在隨后的長達(dá)12個月期間內(nèi)釋放相對于裝載在所 述長效制劑內(nèi)的α-2腎上腺素能受體激動劑總量為大約21%至大約99%的α _2腎上腺 素能受體激動劑。
全文摘要
提供了對來自退行性椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面的疼痛和/或炎癥的有效治療。通過將有效量的至少一種α腎上腺素能受體激動劑施用在退化的椎間盤和/或關(guān)節(jié)面處或其附近，可以減少、預(yù)防或治療由退行性椎間盤疾病和/或關(guān)節(jié)面引起的疼痛和/或炎癥。
文檔編號A61P19/00GK101842086SQ200980100601
公開日2010年9月22日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者W·F·麥克凱 申請人:華沙整形外科股份有限公司