專(zhuān)利名稱(chēng)：蛋白激酶抑制劑及其用途的制作方法
蛋白激酶抑制劑及其用途
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表一個(gè)大的蛋白質(zhì)家族，在調(diào)節(jié)廣泛的各種細(xì)胞過(guò)程起著中樞作用， 維持對(duì)細(xì)胞功能的控制。以下為這些激酶的一部分清單Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、 dyrk2、印ha2、fgfr3, igflr、IKK2、JNK3、VEGFRU VEGFR2、VEGFR3 (也稱(chēng)作 Flt_4)、KDR、 MEKl、MET、P70s6K、Plkl、RSKl、Src, TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、 c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAKl、LimK、Flt-3、Flt-I、PDKl 和 Erk。對(duì)這些激酶的抑制已經(jīng)成 為一個(gè)重要的治療標(biāo)靶。已經(jīng)知道某些疾病與血管生成(血管生長(zhǎng))和/或淋巴管生成(淋巴管生長(zhǎng))的 下調(diào)有關(guān)。這些疾病的例子包括淋巴瘤、眼部新生血管形成、角膜移植排斥、老年黃斑病變、 銀屑癬、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、動(dòng)脈硬化、炎癥疾病、動(dòng)脈或移植后動(dòng)脈硬化、子宮內(nèi)膜異 位、腫瘤類(lèi)疾病(包括實(shí)體瘤、液體瘤如白血病、以及轉(zhuǎn)移物腫瘤疾病)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)是跨膜受體酪氨酸激酶。它們的特點(diǎn)是具有帶 7個(gè)免疫球蛋白樣域的胞外結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域。目前已經(jīng)知道了各類(lèi)VEGF受 體，例如 VEGFRl (也稱(chēng) Flt-1)、VEGFR2 (也稱(chēng) KDR)以及 VEGFR3 (也稱(chēng) Flt-4)。VEGFR2 和 VEGFR3分別主要在血管和淋巴內(nèi)皮上表達(dá)(Stacker等，F(xiàn)ASEB J. 16 =9222-934, (2002))。 VEGFR3 傳導(dǎo)淋巴管生成的信號(hào)(Detmar 等，Clin. Cancer Res.，12 (23) 6865-6868 (2006))， 而 VEGFR2 則與血管生成有關(guān)(Olsson 等，Nature Reviews Molecular Cell 二 ology，7， 359-371(2006))。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是大約40kDa的二聚糖蛋白，是胚胎形成與成人血管生 成過(guò)程中血管發(fā)育的內(nèi)在調(diào)節(jié)劑。VEGFR3與兩種VEGF VEGF-C和VEGF-D結(jié)合(Olsson等， Nature Reviews Molecular Cell 二 ology，7，359—371 (2006))。淋巴管與血管在一些方面是有不同的。大的集合淋巴管的管壁和瓣膜含有血管平 滑肌細(xì)胞，防止淋巴倒流。不過(guò)，淋巴毛細(xì)管與典型的血管毛細(xì)管不同，缺少周細(xì)胞和連續(xù) 的基膜，但具有大的內(nèi)皮間開(kāi)口(Lohela等，Thromb. Haemost. ,90 =167(2003)) 由于它們 的通透性較大，淋巴毛細(xì)管比血管毛細(xì)管更有效地允許腫瘤細(xì)胞通過(guò)。因此，淋巴管生成抑 制劑在降低腫瘤細(xì)胞的遷移性和侵入性、減少腫瘤轉(zhuǎn)移以及破壞淋巴管形成等方面發(fā)揮重 要作用，這反過(guò)來(lái)減低細(xì)胞增殖。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)是轉(zhuǎn)移性腫瘤擴(kuò)散的早期癥狀。腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散由許多 機(jī)制介導(dǎo)，其中有組織侵入、淋巴感染、血液感染以及體腔或身體表面的直接移種。臨床和 病理觀察提示，很多腫瘤開(kāi)始擴(kuò)散的共同路徑是通過(guò)淋巴系統(tǒng)。VEGFR3信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤細(xì) 胞遷移和侵入、淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移上起著多方面的作用。 另夕卜，VEGFR3與各種各樣的人惡性腫瘤，如肺腺癌、大腸腺癌、頭頸癌、前列腺癌、白血病和 卡波氏肉瘤有關(guān)(Su，J-L 等，Cancer Cell，9，209-223 (2006))。血管生成被認(rèn)為是直徑生長(zhǎng)超過(guò)大約l_2mm的腫瘤的先決條件。腫瘤小于l_2mm， 氧和營(yíng)養(yǎng)物可通過(guò)擴(kuò)散供給腫瘤細(xì)胞，但腫瘤大于2mm，不論它的起源位置和發(fā)生的原因， 其繼續(xù)生長(zhǎng)都取決于血管生成。
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以下三個(gè)主要機(jī)制對(duì)于抑制腫瘤的血管生成抑制劑的活性發(fā)揮重要作用1)抑 制血管特別是毛細(xì)管生長(zhǎng)成無(wú)血管靜止腫瘤，這樣由于細(xì)胞死亡與增殖達(dá)到平衡，不再 有凈余腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；2)阻止腫瘤細(xì)胞遷移，這是通過(guò)血液不流向腫瘤或不自腫瘤流出 而引致的；以及3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而避免通常位于脈管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)周?chē)?組織所起的旁分泌生長(zhǎng)刺激作用(R-Connell & J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114(2001))。VEGF是獨(dú)特的，這是因?yàn)樗鼈兪且阎奈ㄒ谎苌缮L(zhǎng)因子能影響脈管過(guò)高通 透性以及影響與其它許多生長(zhǎng)因子的表達(dá)或給予相關(guān)的水腫。產(chǎn)生VEGF似乎能介導(dǎo)脈管 過(guò)高通透性和水腫過(guò)程。VEGF的產(chǎn)生由炎性細(xì)胞因子如IL-I和腫瘤壞死因子刺激。因?yàn)?許多腫瘤(包括液體腫瘤和實(shí)體瘤)表達(dá)促炎性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子的中樞作用是調(diào) 節(jié)VEGF-C和VEGF-D，所以VEGF的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在治療學(xué)上引起很大的注意。因?yàn)檠苌?成和淋巴管生成在很多疾病狀態(tài)具有重要作用，所以血管生成和淋巴管生成的調(diào)節(jié)劑已經(jīng) 成為重要的治療標(biāo)靶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供如通式I所示的化合物 W1 是 CR8 或 N，W2 是-C-C = C-Ar ；或者 W1 是 _C_C = C-Ar，W2 是 CR8 或 N ；Y 是-S-、-0-、-NH-或-NHCH2- ；X 是 N 或 N+-CT^^代表單鍵或雙鍵；Ar是芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基；其中芳基和雜芳基任選地和獨(dú)立地被最多4 個(gè)以R3表示的基團(tuán)取代，碳環(huán)基和雜環(huán)基任選地和獨(dú)立地被最多4個(gè)以R43表示的基團(tuán)取 代；R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、5-10 元雜環(huán)烷基、-C(O)OR5、-C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O) NR5R6, -NR5C(O) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C (0)R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (O)pNR5R6, -NR5R6, -S(O) PR5、-NR5S(O)pR5,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自是取代的或未 取代的；或者R1和R2可與它們的介于其間的原子一起形成取代的或未取代的(C5-C6)環(huán)烷 基環(huán)；P是0至2的整數(shù)；每個(gè)R3 獨(dú)立地是i)鹵素、-X1-OH, -X1-CN, -X1-OR10, -X1-CO2R10, -X1-NR10C (0) N (R10)2, -X1-NR10C (S) N (R10)2, -X1-NR10CO2R10, -X1-COR10, _X「N (R10)2, -X1-N+ (R10) 3、_X「OCOR10、 -XfSO2N (R10) 2、-X1-S (0) nR10、-X1-NR10S (0) nR10,-X1-NRl0COR10、_X「0C (0) N (R10) 2、-X1-CON (R10) 2或-X1-NR10CO2R10 ；或者 ii) (C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵代烯基、 (C2-C6)炔基或(C2-C6)鹵代炔基；或者iii)芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳烷基或雜芳 氧基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、-Ol-NHy-NH(C1-C6) 烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷 氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷 基或-CO2H ；或者iv)碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè)以下基團(tuán)取 代鹵素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -CONH(C1-C6)烷 基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO(C1-C6)烷基、_C02H、芳基、雜芳基、氧和硫代；每個(gè)X1獨(dú)立地是共價(jià)鍵、(C1-C6)亞烷基，(C1-C6)亞烯基或(C1-C6)亞炔基；每個(gè)R4獨(dú)立地是以R3表示的基團(tuán)、氧和硫代；變量η是0至2的整數(shù)；每個(gè)R5和R6獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或苯基；其中所述烷基、 環(huán)烷基和苯基任選地和獨(dú)立地被鹵素、-CN、-OH、-NH2, -OCF3> -OMe或(C1-C3)烷基取代；R7和R8獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-0R5、 (C3-C8)環(huán)烷基、5-10 元雜環(huán)烷基、-C (0) OR5、-C (0) R5、-OC (0) R5、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C (0) OR5、-NR5C (0) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (0) PNR5R6、-NR5R6、-SR5、-NR5S (0) PR5，其中 所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自是取代的或未取代的；每個(gè)Riq 獨(dú)立地是 H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán) 烷基、5-10元雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔 基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基任選地和獨(dú)立地被 鹵素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-CONH2, -CONH(C1-C3)烷 基、-CON((C1-C3)烷基)2、-CO(C1-C3)烷基、-C02H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3) 烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基 取代。本發(fā)明的范圍也包括實(shí)施例1-42和表I所列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明提供一種治療需要抑制激酶蛋白的受試者的方法，所述方法包括向 該受試者給予有效量的通式I所示的激酶抑制劑。本發(fā)明提供一種減低癌癥受試者的癌癥轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括向該受試者給 予有效量的通式I所示的激酶抑制劑。本發(fā)明的其它實(shí)施例包括通式I所示的化合物用作藥物；通式I所示的化合物 在制備治療需要抑制激酶蛋白的受試者的藥物中的用途；以及通式I所示的化合物在制備 抑制(減低)癌癥受試者的癌癥轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。本發(fā)明還包括通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療上使用。本發(fā)明 還包括本發(fā)明公開(kāi)的蛋白激酶抑制劑，即通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在 治療上的用途，例如治療需要抑制激酶蛋白的受試者，所述受試者患有過(guò)度增殖性疾病或 炎癥疾病。本發(fā)明還包括藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的通式I所示的化合物或 其藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
1具體實(shí)施例方式本發(fā)明一方面提供通式I所示的新穎化合物，它們可用于治療過(guò)度增殖性疾病和 炎癥疾病。具體地，本發(fā)明的化合物是蛋白激酶抑制劑。結(jié)果，本發(fā)明第一方面提供通式I 所示的新穎化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和具有藥學(xué)活性的衍生物，它們可用于治療需要 抑制蛋白激酶的受試者。通式中各變量的定義和特定定義將在以下段落中給出。Ar如上所描述。或者，Ar選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、IH-吲哚基、2-氧-二 氫吲哚基、苯并[l，3-d]間二氧雜環(huán)戊烯基和呋喃基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè) 以R3表示的取代基取代。另一個(gè)可能性是Ar是任選的取代的苯基。另外，Ar是任選的取 代的吡啶基?；蛘?，Ar是任選的取代的嘧啶基。另外，Ar可以是任選的取代的咪唑基。Ar 還可以是任選的取代的IH-二氫吲哚基?；蛘撸珹r是任選的取代的2-氧-二氫吲哚基。另 一個(gè)可能性是Ar是任選的取代的苯并[l，3-d]間二氧雜環(huán)戊烯基。Ar可以是任選的取代 的呋喃基。R1和R2如上所描述。或者，R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-C(O) OR5、-C(0)R5、-OC(O) R5、-C(O) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C(O) R5、-NR5C(S) NR5R6, -S (O)pNR5R6, -NR5R6, -S (O)pR5, -NR5S (O)pR5 ；或者 R1 和 R2 可與它們的介于其間的原子 一起形成(C5-C6)環(huán)烷基環(huán)；其中以R1和/或R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基或(C5-C6)環(huán)烷基環(huán)任選地和獨(dú)立地被鹵素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷 基、-M(C1-C6)烷基)P(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N( C1-C6)烷基 CONHy-N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON ((C1-C6) 烷基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)P-NHC(S)NHy-N(C1-C6)燒基 C ⑶ NH2、-N(C「C6) 烷基C⑶NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、_N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代?；蛘?，R1和R2各自獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任選地被鹵 素、-0H、-CN、-NH2、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、羥基苯基或甲氧基 苯基取代。R3如上所描述?；蛘呙總€(gè)R3獨(dú)立地是i)鹵素、-X1-OM1-CH1-CO2Ric^-X1-OR1 0、-XfNR10C (0) N (R10) 2、-X1-NR10C (S) N (R10) 2、_X「COR10、-X1-N (R10) 2、_X「N (R10) 3、_X「OCOR10、-X1 -SO2N (R10) 2、-X1-S (0) nR10,-X1-NR10S (0)nR10,-X1-NRl0COR10,-X1-CON (R10) 2 或-X1-NR10CO2R10 ；或者 ii) (C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵代烯基、(C2-C6)炔基或(C2-C6) 鹵代炔基；或者iii)苯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶 基、卩比唑基或吡咯基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多2個(gè)選自鹵素、-CN、-0H、-NH2、(C1-C3) 烷基、鹵代(C1-C3)烷基、苯基[任選地被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷 基、(C「C3)鹵代烷氧基、-CN或-NO2取代]、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、-CO2 (C1-C3) 烷基、-C0NH2、-CONH(C1-C3)烷基、-CO(C1-C3)烷基或-CO2H的基團(tuán)取代；或者iv) 1,3- 二氧 戊環(huán)基、1，3-二噁烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基或嗎啉基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多2個(gè)選自鹵素、-OH、-NH2, -O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧和硫代的基團(tuán)取代。 另個(gè)選擇是，每個(gè) R3 獨(dú)立地是-F、-Cl、-CN、-COMe、-CONH2、-CO2Me、-CO (環(huán)丙基)、-0CF3、_0 Me、-0-iPr、-OCHF2、-OCH2CN^-NH2、-NHCOMe、-NMe2、-NHPh、-Me、-Et、烯丙基、-Ph、-CF3、-CH2CN 、-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH (OH) CH3 > -CH2COMe^-CH2CO2H, -CH2NH2, -CH2NHC0CF3 > -SO2NH2、-SO2Me，
或者是以下基團(tuán) 或者，以R3表示的一個(gè)基團(tuán)選自以下結(jié)構(gòu)式 其它R3基團(tuán)，若存在的話，獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3) 鹵代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、-CN和-NO2。或者，每個(gè)R3獨(dú)立地是鹵素、(C1-C6)烷基、商 代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-Cl-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NHy-NH(C1-C6) 烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO (C1-C6)烷基、-CH2NHC0CF3>
或者R4如上所描述?；蛘撸總€(gè)R4獨(dú)立地是鹵素、-OMH^-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)焼 基、苯基、-CO2H、氧或硫代。R7和R8如上所描述?；蛘撸琑7和R8獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、(C「C6)烷基、 (C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OR5、(C3-C8)環(huán)烷基、5-10 元雜環(huán)烷基、-C(O) OR5、-C(O) R5、-OC(O) R5、-C(O) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C(O) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S(O) pNR5R6、-NR5R6, -SR5, -NR5S(O)pR5,其中由R7和R8代表的所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜 環(huán)烷基各自任選地被鹵素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH2、-N(C1-C6) 烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)燒
CN 101918079 A
說(shuō)明書(shū)
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20基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC(S)NH2、-N(CfC6)烷基 C⑶NH2、-N(C1-C6)烷基 C(S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C(S) N((C1-C6)烷基)2、-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C(S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代?；蛘撸琑7和R8獨(dú)立地是H、鹵素或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任選地被鹵 素、H-NHy-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰 基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷基或-CO2H 取代。R10如上所描述?；蛘?，每個(gè)Rw獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基、 嗎啉基、芐基或苯基；其中由Rw代表的所述烷基、環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、芐基和苯基任 選地和獨(dú)立地被鹵素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-M(C1-C3)烷基)2、-COMe、-CO2H, (C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基取代。W、Y、X、p、n、R5和R6全部如上所描述。每個(gè)X1獨(dú)立地是共價(jià)鍵、(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基或(C1-C6)亞炔基?；蛘?， 每個(gè)X1獨(dú)立地是共價(jià)鍵或(C1-C2)亞烷基。本發(fā)明另一方面提供如通式II、IIa-IIf, III和IIIa-IIIi所示的化合物

式I所描述。在第一具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的各變量有以下含 義R1和R2，若存在的話，獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、5_10 元雜環(huán)烷基、-C (O)OR5、-C (O)R5、-OC (O)R5、-C(O) NR5R6, -NR5C(O) NR5R6、-NR5C(O) OR5、-NR5C (0)R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (O)pNR5R6, -NR5R6, -S(O) PR5、-NR5S(O)pR5 ；或者R1和R2可與它們的介于其間的原子一起形成(C5-C6)環(huán)烷基環(huán)；其 中以R1和/或R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或(C5-C6)環(huán)烷 基環(huán)任選地和獨(dú)立地被鹵素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH2、-N(C1-C6) 烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷 基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC(S)NH2、-N(CfC6)烷基 C⑶NH2、-N(C1-C6)烷基 C(S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C(S) N((C1-C6)烷基)2、-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C(S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代。R7和R8，若存在的話，獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、-OR5、(C3-C8)環(huán)烷基、5-10 元雜環(huán)烷基、-C(O) OR5、-C(O) R5、-OC(O) R5、-C(O)NR5R6, -NR5C(O)NR5R6, -NR5C(O) OR5、-NR5C(O)R5, -NR5C(S)NR5R6, -S(O) pNR5R6、-NR5R6, -SR5, -NR5S(O)pR5,其中所述以R7和R8代表的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜 環(huán)烷基各自任選地被鹵素、—CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH2、-N(C1-C6) 烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷 基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC(S)NH2、-N(CfC6)烷基 C⑶NH2、-N(C1-C6)烷基 C(S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C(S) N((C1-C6)烷基)2、-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C(S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代，其余變量的定義和特定定義如通式I所描述。在第二具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的變量中，Ar選自苯 基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、IH-吲哚基、2-氧-二氫吲哚基、苯并[l，3-d]間二氧雜環(huán)戊烯 基和呋喃基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自以R3代表的取代基取代，其 余變量的定義和特定定義如通式I所描述?；蛘逺1、! 2、! 7和R8如第一具體實(shí)施例所描述， 其余變量的定義和特定定義如通式I所描述。在第三具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的變量中，R1和R2， 若存在的話，各自獨(dú)立地是H或C1-C6)烷基，其中所述烷基任選地被鹵素、-OH、-CN、-NH2, (C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷氧基或苯基取代，其余變量的定義和特定定義如通式I所描 述。或者，Ar如第二具體實(shí)施例所描述，其余變量的定義和特定定義如通式I所描述。在第四具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的變量有如下含義每個(gè)R3獨(dú)立地是i)鹵素、-Χ「0Η、-X1-CN,-X1-CO2R10,-X1-OR10,-X1-NR10C (0) N(R10)2^-X1-NR10C (S) N(R 10) 2、-X1-COR10、-X「N (R10) 2、-X1-N (R10) 3、_X「0C0R1CI、_X「S02N (R10) 2、-X1-S (0) nR10、-X1-NR10S (0) nR10、-X1-NRl0COR10, -X1-CON(Rici)2 或-X1-NRiciCO2Riq ；或者ii) (C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵代烯基、(C2-C6)炔基 或(C2-C6)鹵代炔基；或者iii)苯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑 基或吡咯基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多2個(gè)選自鹵素、-CN、-OH、-NH2, (C1-C3)烷基、 鹵代(C1-C3)烷基、苯基[任選地被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、 (C1-C3)鹵代烷氧基、-CN或-NO2取代]、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、-CO2 (C1-C3) 烷基、-CONHy-CONH(C1-C3)烷基、-CO (C1-C3)烷基或-CO2H的基團(tuán)取代；或者iv) 1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二噁烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基或嗎啉基，它們各自 任選地和獨(dú)立地被最多2個(gè)選自鹵素、-OH、-NH^-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-C02H、 氧和硫代的基團(tuán)取代。每個(gè)R4獨(dú)立地是鹵素、-OH、-NH2、-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧或 硫代。每個(gè)X1獨(dú)立地是共價(jià)鍵或(C1-C2)亞烷基。變量η是0至2的整數(shù)。R7和R8獨(dú)立地是H、鹵素或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任選地被鹵 素、H-NHy-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰 基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷基或-CO2H 取代。
每個(gè)Rltl獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、芐基或苯 基；其中以Rltl代表的所述烷基、環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、芐基和苯基任選地和獨(dú)立地被鹵 素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-COMe, -CO2H, (C1-C3)烷基、鹵代 (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基取代，其余變量的定義和特定定義如通 式I所描述?；蛘?，Ar如第二具體實(shí)施例所描述，其余變量的定義和特定定義如通式I所 描述。在第五具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的變量有如下含義Ar是苯基，任選地被最多3個(gè)取代基R3取代，每個(gè)R3獨(dú)立地是-F、-C 1、-CN、-COMe 、-CONH2、-CO2Me、-CO (環(huán)丙基)、-0CF3>-0Me、-0-iPr、-OCHF2、-OCH2CN^-NH2、-NHCOMe、-We2、-NHPh、-Me、-Et、烯丙基、-Ph、-CF3、-CH2CN、-CH2OH, CH2CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH2COMe、-CH2CO2H 、-CH2NH2、-CH2NHCOCF3、-SO2NH2、-SO2Me、或者選自以下基團(tuán)
以及 其它R3基團(tuán)，若存在的話，選自鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)燒氧基、(C「C3)鹵代烷 基、(C1-C3)鹵代烷氧基、-CN和-NO2,其余變量的定義和特定定義如通式I所描述?；蛘?， R4> n、R7> R8和Rw如第四具體實(shí)施例所描述，其余變量的定義和特定定義如通式I所描述。在第六具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的變量有如下含義Ar是苯基、吡啶基、IH-B引哚基、2-氧-二氫吲哚基、嘧啶基、苯并[l，3_d]間二氧 雜環(huán)戊烯基或呋喃基，它們各自任選地被最多3個(gè)取代基R3取代。 或者Ar是苯基，任選地被1、2或3個(gè)取代基R3取代，其中以R3表示的一個(gè)取代基
選自以下結(jié)構(gòu)式
,0
O
ζΝ
O
CN 101918079 A
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鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN，-CO(C1-C4)烷 基、-CO2 (C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基 或-CH2NHC0CF3，其余變量的定義和特定定義如通式I所描述?；蛘?，R4、n、R7、R8和Riq如第 四具體實(shí)施例所描述，其余變量的定義和特定定義如通式I所描述。在第七具體實(shí)施例中，通式I、II、IIa-IIf、III和IIIa-IIIi的變量有如下含義Ar是苯基、吡啶基、IH-B引哚基、2-氧-二氫吲哚基、嘧啶基、苯并[l，3_d]間二氧 雜環(huán)戊烯基或呋喃基，它們各自任選地被最多3個(gè)取代基R3取代。每個(gè)R3獨(dú)立地是 鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、-CO(C1-C4)烷 基、-CO2 (C1-C4)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基 或-CH2NHC0CF3，假若一個(gè)R3以選自以下結(jié)構(gòu)式表示 其余變量的定義和特定定義如通式I所描述?；蛘?，R4、n、R7、R8和Rki如第四具體 實(shí)施例所描述，其余變量的定義和特定定義如通式I所描述。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例是通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但
不包括以下兩個(gè)化合物(組A)及其藥學(xué)上可接受的鹽 本發(fā)明另一個(gè)替換實(shí)施例是通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物， 但不包括這樣的化合物(組B)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和W是N ;Y是S5R1和R2可 與它們的介于其間的原子一起形成未取代的環(huán)己基，在R1和R2之間有雙鍵；R7是H ；以及Ar 是被鹵素、甲基或CF3取代的苯基，可再額外被0-4個(gè)選自鹵素、0札^0&、而2、(C1-C4)燒 基、(C1-C4)烯基和(C1-C4)炔基的基團(tuán)取代?；蛘?，本發(fā)明不包括這樣的通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物 (組C)，其中Ar是取代的或未取代的2，4- 二氨基-1，3-嘧啶基，及其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明具體實(shí)施了通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但 不包括組A和組B的化合物；或者通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但不包括組A和組C的化合物；或者通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但 不包括組B和組C的化合物；或者通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物，但 不包括組A、B和C的化合物。定義"Cm-Cn”或"Cm-Cn-基團(tuán)”單獨(dú)使用或者作為前綴詞，指有m至η個(gè)碳原子的任何基團(tuán)?！碍h(huán)烷基”指含有3至20個(gè)碳原子、或3至12個(gè)碳原子、或3至8個(gè)碳原子的飽和 或不飽和單環(huán)或多環(huán)的非芳香族環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)己烯基、環(huán)己-1，3-二烯基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基等等?！半s環(huán)烷基”指含有3至20個(gè)碳原子、3至12個(gè)碳原子、或3至8個(gè)碳原子的非芳 香族環(huán)的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中1至4個(gè)環(huán)雜原子選自0、N、S。雜環(huán)烷基的例 子包括吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫噻喃、異噁唑烷、1，3- 二氧戊環(huán)、 1，3- 二硫雜環(huán)戊烷、1，3- 二噁烷、1，4- 二噁烷、1，3- 二噻烷、1，4- 二噻烷、嗎啉、硫代嗎啉、 硫代嗎啉-1，1- 二氧化物、四氫-2H-1，2-噻嗪-1，1- 二氧化物、異噻唑烷-1，1- 二氧化物、 吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮以及嗎啉-2-酮等等。“鹵素”和“鹵代”指氟、氯、溴或碘?！胞u代烷基”指被一或多個(gè)鹵素原子取代的烷基。類(lèi)似地，“鹵代烯基”、“鹵代炔基” 等等指被一或多個(gè)鹵素原子取代的基團(tuán)(例如烯基或炔基)?！扒杌敝富鶊F(tuán)-CN?！把酢敝付r(jià)基團(tuán)=0?！傲虼敝付r(jià)基團(tuán)=S。“Ph，，指苯基。“羰基”指二價(jià)基團(tuán)-C(0)-?！巴榛敝傅湫偷赜?至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪基團(tuán)。更具體地，脂肪 基團(tuán)可以有1至8、1至6、或1至4個(gè)碳原子。該術(shù)語(yǔ)的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等等?！跋┗敝赣兄辽僖粋€(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂肪基團(tuán)。典型地，烯基有2至12、2至 8、2至6、或2至4個(gè)碳原子。烯基的例子包括乙烯基(-CH = CH2)、正2-丙烯基(烯丙 基，-CH2CH = CH2)、戊烯基、己烯基等等?！叭不敝赣兄辽僖粋€(gè)炔基不飽和位的直鏈或支鏈脂肪基團(tuán)。典型地，炔基有 2至12、2至8、2至6、或2至4個(gè)碳原子。炔基的例子包括乙炔基CH)、丙炔基 (-CH2C ^ CH)、戊炔基、己炔基等等?！皝喭榛敝付r(jià)飽和直鏈烴，例如C1-C6亞烷基包括-(CH2) 6_、-CH2-CH- (CH2) 3CH3、 -CH2-^H-(CH2)3CH3等等?！岸r(jià)”指的是亞烷基通過(guò)兩個(gè)不同碳原子與分子的其余部分連接。“亞烯基”指其中一個(gè)碳-碳單鍵被雙鍵置換的亞烷基。“亞炔基”指其中一個(gè)碳-碳單鍵被三鍵置換的亞烷基。“芳基”指有單環(huán)或多個(gè)縮環(huán)的6至14個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”
31也包括與環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。芳基的例子包括苯基、苯并[d][l，3] 間二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、菲基等等。“芳氧基”指基團(tuán)-OAr，其中0是氧原子，Ar是如上所定義的芳基?！胺纪榛敝钢辽僖粋€(gè)烷基氫原子被芳基置換的烷基，例如芐基、-(CH2)2苯 基、(CH2) 3苯基、-CH (苯基)2等等?！巴榛h(huán)烷基”指至少一個(gè)烷基氫原子被環(huán)烷基置換的烷基，例如-CH2-環(huán)己 基、-CH2-環(huán)己烯基等等?！半s芳基”指5至14元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的雜芳香族環(huán)系統(tǒng)，其1至4個(gè)環(huán)雜原子 選自氮、氧和硫。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還包括與環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合的雜芳香族環(huán)。雜芳基 的具體例子包括任選地取代的吡啶基、批咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異 噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2， 4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃 基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚 基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 喹嗪基、喹唑啉基、2，3- 二氮雜萘基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基、1，5- 二氮雜萘基 (napthyridinyl)、吡啶并[3，4_b]吡啶基、吡啶并[3，2_b]吡啶基、吡啶并[4，3_b]吡啶 基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、嘌呤基，蝶 啶基，咔唑基，占噸基或苯并喹啉基等等?！半s芳氧基”指基團(tuán)-OHet，其中0是氧原子，Het是如上所定義的雜芳基?！半s芳烷基”指至少一個(gè)烷基氫原子被雜芳基置換的烷基，例如-CH2-吡啶 基、-CH2-嘧啶基等等?！巴檠趸敝富鶊F(tuán)-0-R，其中R是“烷基”、“環(huán)烷基”、“烯基”或“炔基”。烷氧基的
例子包括甲氧基、乙氧基、乙烯氧基等等。“烷基雜環(huán)烷基”指至少一個(gè)烷基氫原子被雜環(huán)烷基置換的烷基，例如-CH2-嗎啉 代、-CH2-哌啶基等等。“烷氧基羰基”指基團(tuán)-C(O)OR,其中R是“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)
烷基”、“芳基”或“雜芳基”?！巴榛?、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”或“雜芳基”等基團(tuán)的
合適取代基是指不會(huì)明顯影響蛋白激酶抑制活性例如不會(huì)導(dǎo)致活性降低超過(guò)10倍或 100倍的基團(tuán)。合適的取代基的例子選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵 代烷基、芳基、雜芳基、(C3-C7)環(huán)烷基、(5-7元)雜環(huán)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6) 烷基)2、(C1-C6)烷氧基、C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N(C1-C6)烷 基 CONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷 基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC (S) NH2、-N(CrC6)燒基 C ⑶ NH2、-N(CfC6)烷 基 C (S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC (S) N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-C02H。更具體地，取代基選自鹵素、-CN、-OH、-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基和(C3-C7)環(huán)烷基。在本發(fā)明的框架內(nèi)，所述“取代”還可包括相鄰取代 基已經(jīng)歷閉環(huán)的情況，尤其是當(dāng)涉及到鄰近的官能取代基時(shí)，于是形成例如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、 環(huán)酐、縮醛、硫代縮醛、縮醛胺等。當(dāng)本發(fā)明的化合物發(fā)生超過(guò)一個(gè)構(gòu)象即各個(gè)化合物的互變異構(gòu)體時(shí)，申請(qǐng)人要求 分別保護(hù)兩種結(jié)構(gòu)以及要求保護(hù)它們以任何比例混合的混合物。通常發(fā)生互變現(xiàn)象的功能 團(tuán)的例子是酮一一烯醇。另外，當(dāng)描述本發(fā)明的化合物為立體異構(gòu)體、對(duì)映體、順式/反式 異構(gòu)體、和/或構(gòu)象體時(shí)，申請(qǐng)人要求分別保護(hù)所有的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體以及要求保護(hù)它們以任 何比例混合的混合物(例如對(duì)映體的外消旋混合物)。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“受試者”一般地指人，但也可以是需要治療的動(dòng)物，例如伴侶動(dòng)物 (狗、貓等)、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(牛、豬、馬、綿羊、山羊等)和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(大鼠、小鼠、天竺鼠等)。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“治療”包括減弱有需要抑制蛋白激酶的受試者的癥狀、減慢疾病進(jìn) 程、延遲發(fā)病和/或延長(zhǎng)壽命。術(shù)語(yǔ)“治療”還包括預(yù)防性把本發(fā)明的化合物給予易患上需 要抑制蛋白激酶的疾病的受試者。預(yù)防性治療包括抑制(部分地或完全地)與蛋白激酶的 表達(dá)相關(guān)的所述疾病，進(jìn)一步包括若發(fā)病的話，減弱疾病的嚴(yán)重性。預(yù)防性治療還包括在所 述疾病發(fā)生之前給予本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑，能夠延遲疾病發(fā)作的時(shí)間和/或減小發(fā)展 為疾病的可能性。“減低癌癥轉(zhuǎn)移”指減慢有需要受試者的癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)程和/或延遲有需要受試 者的癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)作?；蛘摺皽p低癌癥轉(zhuǎn)移”包括減小受癌癥轉(zhuǎn)移影響到的器官和/或系 統(tǒng)的數(shù)目，減慢受癌癥轉(zhuǎn)移影響到的器官和/或系統(tǒng)的癌癥生長(zhǎng)和/或進(jìn)程?！皽p低癌癥轉(zhuǎn) 移”還包括預(yù)防性治療癌癥有可能轉(zhuǎn)移的癌癥受試者，以延遲、避免癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)作，減小 發(fā)作的可能性或減弱發(fā)作的嚴(yán)重性。預(yù)防性治療對(duì)于處于癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的癌癥受試者特別 有利。本發(fā)明包括在治療原發(fā)性腫瘤之后或過(guò)程中給予通式I所示的蛋白激酶抑制劑。本 發(fā)明的化合物可用于治療原發(fā)性腫瘤和/或與治療原發(fā)性腫瘤的其它治療方法(即放射性 治療、手術(shù)等)聯(lián)用以減低癌癥轉(zhuǎn)移。本發(fā)明使用的“需要抑制激酶蛋白的受試者”指患有與蛋白激酶的表達(dá)或活性直 接或間接相關(guān)的過(guò)度增殖性疾病或炎癥疾病的受試者。例如，許多腫瘤直接產(chǎn)生蛋白激酶， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和/或腫瘤細(xì)胞存活。類(lèi)似地，許多腫瘤產(chǎn)生刺激蛋白激酶產(chǎn)生的配體， 因而間接地產(chǎn)生蛋白激酶，反過(guò)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和/或腫瘤細(xì)胞存活。很多情況下，蛋 白激酶的表達(dá)增加是局部的而不是全身的。所以，本發(fā)明包括局部地和全身地抑制蛋白激 酶相關(guān)性過(guò)度增殖性疾病和炎癥疾病?！暗鞍准っ敢种苿敝概c蛋白激酶結(jié)合從而降低其活性的本發(fā)明化合物。在本發(fā) 明范圍之內(nèi)的蛋白激酶包括 Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、印ha2、fgfr3、igflr、 IKK2、JNK3、VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3 (也稱(chēng) Flt_4)、KDR、MEK1、MET、P70s6K、P1 k 1、RSK1、Src、 TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK、FAK, PDGFR、TAKULimK, Flt-3、PDK1和Erk。在一個(gè)實(shí)施例中，蛋白激酶是VEGFR2、VEGFR3、PDKl和/或Flt_3。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“過(guò)度增殖性疾病”指涉及細(xì)胞病態(tài)生長(zhǎng)的疾病或身體狀況。過(guò) 度增殖性疾病包括瘤形成如癌癥和癌癥轉(zhuǎn)移，包括但不限于癌癥例如膀胱癌、乳癌、大腸 癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、 甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋 巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)；骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤(包括急 性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血病)；源自間葉細(xì)胞的腫 瘤(包括纖維肉瘤和眼眶橫紋肌肉瘤以及其他肉瘤例如軟組織和骨肉瘤)；中樞和周?chē)?經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(包括星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤)；以及其他腫瘤，包括 黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌和卡波 氏肉瘤?；蛘撸景l(fā)明的化合物可用于治療以下瘤形成肺癌、大腸癌、頭頸癌、前列腺癌、白 血病、淋巴瘤和卡波氏肉瘤。非癌癥的增殖性疾病包括平滑肌細(xì)胞增殖、全身性硬化癥、肝硬化、成人呼吸窘迫 綜合癥、特發(fā)性心肌病、紅班狼瘡、視網(wǎng)膜病例如糖尿病視網(wǎng)膜病或其他視網(wǎng)膜病、心組織 增殖、生殖系統(tǒng)相關(guān)性疾病例如良性前列腺增生和卵巢囊腫、肺纖維化、子宮內(nèi)膜異位、纖 維瘤病、錯(cuò)構(gòu)瘤、淋巴管瘤、肉樣瘤病、硬纖維瘤等。非癌癥的增殖性疾病還包括皮膚細(xì)胞的 過(guò)度增殖，例如銀屑病及其各種臨床形式、賴(lài)特綜合征、毛發(fā)紅糠疹和角質(zhì)化疾病的過(guò)度增 殖變異(例如光線性角化病、老年性角化病)、硬皮病等。平滑肌細(xì)胞增殖包括增殖性血管疾病，例如內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖、再狹窄和血管 閉塞，特別是在生物學(xué)或機(jī)械介導(dǎo)的血管損傷例如球囊成形術(shù)或血管狹窄相關(guān)的血管損傷 之后的器官狹窄。此外，內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖可包括血管系統(tǒng)外的平滑肌增殖，例如膽管堵 塞、哮喘病人的肺支氣管、腎間質(zhì)纖維化病人的腎臟等等的增殖。本發(fā)明使用的"炎癥疾病"指以發(fā)炎為特點(diǎn)的疾病或適應(yīng)癥。炎癥包括免疫系統(tǒng) 對(duì)感染或刺激的第一個(gè)反應(yīng)，有時(shí)也被稱(chēng)作先天級(jí)聯(lián)。炎癥的典型特點(diǎn)是具有以下一或多 個(gè)癥狀受影響器官發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹、疼痛以及功能紊亂。本發(fā)明可以治療的炎癥疾病的例子包括但不限于移植排斥；慢性關(guān)節(jié)炎癥疾 病，例如關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、與骨 吸收增加相關(guān)的骨關(guān)節(jié)炎和骨??；炎癥性腸病，例如回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，巴瑞特綜合征 (Barrett's Syndrome)、和克羅恩氏病(Crohn ‘ s disease)；炎癥性肺病，例如哮喘、成 人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性阻塞性氣道疾?。谎装Y性眼病， 例如角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤(pán)尾絲蟲(chóng)病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內(nèi)炎；慢性炎癥性牙齦 疾病，例如齒齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻瘋?。谎装Y性腎病，例如尿毒癥并發(fā)癥、腎小球性腎 炎和腎??；炎癥性肝病，例如病毒性肝炎和自體免疫性肝炎；炎癥性皮膚疾病，例如硬化性 皮炎、銀屑病、紅斑、濕疹或接觸性皮炎；炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如中風(fēng)、慢性神經(jīng)系 統(tǒng)脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化癥、艾滋病相關(guān)的神經(jīng)退化疾病和阿爾茨海默氏病、傳染性腦膜 炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨廷頓氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥以及病毒性或自體免疫性腦 炎；自身免疫性疾病，例如糖尿病、免疫復(fù)合物血管炎、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(SLE)；炎癥性心 臟疾病，例如心肌病、缺血性心臟病、血膽脂醇過(guò)多和動(dòng)脈粥樣硬化；以及由各種疾病引起 的炎癥，例如先兆子癇、慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷以及癌癥。本發(fā)明可以治療的炎癥疾病 的例子還包括身體的系統(tǒng)性炎癥。系統(tǒng)性炎癥的例子包括但不限于革蘭氏陽(yáng)性或陰性休 克、膿毒癥、感染性休克、出血性或過(guò)敏性休克、以及全身炎性反應(yīng)綜合征。炎癥疾病的其它 例子包括循環(huán)性休克、失血性休克和心原性休克。更具體地，本發(fā)明可以治療的炎癥疾病包括炎癥性類(lèi)風(fēng)濕性或風(fēng)濕性疾病，特別是運(yùn)動(dòng)器上的表現(xiàn)形式，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎或銀屑病關(guān)節(jié)炎；瘤外綜 合征或腫瘤誘導(dǎo)的炎癥疾病；turbin effusion ；膠原性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、多 肌炎、皮肌炎；系統(tǒng)性硬皮病或混合性膠原??；感染后關(guān)節(jié)炎(其中在身體受感染部位上或 部位內(nèi)都找不到存活的致病生物)；血清反應(yīng)陰性椎關(guān)節(jié)炎，例如強(qiáng)直性脊柱炎；以及血管 炎。本發(fā)明的化合物也可用于治療與VEGF的有害作用相關(guān)的炎癥適應(yīng)癥。這些適應(yīng) 癥包括眼部適應(yīng)癥，例如角膜移植排斥、眼內(nèi)血管新生、視網(wǎng)膜血管新生包括受傷或感染后 的血管新生、糖尿病視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生癥以及新生血管性青光眼。特別地，本發(fā) 明的化合物可用于治療角膜移植排斥。當(dāng)本發(fā)明公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以結(jié)構(gòu)命名或描述時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解到 也包括該化合物的溶劑化物或水合物。“溶劑化物”指在結(jié)晶過(guò)程中溶劑分子結(jié)合到晶格的 晶型。溶劑化物可以包括水性或非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺以及乙酸 乙酯。其中，水作為溶劑分子結(jié)合到晶格的溶劑化物一般稱(chēng)作“水合物”。水合物包括化學(xué) 計(jì)量水合物以及含有可變量的水的組合物。本發(fā)明的化合物可以作為單一活性藥劑來(lái)給藥，也可與本發(fā)明的一或多種化合物 或其他藥劑聯(lián)用。當(dāng)與其他藥劑聯(lián)用時(shí)，治療藥劑可配制成單獨(dú)的組合物，同時(shí)給藥或在不 同時(shí)間給藥，或者治療藥劑可以配制成單一組合物給藥。術(shù)語(yǔ)“一起治療”或“聯(lián)合治療”指本發(fā)明的化合物與另一種藥劑一起使用，包括 在給藥方案中依次給予每種藥劑，能夠提供聯(lián)合用藥的有益效果。另外，它也包括在大致相 同的時(shí)間一起給予這些藥劑，例如含有固定比例的活性成分的單一膠囊，或者多個(gè)膠囊，每 個(gè)膠囊含有一種藥劑。具體地，本發(fā)明的化合物可與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的預(yù)防或治療瘤形成的其他治 療例如放射性治療一起使用，或者與細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑或胞毒藥物一起使用。如果配制成固定劑量，這些藥物組合中本發(fā)明的化合物的使用量為可接受的劑量 范圍內(nèi)。若組合制劑是不適合的話，可以依次給予通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所 示的化合物，并與已知的抗癌藥物或胞毒藥物聯(lián)用。本發(fā)明不限于給藥次序；本發(fā)明的化合 物的給藥可以先于、同時(shí)或后于已知的抗癌藥物或胞毒藥物的給藥。目前，原發(fā)性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除，然后施以放射性或靜脈給藥化療。典型 的化療方案是DNA烷基化劑、DNA插入試劑、CDK抑制劑或者微管毒劑。使用的化療劑量要 正好低于最大耐受量，因此劑量限制毒性一般包括惡心、嘔吐、腹瀉、掉發(fā)、中性粒細(xì)胞減少寸寸。本發(fā)明還涉及治療過(guò)度增殖性疾病，包括給予治療有效量的通式I、II、IIa-IIf, III或IIIa-IIIi所示的化合物，并結(jié)合給予抗腫瘤藥物，所述抗腫瘤藥物選自有絲分裂 原抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗荷爾蒙、血管生成抑制劑以及抗雄激素。眾所周知， 抗腫瘤藥物在聯(lián)合治療中是有效的。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指以通式I、II、IIa-IIf, III或IIIa-IIIi所示的具 體化合物的鹽或復(fù)合物。這樣的鹽的例子包括但不限于由通式I、II、IIa-IIf、III或 IIIa-IIIi所示的化合物與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，或者與有機(jī)伯、仲或叔烷基胺反應(yīng)形成的堿加
35成鹽，無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿例如是金屬離子如堿金屬(如鈉、鉀或鋰)、堿土金屬(如鈣或鎂)的 氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽。本發(fā)明也包括由甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙 胺、嗎啉、N-Me-D-葡糖胺、N，N，- 二(苯基甲基)-1，2-乙烷二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙 醇胺、乙烯二胺、N-甲基嗎啉、普魯卡因、哌啶、哌嗪等衍生的胺鹽。其他的例子是與無(wú)機(jī)酸 (例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的鹽、與有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥 珀酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、 甲烷磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸)形成的鹽、以及與堿性氨基酸如賴(lài)氨酸或精氨酸形 成的鹽。這些鹽的其他例子可參見(jiàn)Berge等的J. Pharm. Sci. ,66,1 (1977)。“藥學(xué)上可接受的載體”指有足夠純度和質(zhì)量用在配制本發(fā)明的組合物中，并且當(dāng) 它們被適當(dāng)?shù)亟o予動(dòng)物或人時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的化合物和組合物。本發(fā)明包括制備組合物的方法，所述方法包括把一或多種本發(fā)明的化合物與任選 的藥學(xué)上可接受的載體一起混合；本發(fā)明還包括由這樣一種方法制成的組合物，所述方法 包括常規(guī)藥物技術(shù)。組合物包括口服、直腸、表面、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈)、眼睛(眼內(nèi))、肺 部(鼻或口腔吸入)、或鼻內(nèi)給藥的組合物，但是任一給定情況下最適當(dāng)?shù)耐緩饺Q于要治 療的病情性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及活性成分的性質(zhì)。它們可以單位劑量形式方便地提供，可通 過(guò)藥物領(lǐng)域上任一公知的方法制備。實(shí)際使用時(shí)，可以按照常規(guī)藥物化合技術(shù)，將本發(fā)明的通式I、II、Ila-IIf、III或 IIIa-IIIi所示的化合物作為活性成分與藥學(xué)載體摻合。依據(jù)所希望的給藥制劑形式(如 口服或腸胃外包括靜脈內(nèi))，載體有很多種形式。制備口服劑量形式的組合物時(shí)，可選用任 一常用藥物介質(zhì)，例如對(duì)于口服液制劑(如混懸液、酏劑和溶劑)，可采用水、乙二醇、油、乙 醇、調(diào)味劑、防腐劑、色料等等；對(duì)于口服固體制劑(如粉劑、硬膠囊和軟膠囊、片劑)，可選 用淀粉、糖類(lèi)、微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等載體，固體口服制劑 比液體制劑好。片劑和膠囊由于容易給藥，所以是最適宜的口服劑量單位形式，顯然，片劑和膠囊 中包含固體藥物載體。有需要的話，可以用標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)給片劑包衣。這些組合 物和制劑應(yīng)該含有至少0. 活性化合物。當(dāng)然，在這些組合物中活性化合物、藥學(xué)上可接 受的鹽或其組合物的百分比可以是變化的，通常占劑量單位重量的約2%至約60%。在這 些治療上有用的組合物中活性化合物的含量要使得劑量是有效的?；钚曰衔镆部赏ㄟ^(guò)鼻 內(nèi)給予，例如液滴或噴劑。片劑、丸劑、膠囊等等還可含有粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠; 賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；和甜味 劑如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，它除了含有上述類(lèi)型的材料之外，還可 含有液體載體如脂肪油。各種其它材料也可以作為包衣或者用于改變劑量單位的物理形式。例如，片劑可 用蟲(chóng)膠、糖或二者包衣。糖劑或酏劑除了含有活性成分之外，也可含有蔗糖作為甜味劑；甲 基和丙基羥基苯甲酸酯類(lèi)作為防腐劑；櫻桃味或橙味作為色料和調(diào)味劑。本發(fā)明的化合物可經(jīng)腸胃外給藥。在水中與表面活性劑如羥基-丙基纖維素適當(dāng) 地混合，可制成這些活性化合物的溶液或混懸液。在甘油、液體乙二醇及其油性混合物中，
36可制成分散液。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適合注射用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散液以及即時(shí)制作無(wú)菌水溶液或分 散液的無(wú)菌粉末。所有情況下的形式都必須是消毒滅菌而且必須具有一定的流動(dòng)性以方便 注射。它在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，并且防止細(xì)胞和真菌等微生物的污染。載體 可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液體乙二醇)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔镆约爸?物油的溶劑或分散介質(zhì)?？刹捎萌魏魏线m的給藥途徑將有效量的本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物特別是人。例 如，口服、直腸、表面、腸胃夕卜、眼內(nèi)、肺部、鼻內(nèi)等等給藥途徑。劑量形式包括片劑、錠劑、分 散劑、混懸液、溶液、膠囊、霜?jiǎng)?、藥膏、氣霧劑等等。較佳地，本發(fā)明的化合物以口服途徑給 藥?；钚猿煞值挠行褂脛┝靠梢砸罁?jù)選用的具體化合物、給藥方式、要治療的疾病、 疾病的嚴(yán)重程度等而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易就可以確定這樣的劑量。要用本發(fā)明的化合物治療過(guò)度增殖性疾病或炎癥疾病時(shí)，當(dāng)本發(fā)明的化合物的給 藥量是如下時(shí)一般可獲得滿(mǎn)意效果每日劑量為每千克動(dòng)物體重的約0.1毫克至約100毫 克，較佳地每日單劑量給予或者每日分成2至6劑給予，或者緩釋形式。對(duì)較大型的哺乳動(dòng) 物，每日劑量的總量約1. 0毫克至約1000毫克，較好為約1毫克至約50毫克。對(duì)于體重70 千克的成人，每日劑量的總量大致約7毫克至約350毫克。劑量方案可調(diào)整至獲得最佳治 療反應(yīng)。本發(fā)明包括制備通式I、II、IIa-IIf, III或IIIa-IIIi所示的化合物的方法。本發(fā)明的化合物可采用合適的材料按照以下方案和實(shí)施例的步驟制備，下面的具 體實(shí)施例將作進(jìn)一步闡述。但是，采用本文所描述的方法步驟并結(jié)合本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，可 輕易制備本發(fā)明要求保護(hù)的其它化合物。實(shí)施例列出的化合物不能解釋為本發(fā)明要考慮 的唯一種類(lèi)。實(shí)施例進(jìn)一步闡述了制備本發(fā)明通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示 的化合物的詳細(xì)情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該容易理解，以下制備步驟的條件和過(guò)程可作出 各種已知的變換，同樣可制備這些化合物。本發(fā)明的化合物一般地以它們的藥學(xué)上可接受 的鹽(如上文所述的那些)形式分離出來(lái)。與合適的堿(如碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶 液、氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液)中和，在有機(jī)溶劑中萃取自由的不含有胺的堿再 蒸發(fā)，可得到對(duì)應(yīng)這些分離的鹽的不含有胺的堿。將以此方式分離的不含胺的堿溶解在有 機(jī)溶劑中，再加入適當(dāng)?shù)乃幔缓笳舭l(fā)、沉淀或結(jié)晶，它們可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為另一藥學(xué)上可 接受的鹽。一般合成步驟流程1-6示出了制備本發(fā)明通式I、II、IIa-IIf、III或IIIa-IIIi所示的化合物 的示例。除非在流程中另外指出，否則各變量的定義與上文相同。以下流程中所述的具體 反應(yīng)條件將在實(shí)施例中詳細(xì)描述。流程1 與流程1示出的方法類(lèi)似，流程2給出了 Sonagashira偶聯(lián)反應(yīng)的另一種途徑，也 可被本領(lǐng)域技術(shù)人員采用。 流程1示出了通過(guò)鈀介導(dǎo)的Sonagashira偶聯(lián)反應(yīng)可制備IH-吡咯並[2，3_b]批e⑶。另外，流程2示出的方法也可以制備IH-吡咯並[2，3_b]吡啶(3)。流稈2
SiMe3
1)NaI,乙酰氯,800C
2)INNaOH125 0C
7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(6)的合成可采用類(lèi)似流程1或流程2的方法來(lái)進(jìn)行。 對(duì)于以下實(shí)施例，最常用的是流程3所示的合成途徑。流稈3 流程4示出了合成IH-吡咯並[2，3-b]吡啶衍生物(8)的途徑。流稈4 四氫-[1，8]萘啶(U)(流程5)的合成可采用類(lèi)似流程1的合成途徑來(lái)進(jìn)行。流稈5 通過(guò)類(lèi)似流程1所示的鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)可輕易地制備四氫[1]苯並噻吩並[2， 3-d]嘧啶(13)。流稈6 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，上述合成流程不是包括可以合成本申請(qǐng)描述和 要求保護(hù)的化合物的完整清單的所有方式。例如，在上述任一個(gè)流程中，Ar的取代基可以 經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)操作。另外，其他合成方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也 是顯而易見(jiàn)的。上文描述的各種合成步驟可以交替的順序或次序進(jìn)行，得到所希望的化合 物。再者，用于合成本發(fā)明的抑制劑化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)換和保護(hù)基方法(保護(hù)和脫保護(hù)) 已為本領(lǐng)域所知。 本發(fā)明的化合物可采用合適的材料按照以下方案和實(shí)施例的步驟制備，下面的具 體實(shí)施例將作進(jìn)一步闡述。但是，采用本文所描述的方法步驟并結(jié)合本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，可 輕易制備本發(fā)明要求保護(hù)的其它化合物。實(shí)施例列出的化合物不能解釋為本發(fā)明要考慮的 唯一種類(lèi)。實(shí)施例進(jìn)一步闡述了制備本發(fā)明化合物的詳細(xì)情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該容易 理解，以下制備步驟的條件和過(guò)程可作出各種已知的變換，同樣可制備這些化合物。本發(fā)明的化合物一般地以它們的藥學(xué)上可接受的鹽(如上文所述的那些)形式分離出來(lái)。與合適 的堿(如碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液)中和，在有 機(jī)溶劑中萃取自由的不含有胺的堿再蒸發(fā)，可得到對(duì)應(yīng)這些分離的鹽的不含有胺的堿。將 以此方式分離的不含胺的堿溶解在有機(jī)溶劑中，再加入適當(dāng)?shù)乃幔缓笳舭l(fā)、沉淀或結(jié)晶， 它們可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為另一藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可通過(guò)附加的合適官能度加以修飾以增強(qiáng)選擇性生物性質(zhì)。這些 修飾已為本領(lǐng)域所知，包括如下的修飾增大生物穿透進(jìn)入給定生物腔室(例如血液、淋巴 系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))、提高口服生物利用度、增加溶解度以便允許注射給藥、改變新陳代謝 以及改變排泄率。分析方法使用以下兩種方法進(jìn)行分析性LC/MS方法A 使用Discovery C18，5 μ m，3 X 30mm 柱，流速為 400 μ L/min，5 μ L 的進(jìn)樣環(huán)路，流 動(dòng)相㈧含0. 甲酸的甲醇，流動(dòng)相⑶含0. 甲酸的水；停留時(shí)間以分鐘表示。具 體做法(1)流過(guò)帶ESI+modus中UV/Vis 二極管陣列探測(cè)器G1315B (Agilent)和Finnigan LCQ Duo MS探測(cè)器的四元泵G1311A (Agilent)，在254和280nm處進(jìn)行UV-探測(cè)，采用梯度 為15-95%的流動(dòng)相(B)，3. 2分鐘線性梯度；(II)保持95%的(B) 1. 4分鐘；(III)流動(dòng)相 (B)從95%降到15%,0. 1分鐘線性梯度；(IV)保持15%的(B) 2. 3分鐘。方法B 使用Waters Symmetry C18，3. 5 μ m，4. 6 X 75讓柱，流速為 400 μ L/min，5 μ L進(jìn)樣 環(huán)路，流動(dòng)相㈧含有0. 甲酸的甲醇，流動(dòng)相⑶含有0. 甲酸的水；停留時(shí)間以分 鐘表示。具體做法(I)流過(guò)帶ESI+modus中UV/Vis 二極管陣列探測(cè)器G1315B (Agilent) 和 Applied Biosystems API3000 MS 探測(cè)器的二元泵 G1312A(Agilent)，在 254和 280nm處 進(jìn)行UV-探測(cè)，采用梯度為20-95%的流動(dòng)相(B)，10分鐘線性梯度；(II)保持95%的(B)I 分鐘；(III)流動(dòng)相(B)從95%降到20%，0.2分鐘線性梯度；(IV)保持20%的(B) 3. 8分 鐘。若希望的話，利用本領(lǐng)域公知的方法例如液相色譜法分離異構(gòu)體。另外，可以利用 本領(lǐng)域公知的方法即手性固定相液相色譜法分離對(duì)映體。此外，也可以將對(duì)映體轉(zhuǎn)化為非 對(duì)映體異構(gòu)體來(lái)分離對(duì)映體，即將對(duì)映體與對(duì)映體級(jí)純的輔助化合物偶聯(lián)，然后分離得到 的非對(duì)映體異構(gòu)體并裂解輔助殘基。另一個(gè)選擇是，以光學(xué)純級(jí)起始材料通過(guò)立體選擇合 成方法可以得到本發(fā)明化合物的任一對(duì)映體。實(shí)施例部分
縮略語(yǔ)
ATP5'-三磷酸腺苷
CDCl3氯仿-d
CuI碘化銅
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亞砜
DMSO-Cl6d6-二甲亞砜
4-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 中間體L 1 :4_碘-IH-吡咯并「2,3-bl吡啶把乙酰氯(2.34mL，2. 57g，32. 8mmol)滴加入 4_ 氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 (2. OOg, 13. Immol)和碘化鈉(13. 8g，91. 8mmol)在乙腈(25mL)中溶液中。得到的懸液 在80°C加熱7天。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物真空濃縮，在殘留物中加入碳酸鉀飽和溶 液(50mL)?；旌衔镉枚燃淄?3X50mL)萃取，合并有機(jī)相，并用亞硫酸氫鈉飽和溶液 (2X50mL)和鹽水(50mL)洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物溶解在THF(25mL)中，加入 到IN氫氧化鈉水溶液(15mL)中。得到的溶液在25°C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物再次真空濃 縮，在殘留物中加入水(IOOmL)?；旌衔镉枚燃淄?3X50mL)萃取，合并有機(jī)相，并用鹽水 (50mL)洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng)色譜法純化，洗脫劑為己 烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(1.26g，39% )，為黃色固體(HPLC:66%,RT:5. 77min) 0 1H NMR(CDCl3) δ = 11. 77 (br s，1Η)，7. 94 (d，J = 5. 1Hz，1H)，7. 51 (d，J = 5. IHz, 1H), 7. 44 (d, J = 3. 7Hz, 1Η)，6· 41 (d, J = 3. 3Hz, 1Η) ；MS (m/z) 245 [Μ+Η] +(127I)。實(shí)施例1 :4-(苯基乙炔基)-1Η-吡咯并「2,3-bl吡啶把雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (5. 8mg,0. 0082mmol)、碘化亞銅(3. Img, 0. 016mmol)和三乙胺(288 μ L, 207mg, 2. 05mmol)加入到中間體 1. 1 (lOOmg，0. 410mmol)和 苯乙炔(89. lyL，83. 7mg，0.820mmol)在1，4_ 二噁烷(2mL)中的溶液中，置于密封試管 內(nèi)。反應(yīng)混合物中鼓泡氮?dú)?分鐘，然后密封試管，反應(yīng)混合物90°C加熱2小時(shí)。冷卻后， 經(jīng)硅藻土過(guò)濾褐色溶液，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng)色譜法純化，洗脫劑為己 烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(79mg,88% )，為黃色固體(HPLC 99%, RT 6. 69min)。1H 匪R(DMS0-d6) δ = 11. 94 (br s, 1H) ,8. 24 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70-7. 66 (m, 2H), 7. 61 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 50-7. 46 (m，3Η)，7. 22 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6. 65 (dd, J = 3. 3，1. 8Ηζ, 1Η) ；MS(m/z)219[M+H] +。實(shí)施例24-[(3-氯苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶
43 按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和1-氯-3-乙炔基苯制備標(biāo)題化合物， 得率為 83%。(HPLC :99%,RT 7. 24min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 95 (br s, 1Η) ,8. 25 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 80(dd, J = 1. 8，1. 5Hz, 1Η)，7. 66(td, J = 7. 3，1. 5Hz, 1Η)，7. 63(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7· 58-7. 48 (m，2Η)，7. 23 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 70 (dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1Η)； MS (m/z) 253 [Μ+Η] +(35Cl)。實(shí)施例34_(吡啶-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和2-乙炔基吡啶制備標(biāo)題化合物，得率 為 42%。(HPLC :99%,RT 4. 98min) 1H NMR(CDCl3) δ = 8. 69 (br s，1H)，7. 75 (td，J = 7. 7， 1. 5Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. IHz, 1H)，7. 47 (d, J = 3. 7Hz, 1H)，7. 37 (br s, 1H)，7. 32 (ddd, J =7. 5,4. 9,1. 1Hz, 1H) ,6. 83 (br s, 1H) ；MS (m/z) 220 [M+H]+。實(shí)施例44-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和4-乙炔基苯甲醚制備標(biāo)題化合物，得 率為 50%。(HPLC :99%,RT 6. 65min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 89 (br s, 1H)，8. 22(d，J = 實(shí)施例54-[(2，4_ 二氟苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和1-乙炔基_2，4-二氟苯制備標(biāo)題化 合物，得率為 87%。(HPLC :91%，RT :6· 77min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 98 (br s，1H)， 8. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 84(ddd, J = 15. 0,8. 4,6. 6Hz, 1H)，7. 63 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7· 50(td, J = 9. 7,2. 6Hz, 1H)，7. 27-7. 21(m，2H)，6· 60(dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/ z)255[M+H]+。實(shí)施例64_(吡啶-4-基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和4-乙炔基吡啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合 物，得率為 38%。(HPLC :88 %，RT :4· 85min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 12. 01 (br s，1H)， 8. 69 (dd, J = 4. 4，1. 5Hz,2H)，8. 28 (d，J = 4. 8，1H)，7. 67-7. 65 (m, 3H)，7. 28 (d, J = 5. IHz, 1H) ,6. 68 (dd, J = 3. 5，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/z) 220 [M+H]+。實(shí)施例73-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯胺 按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和3-乙炔基苯胺制備標(biāo)題化合物，得 率為 63%。(HPLC -.99%, RT 4. 75min) 1H NMR(DMS0-d6) δ = 11. 91 (brs, 1Η), 8. 22 (d, J = 5· 1，1Η)，7· 59 (dd, J = 3. 3,2. 9Hz, 1Η)，7· 17 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 10 (t, J = 7. 7Ηζ, 1Η)，6· 83 (t, J=L 8Hz, 1Η)，6· 78 (dt, J = 7. 3，1. 5Hz, 1Η)，6· 65 (dd, J = 8. 1,2. 2Hz, 1Η)， 6. 57 (dd, J = 3. 3,1. 8Ηζ, 1Η), 5. 32 (br s，2H) ；MS (m/z) 234 [Μ+Η]+。實(shí)施例8Ν-[3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]乙酰胺 把乙酰氯(0.107mL, 118mg, 1. 50mmol)小心地加入到 3_(1Η_ 吡咯并[2，3_b]吡 啶-4-基乙炔基)苯胺(實(shí)施例7，70.0mg，0.300mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。黃色 溶液在25°C攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。殘留物溶解在THF(2mL)中，加入IN氫氧化鈉溶液 (2mML)，得到的混合物在25°C攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng)色 譜法純化，洗脫劑為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(49mg，59%)，為白色固體(HPLC: 99%,RT 5. 54min) 1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s, 1H), 10. 12 (br s, 1Η) ,8. 24(d, J = 4. 8Hz, 1Η)，8· 13(dd, J = 8. 8,5. 5Hz, 1Η)，7. 96(dd, J = 1. 8，1. 5Hz, 1Η)，7. 61(dd，J = 3. 3， 2. 9Hz, 1Η)，7· 59(ddd, J = 8. 1,2. 2，1. 5Hz, 1Η)，7. 40(dd, J = 8. 1,7. 7Hz, 1Η)，7. 34(dt, J = 7. 7,1. 5Hz, 1Η) ,7. 22 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 60 (dd，J = 3· 3，1· 8Hz，1Η)，2. 08 (s, 3Η) ；MS (m/ ζ)276[Μ+Η]+。實(shí)施例9N，N- 二甲基-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯胺 按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和1-乙炔基-4-二甲基苯胺制備標(biāo)題化 合物，得率為 16%。(HPLC -.99%, RT:6.80min)。1H NMR(DMS0_d6) δ = 12. 38 (br s，1H)， 8. 30 (d, J = 5. IHz, 1Η)，7. 68 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 54 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7. 30 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，6· 80 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 77 (d, J = 3. 7,2. 2Hz, 1Η)，3· 00(s，6H) ；MS (m/ ζ)262[Μ+Η]+。實(shí)施例104-氟-2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯甲腈 中間體10. 1 :4_「(三甲硅烷基)乙炔基1-IH-吡咯并「2,3_bl吡啶按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體1. 1和乙炔基三甲基硅烷制備中間體10. 1， 得率為 84%。(HPLC :99%,RT 6. 80min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 92 (br s, 1Η) ,8. 19 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7· 58 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 11 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 46 (dd, J = 3. 3， 1. 8Hz, 1Η)，0· 29(s，9H) ；MS (m/z) 215 [Μ+Η] +。中間體10. 2 4~乙炔基-IH-吡咯并「2,3-bl吡啶把IN氫氧化鈉溶液(14mL，14mmol)加入到中間體10. l(600mg,2. 80mmol)在甲 醇(20mL)中的溶液中。得到的反應(yīng)混合物在25°C攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物懸 于水(50mL)中，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。有機(jī)相合并，用鹽水(50mL)洗滌，硫酸鈉干 燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(397mg，99% )，為黃色固體(HPLC -.66%, RT 4. 59min)。1H 匪R (DMS0-d6) δ = 11. 92 (br s，1H)，8. 20 (d，J = 5. 1Hz，1H)，7. 58 (dd，J = 3. 3，2. 6Hz，1H)， 7. 15 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6· 50 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 67 (s, 1Η) ；MS (m/z) 143 [Μ+Η] +。實(shí)施例10 4~氟-2-(1Η-吡咯并「2, 3_b1吡啶土基乙炔基)苯甲腈把雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(29. 6mg，0. 0422mmol)和三乙胺(742 μ L，534mg， 5. 28mmol)加入到中間體 10. 2 (150mg，1. 06mmol)和 2-溴-4-氟苯甲腈(1. 06g,5. 28mmol) 在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中，置于密封試管內(nèi)。反應(yīng)混合物中鼓泡氮?dú)?分鐘，然后密封試管，反應(yīng)混合物80°C加熱2小時(shí)。冷卻后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾褐色溶液，真空濃縮。殘留物用 SPl Biotage系統(tǒng)色譜法純化，洗脫劑為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(33mg，12%), 為黃色固體(HPLC 99%, RT 6. 20min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 12. 05 (br s，1Η)，8· 31 (d，J =5. IHz, 1H)，8· 13 (dd, J = 8. 8,5. 5Hz, 1Η)，7. 90 (dd, J = 9. 3,2. 6Hz, 1Η)，7. 69 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)，7· 59 (td, J = 8. 4,2. 6Hz, 1Η)，7. 27 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 78 (dd, J = 3. 7， 1.8Ηζ，1Η) ;MS(m/z)262[M+H] +。實(shí)施例112-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]乙醇 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10. 2和2-溴苯基乙醇制備標(biāo)題化合 物，得率為 46%。(HPLC :99 %，RT :2· 99min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s，1H)， 8. 69(dd, J = 4. 4，1. 5Ηζ，2Η)，8· 25(d, J = 5. 1，1H)，7. 65-7. 60 (m，2H)，7. 40(d, J = 4. OHz， 2H), 7. 35-7. 28 (m, 1Η), 7. 22 (d, J = 4. 8Hz，1Η)，6. 65 (dd，J = 3. 3，1. 8Hz，1Η)，4. 82 (t， J = 5. 1Hz，1Η)，3. 74(ddd，J = 7. 3，7. 9，5. 1Hz，2Η)，3. 07 (t，J = 7·3Ηζ，2Η) ；MS (m/ ζ)263[Μ+Η]+。實(shí)施例122-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)芐基氨基甲酸叔丁酯 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10. 2和2-溴芐基氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題 化合物，得率為 29%。(HPLC :99%,RT 6. 52min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s，1Η)， 8. 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，7. 65 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 52-7. 45 (m, 2H)，7. 39-7. 32 (m, 2H)，7. 26 (d, J = 5. 1Hz, 1H)，6. 64 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz，1H)，4. 46 (d, J = 5. 9Hz，2H)，1. 41 (s,9H) ；MS (m/z) 348 [M+H] +。實(shí)施例132-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)芐胺
向2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)芐基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例12， 119mg，0. 343mmol)在甲醇(3mL)和乙醚(6mL)中的溶液加入2N氯化氫(1. 71mL，3. 43mmol) 在乙醚中的溶液。無(wú)色溶液在25°C攪拌過(guò)夜，緩慢地生成沉淀。濾出黃色固體，用乙醚 洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(82mg，84% )，為鹽酸鹽(HPLC 99%, RT :0. 45min)。1H 匪R (DMS0-d6) δ = 12. 15 (br s, 1H) ,8. 60 (br s，2H)，8. 31 (d，J = 5. 1Hz，1H)，7. 78 (dd，J =7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 70 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 68 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 58 (td, J = 7. 7， 1. 5Hz，1H)，7. 51 (td，J = 7. 7，1. 1Hz，1H)，7. 34 (dd，J = 5. 1，0. 7Hz，1H)，6. 74 (m，1H)， 4. 38-4. 33(m,2H) ；MS(m/z)248[M+H] +。實(shí)施例14(1S)-1-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]乙醇 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10.2和(1S)-1_(2-溴苯基)乙醇制備標(biāo) 題化合物，得率為 38%。(HPLC :99%，RT :5· 91min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 96 (br s, 1H)，8· 25(d, J = 4. 8，1H)，7. 66(d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 63(dd, J = 3. 7,2. 6Hz, 1H)，7. 60 (dd, J = 7. 7，1. IHz, 1H)，7. 48 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 33 (td, J = 7. 5，1. 5Hz, 1H)，7. 21 (d, J = 5. IHz, 1H)，6· 59 (dd, J = 3. 3,2. OHz, 1H)，5. 41 (d, J = 4. OHz, 1Η)，5. 34-5. 28 (m, 1H)， 1. 44 (d, J = 6. 6Hz，3H) ；MS (m/z) 363 [M+H] +。實(shí)施例154-[(2，6_ 二氯苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10. 2和1，3-二氯-2-碘苯制備標(biāo)題化合 物，得率為 61%。(HPLC :99 %，RT :7· 25min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 12. 03 (br s，1H)， 8. 29 (d, J = 4. 8，1H)，7. 67 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 66 (dd, J = 3. 7，2. 6Hz, 1H)，7. 51 (dd, J = 8. 6,7. 7Hz, 1H)，7· 26 (d, J = 5. 1Hz，1H)，6· 63 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η) ；MS (m/ Z)287[M+H] + (35C1+37C1)。實(shí)施例164_[ (2-噻吩-2-基苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10. 2和2-(2_溴苯基)噻吩制備標(biāo)題化 合物，得率為 47%。(HPLC 98%, RT 7. 20min) 1H NMR(DMS0-d6) δ = 11. 95 (br s，1Η)， 8. 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，7. 80 (dd, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 74-7. 70 (m, 3H)，7. 60 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7· 53(td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 44(td, J = 7. 5，1. 5Hz, 1H)，7. 23(dd, J = 5. 1,3. 7Hz, 1H)，7. 20(d, J = 4. 8Hz, 1H)，6. 50(dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/z) 301 [M+H]+。實(shí)施例174-{[2-(1，3-噁唑-5-基)苯基]乙炔基}_1Η_吡咯并[2，3_b]吡啶 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10. 2和5-(2_溴苯基)_1，3_噁唑制備標(biāo) 題化合物，得率為 49%。1H 匪R(DMS0-d6) δ = 12. 00 (br s，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 29 (d，J =5. 1Hz, 1H) ,7. 99 (s，1H)，7. 85(ddd, J = 7. 7,2. 2，1. 5Ηζ，2Η)，7· 65(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)， 7. 60(td, J = 8. 1，1. 5Hz, 1H)，7. 28(d, J = 4. 8Hz, 1H)，6. 60(dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/ z)286[M+H]+。實(shí)施例184-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 把雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(23mg,0. 033mmol)、碘化亞銅(12mg，0. 065mmol) 和三乙胺(451 μ L，33Omg, 3. 26mmol)加入到 4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(IOOmg, 0. 651mmol)和苯乙炔(215 μ L，200mg，1. 95mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，置于密封試管 內(nèi)。反應(yīng)混合物中鼓泡氮?dú)?分鐘，然后密封試管，反應(yīng)混合物100°C加熱2小時(shí)。冷卻至 室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾褐色溶液，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng)色譜法純化，洗脫劑 為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(82mg,57% )，為綠色固體(HPLC :99%,RT 7. 09min)。 1H 匪R (DMS0-d6) δ = 12. 38 (br s，lH)，8. 77(s，lH)，7. 77-7. 73 (m，2H)，7. 71 (dd, J = 3. 3， 2. 6Hz, 1H)，7· 55-7. 50(m，3H)，6· 76 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η) ；MS (m/z) 220 [Μ+Η]+。實(shí)施例194- (7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基乙炔基)苯胺 按照實(shí)施例18描述的方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4_乙炔基苯胺制 備標(biāo)題化合物，得率為 32%。(HPLC -.99%, RT 3. 96min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 12. 23 (br s, 1H)，8. 68 (s，1H)，7. 62 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7. 38 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6. 67 (d, J = 3. 7，1.8Hz，lH)，6. 61(d，J = 8. 4Hz,2H) ,5. 85(brs,2H) ；MS (m/z) 235 [M+H]+。實(shí)施例20N，N- 二甲基-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基乙炔基)苯胺 按照實(shí)施例18描述的方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和1_乙炔基_4_ 二 甲基苯胺制備標(biāo)題化合物，得率為 39% ο (hplc 99%, rt 5. 81min)。1hnmr(dmso-ci6) δ =12. 25 (br s, 1H)，8· 69 (s, 1H)，7· 63 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7· 53 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)， 6. 77 (d, J = 9. 2Ηζ，2Η)，6· 71 (d, J = 3. 3，1· 8Ηζ，1Η)，2· 30(s，6H) ；MS (m/z) 263 [Μ+Η] +。實(shí)施例215-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 把雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(18mg，0. 026mmol)、碘化亞銅(10mg，0. 053mmol) 和三乙胺(352 μ L，257mg，2. 54mmol)加 Λ 到 5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶(IOOmg, 0. 507mmol)和苯基乙炔(167 μ L，155mg，1. 52mmol)在 1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，置 于密封試管內(nèi)。反應(yīng)混合物中鼓泡氮?dú)?分鐘，然后密封試管，反應(yīng)混合物90°C加熱過(guò) 夜。冷卻至室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾褐色溶液，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng)色譜法 純化，洗脫劑為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(23mg，21% )，為黃色固體(HPLC:99%， RT:6. 78min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 93 (br s，1Η)，8. 40 (d，J = 1. 8Hz，1Η)，8. 18 (d，J =1. 5Hz，1H)，7. 59-7. 55(m，3H)，7. 47-7. 39(m，3H)，6. 50(dd，J = 3. 3，1. 8Hz，1H) ；MS (m/ z)219[M+H]+。實(shí)施例224-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基乙炔基)苯胺 把哌啶(251 μ L，216mg，2. 54mmol)、二(苯甲腈)二 氯化鈀(II) (3. 9mg， O.OlOmmol)、碘化亞銅(3.9mg，0.021mmol)和二(叔丁基)(2'，4'，6'-三異丙基 _1，1' - 二苯基-2-基)膦(13mg;0. 031mmol)加入到 5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶(IOOmg, 0. 507mmol)和4-乙炔基苯胺(89mg，0. 76mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，置于密封 試管內(nèi)。反應(yīng)混合物中鼓泡氮?dú)?分鐘，然后密封試管，反應(yīng)混合物100°C加熱過(guò)夜。冷卻至 室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾褐色溶液，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng)色譜法純化，洗脫劑 為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(29mg，25%)，為黃色固體(HPLC :99%,RT 5. 03min)。 1H 匪R(DMS0-d6) δ = 11. 83 (br s, 1H) ,8. 30 (d, J=L 8Hz, 1H)，8. 05 (d, J=L 8Hz, 1H)， 7. 52(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，7. 21 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 56 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 46(dd, J =3. 3,1. 8Hz, 1H) ,5. 54 (br s，2H) ；MS (m/z) 234 [M+H]+。實(shí)施例232-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基乙炔基)苯胺 按照實(shí)施例21描述的方法，從5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和2_乙炔基苯胺 制備標(biāo)題化合物，得率為 9%。(HPLC :97%,RT 5. 92min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 87 (br s, 1H) ,8. 44 (d, J = 2. 2Hz，lH)，8. 21(d，J = 1. 8Hz，1H)，7. 54 (dd，J = 3. 1，2. 8Hz，lH)， 7. 24 (dd, J = 7. 5，1. 8Hz, 1H)，7. 07(ddd, J = 8. 3,7. 2，1. 8Hz, 1H)，6. 73 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 54 (td, J = 7. 3，1. IHz, 1H) ,6. 48 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz，1H)，5. 51 (br s，2H) ；MS (m/ z)234[M+H]+。實(shí)施例243-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基乙炔基)苯胺 按照實(shí)施例21描述的方法，從5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和3_乙炔基苯胺制 備標(biāo)題化合物，得率為 28%。(HPLC -.99%, RT 5. 02min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 90 (br s, 1H)，8· 35 (d, J=L 8Hz, 1H)，8· 13 (d, J=L 5Hz, 1H)，7. 55 (dd, J = 3. 3,2. 9Hz, 1H)， 7. 24 (dd, J = 7· 5，1. 8Hz, 1Η)，7· 05 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，6· 74 (t, J=L 8Hz, 1Η)，6· 69 (dt, J = 7. 3，1. IHz, 1Η)，6· 59(ddd, J = 8. 1,2. 6，1. IHz, 1Η)，6· 48 (dd, J = 3. 7，1. 8Hz, 1Η)， 5. 26(br s，2H) ；MS(m/z)234[M+H] +。實(shí)施例255-{[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 按照實(shí)施例21描述的方法，從5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和1_乙炔基_2_(三 氟甲基)苯制備標(biāo)題化合物，得率為18%。(HPLC :99%,RT 6. 86min)。力NMR(DMS0-d6) δ = 12. 01(br s, 1Η)，8· 38(d, J = 2. 2Hz, 1H)，8· 17(d, J = 1. 8Hz, 1H)，7. 84(t, J = 7. 3Hz，2H)， 7. 74 (t, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 59(dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1H)，6. 69(dt, J =7. 3，1. IHz, 1H)，6. 54 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H) ；MS (m/z) 287 [M+H] +。實(shí)施例265-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 按照實(shí)施例21描述的方法，從5-溴-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶和1_乙炔基_4_甲 氧基苯制備標(biāo)題化合物，得率為 25%。(HPLC 99%, RT 6. 73min) 1H NMR(DMS0-d6) δ =11. 89 (br s, 1Η)，8· 36 (d, J=L 8Hz, 1Η)，8· 13 (d, J=L 8Hz, 1Η)，7· 55 (dd, J = 3· 3，
2.6Hz, 1Η)，7· 51(d，J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 99(d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 48(dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，
3.80(s，3H) ；MS (m/z) 249 [M+H] +。實(shí)施例273，3-二甲基-Ν-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-芐基]-丁酰胺 把1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(41mg，0. 21mmol)、l-羥基苯 并三唑(29mg,0. 21mmol)和 N，N-二異丙基乙胺(146 μ 1，114mg，0. 88mmol)加入到 3，3-二 甲基-丁酸(22μ l，21mg，0. 18mmol)在無(wú)水DMF(2mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在25°C攪 拌15分鐘，然后加入1-[2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基乙炔基)苯基]甲胺(實(shí)施例 13，50mg，0. 18mmol)。得到的混合物在25°C攪拌過(guò)夜，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage 系統(tǒng)色譜法純化，洗脫劑為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(29mg，47% )，為白色固體
54(HPLC :98%，RT :6· 25min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94 (br s, 1H) ,8. 33 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，8· 25 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7. 67 (dd, J = 7. 5，1. 5Hz, 1Η)，7. 62 (dd, J = 3. 3,2. 6Hz, 1Η)， 7. 46 (td, J = 7. 3，1. 5Hz，1Η)，7. 40(d，J = 6. 6Hz，1Η)，7. 36 (td，J = 7· 3，1· 5Hz，1Η)， 7. 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6· 64 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 59 (d, J = 5. 5Ηζ，2Η)，2· 08 (s, 2Η)，0· 98(s，9H) ；MS (m/z) 346 [Μ+Η] +。實(shí)施例28Ν-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-芐基]-苯甲酰胺 按照實(shí)施例27描述的方法，從1- [2- (1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔 基)苯基]甲胺(實(shí)施例13)和苯甲酸制備標(biāo)題化合物，得率為59%。(HPLC:99%，RT: 5.91min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 93 (br s, 1H) ,9. 13 (t, J = 5. 9Hz, 1H) ,8. 25 (d, J = 5. IHz, 1H), 7. 96-7. 93 (m, 2Η), 7. 69 (dd, J = 7. 7，1. 1Hz，1Η)，7. 61 (dd，J = 3. 3,2. 2Ηζ, 1Η)，7. 58-7. 35(m，6H)，7. 26 (d, J = 5. IHz，1Η)，6. 66(dd, J = 3. 1，1. 8Hz, 1Η)，4. 82 (d, J = 5. 9Ηζ，2Η) ；MS(m/z)352[Μ+Η]+。實(shí)施例29 4-二甲基氨基-N-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-芐基]-苯甲酰 胺 按照實(shí)施例27描述的方法，從1-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯 基]甲胺(實(shí)施例13)和4-二甲基氨基苯甲酸制備標(biāo)題化合物，得率為53%。(HPLC 99%, RT:6.06min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94 (br s, 1H) ,8. 77 (t, J = 5. 9Hz, 1H) ,8. 25 (d, J =4. 8Hz, 1H)，7. 82 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 67 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 3. 3，2. 6Hz, 1H)，7. 44 (td, J = 7. 7,1. 1Hz, 1H)，7. 39-7. 33 (m, 2H)，7. 26 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6. 73 (d, J =9. 2Ηζ，2Η)，6· 66 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 78 (d, J = 5. 9Ηζ，2Η)，2· 98(s，6H) ；MS (m/
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〈
N
55z)395[M+H]+。實(shí)施例304-甲氧基-N-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)_芐基]-苯甲酰胺 按照實(shí)施例27描述的方法，從1-[2_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)苯 基]甲胺(實(shí)施例13)和4-甲氧基苯甲酸制備標(biāo)題化合物，得率為62%。(HPLC:99%， RT:5. 96min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94 (br s，1Η)，8. 99 (t，J = 5. 9Hz，1Η)，8. 29 (d，J =5. IHz, 1H)，7. 93 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 69 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 61 (dd, J = 3. 3，2. 6Hz, 1H)，7. 45 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1H)，7. 41-7. 34(m，2H)，7. 26 (d, J = 5. IHz, 1H)，7. 02 (d, J =8. 8Hz，2H)，6. 66 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H), 4. 80 (d, J = 5. 5Hz，2H)，3. 82(s，3H) ；MS (m/ z)382[M+H]+。實(shí)施例312，2，2-三氟-N-[2-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-芐基]-乙酰胺 按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體10. 2和2，2，2-三氟_N_ (2_碘芐基)乙酰胺 制備標(biāo)題化合物，得率為 65%。(HPLC :99%,RT 5. 90min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 94(br s, 1H)，10. 09 (t, J = 5. 9，1H)，8· 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7· 71 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7· 62 (t, J =2. 9Hz, 1Η)，7. 50 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1Η)，7. 42 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，7. 39 (d, J = 7. 7Hz, 1Η)，7· 25 (d, J = 5. IHz, 1Η)，6· 65(dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 72 (d, J = 5. 9Ηζ，2Η) ；MS (m/ ζ)344[Μ+Η]+。實(shí)施例321-苯基-3-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-芐基]-脲 把1-[2_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)苯基]甲胺(實(shí)施例13，50mg， 0. 18mmol)、異氰酸苯酯(58 μ l，63mg，0. 53mmol)和 N, N- 二異丙基乙胺(146 μ 1，114mg, 0. 88mmol)溶解在無(wú)水THF (ImL)中，25°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用DMSO (5mL)稀釋?zhuān)谌芤?中加入5N氫氧化鈉溶液(2mL)，25°C攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(IOOmL)進(jìn)一步稀釋?zhuān)?成沉淀物，濾出。棕褐色固體用三氯甲烷和甲醇研磨，過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(12mg，19%)， 為淺褐色固體(HPLC :98%,RT 5. 03min) 1H NMR(DMS0_d6) δ = 11. 66 (br s, 1H) ,8. 75 (s, 1H)，8. 20 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 60 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 46 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 41 (dd, J = 3. 3，2. 6Hz，1H)，7. 33 (t，J = 7. 3Hz,3H)，7. 08-7. 00 (m, 3H)，6. 93 (d, J = 8. IHz, 1H)，6· 27 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1Η)，5. 17(s，2H) ；MS (m/z) 367 [Μ+Η]+。實(shí)施例331-叔丁基-3-[2_(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)-芐基]-脲 按照實(shí)施例32描述的方法，從1-[2_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基) 苯基]甲胺(實(shí)施例1)和異氰酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物，得率為27%。(HPLC:98%， RT:6. 03min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 92 (br s，1Η)，8. 25 (d，J = 4. 8Hz，1Η)，7. 65 (d，J =7. 7Hz, 1H)，7. 61 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 46 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 7. 3Hz, 1H)， 7. 34 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7· 25 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，6· 65 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1H)，6· 17 (t，J =5. 9Hz, 1H)，5· 87 (s，1H)，4· 48 (d, J = 5. 9Hz，2H)，1. 24(s，9H) ；MS (m/z) 347 [Μ+Η] +。實(shí)施例34[2-(lH_吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙酸 把雙(三苯基膦)二氯化鈀(17mg，0. 024mmol)和三乙胺(335 μ L，241mg， 2. 39mmol)加入到中間體 10. 2 (102mg，1. 06mmol)禾Π (2-碘苯基)乙酸(125mg，0. 48mmol) 在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，置于密封試管內(nèi)。反應(yīng)混合物中鼓泡氮?dú)?分鐘，然后 密封試管，反應(yīng)混合物60°C加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾褐色溶液，真空濃縮。 殘留物溶解在5N氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯(3X20mL)洗滌，5N鹽酸溶液中和，過(guò)濾，得 到標(biāo)題化合物(60mg，45% )，為淺褐色固體(HPLC 99%, RT 6. 19min)。1H NMR(DMS0-d6) δ = 8. 25 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 3· 3，2. 6Hz, 1Η)， 7. 45-735 (m, 3Η)，7· 21 (d，J = 5· IHz, 1Η)，6. 66 (dd, J = 3· 5，1· 8Hz，1Η)，3. 90 (s, 2Η) ；MS (m/ ζ)277[Μ+Η]+。實(shí)施例35N-叔丁基-2-[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙酰胺 把1-(3_ 二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(30mg，0. 16mmol)、l-羥 基苯并三唑(21mg，0. 16mmol)和 N, N-二異丙基乙胺(108 μ l,84mg,0. 65mmol)加入至Ij [2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基乙炔基)-苯基]-乙酸(實(shí)施例34，36mg，0. 13mmol) 在無(wú)水DMF(2mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在25°C攪拌15分鐘，然后加入叔丁胺(14μ1， 10mg，0. 13mmol)。得到的混合物在25°C攪拌過(guò)夜，真空濃縮。殘留物用SPl Biotage系統(tǒng) 色譜法純化，洗脫劑為己烷和乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(6mg，14% )，為白色固體(HPLC: 98 %, RT:5. 89min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 11. 91 (br s，1H)，8. 25 (d，J = 4. 8Ηζ，1Η)， 7. 74 (s, 1H) ,7. 64 (d, J = 7. 7Hz，1H)，7. 61 (dd，J = 3. 3，2. 9Hz，1H)，7. 43-7. 31 (m，3H)， 7. 27 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,6. 68 (dd, J = 3. 7，1. 8Hz，1H)，3. 73 (s，2H)，1. 21 (s，9H) ；MS (m/ z)332[M+H]+。實(shí)施例36N-(4-甲氧基芐基)-2-[2-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙 酰胺 按照實(shí)施例35描述的方法，從[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯 基]-乙酸(實(shí)施例34)和4-甲氧基芐胺制備標(biāo)題化合物，得率為54%。(HPLC :99%,RT 5. 80min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 91 (br s，1H)，8. 46 (t，J = 5. 9Hz，1H)，8. 22 (d，J = 4. 8Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 59 (t, J = 2. 9Hz, 1H)，7. 44-7. 33 (m, 3H)，7. 19 (d, J =4. 8Hz, 1H)，7· 13 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 69 (d, J = 8. 4Hz，2H)，6· 65 (dd, J = 3. 3，1. 8Hz, 1H) ,4. 21 (d, J = 5. 9Hz,2H)，3. 84 (s, 2H)，3. 66 (s, 3H) ；MS (m/z) 396 [M+H]+。實(shí)施例37N-(4-甲氧基苯基)-2-[2_(lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯基]-乙 酰胺按照實(shí)施例35描述的方法，從[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯 基]-乙酸(實(shí)施例34)和對(duì)氨基苯甲醚制備標(biāo)題化合物，得率為56%。(HPLC 99%, RT
5.81min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 87 (br s，1H)，10. 14 (s，1H)，8. 18 (d，J = 5. 1Hz，1H)， 7. 68 (d, J = 7. 3Hz，1H)，7. 53-7. 49(m，3H)，7. 46-7. 35(m，3H)，7. 19(d，J = 4. 8Hz，lH)，
6.86 (d, J = 9. lHz，2H)，6. 62(dd，J = 3. 3，1. 8Hz，1H)，3. 99 (s，2H)，3. 71 (s，3H) ；MS (m/ z)382[M+H]+。實(shí)施例384-({2-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧乙基]苯基}乙炔基)_1Η_吡咯并[2， 3-b]吡啶 按照實(shí)施例35描述的方法，從[2-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_4_基乙炔基)-苯 基]-乙酸(實(shí)施例34)和4，4-二氟哌啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，得率為49%。(HPLC: 99 %, RT:5. 96min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 11. 93 (br s，1H)，8. 24(d，J = 5. IHz, 1H), 7. 66 (d, J = 7. 7Hz，1Η)，7. 60(dd，J = 3. 3，2. 6Hz，1Η)，7. 45-7. 32 (m，3Η)，7. 18 (d，J = 5. IHz, 1Η)，6· 57 (dd, J = 3· 7，1. 8Hz, 1Η)，4· 06(s，2H)，3· 69-3. 54(m，4H)，1. 99-1. 80 (m, 4Η) ;MS(m/z)380[M+H] +。實(shí)施例392，2，2-三氟-N-[2-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基乙炔基)-芐基]-乙酰胺 中間體39. 1 :4_三甲基硅烷基乙炔基-7Η-吡咯并「2,3_dl嘧啶按照實(shí)施例18描述的方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶和乙炔基三甲基 硅燒制備中間體 39. 1，得率為 29%。(HPLC :98%，RT :6· 13min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 8. 72 (s, 1H) ,7. 68 (dd, J = 3. 7，2. 2Hz，1H)，6. 55 (dd，J = 3. 5，1. 8Hz，1H)，0. 31 (s，9H)； MS (m/z)216[M+H]+。中間體39. 2 4~乙炔基_7H_吡咯并「2, 3_dl嘧啶按照制備中間體10. 2描述的方法，從中間體39. 1制備中間體39. 2，得率為88%。 (HPLC :92%，RT :3· 15min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 12. 38 (br s, 1H) ,8. 74 (s, 1H), 7. 68 (dd, J = 3. 3,2. 2Hz, 1H)，6· 59 (dd, J = 3· 3，1. 8Hz, 1Η)，4· 84(s, 1Η) ；MS(m/z) 144[Μ+Η]+。實(shí)施例39 :2,2,2-三氟-Ν-「2_(7Η-吡咯并「2,3_dl嘧啶基乙炔基)-芐 基1-乙酰胺按照實(shí)施例10描述的方法，從中間體39. 2和2，2，2-三氟-N-(2-碘芐基)乙酰胺 制備標(biāo)題化合物，得率為 31%。(HPLC :99%,RT 5. 64min)。1H 匪R(DMS0_d6) δ = 12. 39 (br s, 1H)，10. 14 (t，J = 5. 5Hz, 1H)，8· 78 (s, 1Η)，7. 77 (dd, J = 7. 7，1. 5Hz, 1Η)，7. 72 (dd, J = 3. 3，2. 2Hz, 1Η)，7. 55 (td, J = 7. 7，1. 5Hz, 1Η)，7. 45 (td, J = 7. 7，1. IHz, 1Η)，7. 39 (d, J = 7. 3Hz, 1Η)，6· 75 (dd, J = 3· 7，1. 5Hz, 1Η)，4· 74 (d, J = 5. 5Ηζ，2Η) ；MS (m/z) 345 [Μ+Η] +。
實(shí)施例403- (5，6，7，8-四氫-[1，8]萘啶-4-基乙炔基)-苯胺的合成 中間體40. 1 :5_碘乙炔基-1,2,3,4-四氫-「1,81萘啶按照制備中間體1. 1描述的方法，從5-氯-1，2，3，4-四氫_1，8_萘啶制備中間 體 40. 1，得率為 2 %。1H 匪R (DMSO-Cl6) δ = 7. 37 (d, J = 5. 5Hz，1H)，6. 89 (d，J = 5. 5Hz， 1H)，6· 64 (br s, 1H)，3· 25-3. 18(m，2H)，2· 58 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，1. 82-1. 75 (m, 2Η) ；MS (m/ z)261[M+H]+。實(shí)施例40 :3-(5,6,7,8-四氫-「1,81萘啶基乙炔基)-苯胺按照實(shí)施例1描述的方法，從中間體40. 1和3-乙炔基苯胺制備標(biāo)題化合物。 純產(chǎn)物溶解在甲醇(2mL)中，加入2N氯化氫在醚(5mL)和醚(IOmL)中的溶液，沉淀出 鹽酸鹽。濾出沉淀物，得到標(biāo)題化合物(15mg，45% )，為淺褐色固體(HPLC:98%，RT: 2.82min)。1H 匪 R(DMS0_d6) δ = 8. 64 (br s，1H)，7· 83 (d，J = 6. 6Hz，1H)，7· 39-7. 34 (m， 1H)，7. 26-7. 22(m，2H)，7. 12 (br d, J = 10. 3Hz, 1H)，6. 87 (d, J = 6. 6Hz, 1H)，3. 44 (br s, 2H)，2. 93 (t, J = 6. 2Hz，2H)，1. 93-1. 87 (m, 2H) ；MS (m/z) 250 [M+H]+。實(shí)施例414-(苯基乙炔基)-5，6，7，8-四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶 一般程序A把雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (17. 6mg ；0. 03mmol ；0. 05當(dāng)量)、碘化亞銅 (9. 6mg ；0. 05mmol ；0. 10 當(dāng)量)和三乙胺(0. 35ml ；2. 5mmol ；5. 0 當(dāng)量)加入到 4-氯-5，6， 7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶(113. Omg ；0. 50mmol ；1. 00 當(dāng)量)和炔(2. 5Immol ； 5. 00當(dāng)量)在無(wú)水二噁烷(2ml)中的溶液中。清除反應(yīng)混合物中的氮?dú)猓w上蓋子，在90°C 加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，濃縮。粗混合物用硅膠快速柱色 譜法純化，得到所希望的產(chǎn)物。
61 按照一般程序A的方法合成4_(苯基乙炔基)-5，6，7，8_四氫[1]苯并噻吩 并[2, 3-d]嘧啶，為淡黃色固體，得率 72%。1H NMR (in CDCl3) δ = 1. 90-1. 97 (m，4Η)， 2. 86-2. 93 (m, 2H)，3. 19-3. 25 (m, 2H)，7. 38-7. 43 (m, 3H)，7. 61-7. 65 (m, 2H)，8. 93 (s, 1H)。質(zhì) 譜M+H+:291。實(shí)施例42N，N-二甲基-4-(5，6，7，8-四氫[1]苯并噻吩并[2，3_d]嘧啶_4_基乙炔基)苯 胺按照一般程序A的方法合成N，N-二甲基-4-(5，6，7，8_四氫[1]苯并噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4-基乙炔基)苯胺，為金黃色固體，得率61%。1H NMR(in DMS0_d6) δ = 1. 89 (br, 4H), 2. 89 (br, 2Η), 2. 99 (s, 6Η), 3. 17 (br, 2Η), 6. 77 (dt, J = 7. 6 禾口 1·8Ηζ，2Η)， 7. 48 (dt, J = 7· 6 和 1· 8Ηζ，2Η)，8· 87 (s, 1Η)。質(zhì)譜:Μ+Η+ :334。材料和方法使用Caliper Life Sciences LC3000 系統(tǒng) Olopkinton，MA)測(cè)定 VEGFR3、VEGFR2 和Flt3的酶活性。該系統(tǒng)以電滲流原理來(lái)分離磷酸化熒光素標(biāo)記的肽(產(chǎn)物)和未磷酸 化熒光素標(biāo)記的肽(底物)，并對(duì)產(chǎn)物和底物作定量分析。產(chǎn)物和底物的數(shù)量通過(guò)測(cè)量電泳 圖的峰高來(lái)確定。然后，將產(chǎn)物的數(shù)量除以產(chǎn)物和底物的總量，就可以定量分析酶活性。取 一個(gè)樣本，比較在該樣本存在下的酶活性與在二甲亞砜(DMSO)存在下的酶活性，就可以測(cè) 定該樣本的抑制活性。各種酶的具體測(cè)定條件如下VEGFR3 測(cè)定試驗(yàn)把 ΙμΜ 肽底物(FITC-KKKKEEIYFFF-C0NH2 ；在 Tufts 大學(xué)合成，馬薩諸塞州波士頓)與400 μ M ATP(對(duì)應(yīng)于酶/底物反應(yīng)的米氏常數(shù) (Michaelis-Menten(Km))、0· 4nM VEGFR3 (Mi llpore Corp. , Cat. No. 14-681)室溫下一起培 養(yǎng)90分鐘。90分鐘之后，加入IOmM EDTA終止反應(yīng)。然后用LC3000系統(tǒng)將底物與產(chǎn)物分罔。VEGFR2 測(cè)定試驗(yàn)把 1 μ M 肽底物(5-FL-EEPLYWSFPAKKK-C0NH2 ；在 Tufts 大學(xué)合成，馬薩諸塞州波士頓)與160 μ M ATP(對(duì)應(yīng)于酶/底物反應(yīng)的米氏常數(shù) (Michaelis-Menten(Km))UnM VEGFR2 (BPS Bioscience ；San Diego，CA ;Cat. No. 40301)室 溫下一起培養(yǎng)90分鐘。90分鐘之后，加入IOmM EDTA終止反應(yīng)。然后用LC3000系統(tǒng)將底 物與產(chǎn)物分離。Flt3 測(cè)定試驗(yàn)把 1 μ M 肽底物(FITC-AHA-UEAIYAAPFAKKK-C0NH2 ；在 Tufts 大學(xué)合成，馬薩諸塞州波士頓)與350μΜ ATP(對(duì)應(yīng)于酶/底物反應(yīng)的米氏常數(shù) (Michaelis-Menten(Km))、3nM Flt3(BPS Bioscience ；San Diego, CA ；Cat. No. 40225)室溫下一起培養(yǎng)90分鐘。90分鐘之后，加入IOmM EDTA終止反應(yīng)。然后用LC3000系統(tǒng)將底物
與產(chǎn)物分離。^ 1本發(fā)明的化合物包括以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽

代碼數(shù)據(jù)</ = IOOnm = ***，IOOnM-IOOOnM = **，>/ = IOOOnM = *雖然結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了特別說(shuō)明和描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)當(dāng)理解到，在不脫離所附權(quán)利要求書(shū)限定的本發(fā)明范圍內(nèi)，可以作出各種形式的變換和 具體做法。
8權(quán)利要求
如以下通式所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式中W1是CR8或N，W2是 C C≡C Ar；或者W1是 C C≡C Ar，W2是CR8或N；Y是 S 、 O 、 NH 或 NHCH2 ；X是N或N+ O ；代表單鍵或雙鍵；Ar是芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述芳基和雜芳基任選地和獨(dú)立地被最多4個(gè)以R3表示的基團(tuán)取代，所述碳環(huán)基和雜環(huán)基任選地和獨(dú)立地被最多4個(gè)以R4表示的基團(tuán)取代；R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、(C1 C6)烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)炔基、(C1 C6)烷氧基、(C3 C8)環(huán)烷基、5 10元雜環(huán)烷基、 C(O)OR5、 C(O)R5、 OC(O)R5、 C(O)NR5R6、 NR5C(O)NR5R6、 NR5C(O)OR5、 NR5C(O)R5、 NR5C(S)NR5R6、 S(O)pNR5R6、 NR5R6、 S(O)pR5、 NR5S(O)pR5，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自是取代的或未取代的；或者R1和R2可與它們的介于其間的原子一起形成取代的或未取代的(C5 C6)環(huán)烷基環(huán)；p是0至2的整數(shù)；每個(gè)R3獨(dú)立地是i)鹵素、 X1 OH、 X1 CN、 X1 OR10、 X1 CO2R10、 X1 NR10C(O)N(R10)2、 X1 NR10C(S)N(R10)2、 X1 NR10CO2R10、 X1 COR10、 X1 N(R10)2、 X1 N+(R10)3、 X1 OCOR10、 X1 SO2N(R10)2、 X1 S(O)nR10、 X1 NR10S(O)nR10、 X1 NR10COR10、 X1 OC(O)N(R10)2、 X1 CON(R10)2或 X1 NR10CO2R10；或者ii)(C1 C6)烷基、(C1 C6)鹵代烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)鹵代烯基、(C2 C6)炔基或(C2 C6)鹵代炔基；或者iii)芳基、芳烷基、芳氧基、雜芳基、雜芳烷基或雜芳氧基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、 CN、 OH、 NH2、 NH(C1 C6)烷基、 N((C1 C6)烷基)2、(C1 C6)烷基、鹵代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、鹵代(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷氧基羰基、 CONH2、 CONH(C1 C6)烷基、 CON((C1 C6)烷基)2、 CO(C1 C6)烷基或 CO2H；或者iv)碳環(huán)基或雜環(huán)基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、 CN、 OH、 NH2、 NH(C1 C6)烷基、 N((C1 C6)烷基)2、(C1 C6)烷基、鹵代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、鹵代(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷氧基羰基、 CONH2、 CONH(C1 C6)烷基、 CON((C1 C6)烷基)2、 CO(C1 C6)烷基、 CO2H、芳基、雜芳基、氧和硫代；每個(gè)X1獨(dú)立地是共價(jià)鍵、(C1 C6)亞烷基，(C1 C6)亞烯基或(C1 C6)亞炔基；每個(gè)R4獨(dú)立地是以R3表示的基團(tuán)、氧和硫代；n是0至2的整數(shù)；每個(gè)R5和R6獨(dú)立地選自H、(C1 C4)烷基、(C3 C8)環(huán)烷基或苯基；其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基任選地和獨(dú)立地被鹵素、 CN、 OH、 NH2、 OCF3、 OMe或(C1 C3)烷基取代；R7和R8獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、(C1 C6)烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)炔基、 OR5、(C3 C8)環(huán)烷基、5 10元雜環(huán)烷基、 C(O)OR5、 C(O)R5、 OC(O)R5、 C(O)NR5R6、 NR5C(O)NR5R6、 NR5C(O)OR5、 NR5C(O)R5、 NR5C(S)NR5R6、 S(O)pNR5R6、 NR5R6、 SR5、 NR5S(O)pR5，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自是取代的或未取代的；每個(gè)R10獨(dú)立地是H、(C1 C6)烷基、(C2 C6)烯基、(C2 C6)炔基、(C3 C8)環(huán)烷基、5 10元雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基任選地和獨(dú)立地被鹵素、 CN、 OH、 NH2、 NH(C1 C3)烷基、 N((C1 C3)烷基)2、 CONH2、 CONH(C1 C3)烷基、 CON((C1 C3)烷基)2、 CO(C1 C3)烷基、 CO2H、(C1 C3)烷基、(C1 C3)鹵代烷基、(C1 C3)烷氧基、(C1 C3)鹵代烷基、(C1 C3)鹵代烷氧基、(C1 C3)烷氧基羰基、(C3 C7)環(huán)烷基或苯基取代。FPA00001183239700011.tif,FPA00001183239700012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷 氧基、(C3-C8)環(huán)烷基、5-10 元雜環(huán)烷基、-C (O)OR5、-C (O)R5、-OC (O)R5、-C (O)NR5R6、-NR5C(O) NR5R6、-NR5C (0) OR5、-NR5C (0) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (0)PNR5R6、-NR5R6、-S (0)PR5、-NR5S (0)PR5 ； 或者R1和R2可與它們的介于其間的原子一起形成(C5-C6)環(huán)烷基環(huán)； 其中以R1和/或R2表示的所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或 (C5-C6)環(huán)烷基環(huán)任選地和獨(dú)立地被鹵素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6) 烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N(C1-C6)烷 基 CONH2, -N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH(C1-C6)烷基、-NHCON((C1-C6)烷 基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)2、-NHC (S) NH2、-N(CrC6)燒基 C ⑶ NH2、-N(CfC6)烷 基 C (S) NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC (S) N((C1-C6)烷基)2、-N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-OCO (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O) H或-CO2H取代；以及R7和R8獨(dú)立地是H、鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OR5、(C3-C8)環(huán) 烷基、5-10 元雜環(huán)烷基、-C (0) OR5、-C (0) R5、-OC (0) R5、-C (0) NR5R6、-NR5C (0) NR5R6、-NR5C (0) OR5、-NR5C (0) R5、-NR5C (S) NR5R6、-S (0)PNR5R6、-NR5R6、-SR5、-NR5S (0)PR5，其中由 R7 和 R8 代表 的所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選地被鹵素、-CN、-OH、-NH2, -NH(C1-C6) 烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-CONH2、-OCONH2、-NHCONH2、-N (C1-C6)烷基 CONHy-N(C1-C6)烷基 CONH(C1-C6)烷基、-NHCONH (C1-C6)烷基、-NHCON ((C1-C6) 烷基)2、-N(C1-C6)烷基 CON((C1-C6)烷基)P-NHC(S)NHy-N(C1-C6)燒基 C ⑶ NH2、-N(C「C6) 烷基C⑶NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)NH(C1-C6)烷基、-NHC(S)N((C1-C6)烷基)2、_N(C1-C6)烷基 C (S) N((C1-C6)烷基)P-CONH(C1-C6)烷基、-0C0NH(C1-C6)烷基-CON((C1-C6)烷基)2、-C (S) (C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-S(0)pNH2、-S(O)pNH(C1-C6)烷基、-S (0)PN((C1-C6)烷 基)P-CO(C1-C6)烷基、-0C0 (C1-C6)烷基、-C (0)0 (C1-C6)烷基、-OC (0)0 (C1-C6)烷基、-C(O)H或-CO2H取代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通 式表不 式中，W是N或CR8。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式表示
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽，其中所述化合物以如下通式表示 式中，W是N或CR8。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式表示
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽，其中所述化合物以如下通式表示
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式表
9.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式表
10.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式表示
11.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式 表不
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物以如下通式 表不
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪 唑基、IH-叼丨哚基、2-氧-二氫叼丨哚基、苯并[l，3-d]間二氧雜環(huán)戊烯基和呋喃基，所述每個(gè) 基團(tuán)任選地和獨(dú)立地被最多3個(gè)以R3表示的取代基取代。
14.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地是H或(C1-C6) 烷基，其中所述烷基任選地被鹵素、-0H、-CN、-NH2、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷氧基、苯 基、鹵代苯基、羥基苯基或甲氧基苯基取代。
15.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選 自以R3表示的取代基取代。
16.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基任選地被最多3個(gè)獨(dú)立 地選自以R3表示的取代基取代。
17.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是吡啶基，所述吡啶基任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自以R3表示的取代基取代。
18.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是IH-吲哚基，所述IH-吲哚基任選地被 最多3個(gè)獨(dú)立地選自以R3表示的取代基取代。
19.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是2-氧-二氫吲哚基，所述2-氧-二氫 吲哚基任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自以R3表示的取代基取代。
20.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是苯并[l，3-d]間二氧雜環(huán)戊烯基，所述 苯并[1，3-d]間二氧雜環(huán)戊烯基任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自以R3所表示的取代基取代。
21.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是嘧啶基，所述嘧啶基任選地被最多3個(gè) 獨(dú)立地選自以R3表示的取代基取代。
22.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是呋喃基，所述呋喃基任選地被最多3個(gè) 獨(dú)立地選自以R3表示的取代基取代。
23.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Ar是N-烷基-咪唑基，所述N-烷基-咪唑 基任選地被最多3個(gè)獨(dú)立地選自以R3表示的取代基取代。
24.如權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中Ar是苯基，所述苯基任選地被最多3個(gè)獨(dú) 立地選自以R3表示的取代基取代。
25.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地是i)鹵素、-X1-OH,-X1-CN、-X1-CO2R10, -X1-OR10, -X1-NR10C (O)N(R10)2, -X1-NR10C(S)N(Riq) 2、-X1-COR10, -X1-N(R10)2, -X1-N(R10)3^ -X1-OCOR10, _X「S02N (R1CI) 2、-X1-S (O)nR10, -X1-NR10S (0) nR10、-X1-NRl0COR10, -X1-CON(Rici)2 或-X1-NRiciCO2Riq ；或者ii)(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵代烯基、(C2-C6)炔基或 (C2-C6)鹵代炔基；或者iii)苯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基或 吡咯基，它們各自任選地和獨(dú)立地被最多2個(gè)選自鹵素、-CN、-OH、-NH2, (C1-C3)烷基、鹵 代(C1-C3)烷基、苯基[任選地被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、 (C1-C3)鹵代烷氧基、-CN或-NO2取代]、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、-CO2 (C1-C3) 烷基、-CONHy-CONH(C1-C3)烷基、-CO (C1-C3)烷基或-CO2H的基團(tuán)取代；或者iv)1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二噁烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基或嗎啉基，它們各自任選 地和獨(dú)立地被最多2個(gè)選自鹵素、-OH、-NH2, -O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧 和硫代的基團(tuán)取代；X1是共價(jià)鍵或(C1-C2)亞烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是鹵素、-OH、-NH2,-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、苯基、-CO2H、氧或硫代；η是0到2的整數(shù)；R7和R8獨(dú)立地是H、鹵素或(C1-C6)烷基，其中所述烷基任選地被鹵 素、H-NHy-NH(C1-C6)烷基、-M(C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰 基、-CONHy-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CO (C1-C6)烷基或-CO2H 取代；以及每個(gè)Rltl獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、芐基或苯基； 其中以Rltl表示的所述烷基、環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、芐基和苯基任選地和獨(dú)立地被鹵 素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、-COMe、-CO2H, (C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基取代。
26.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地是-F、-Cl、-CN,-COMe、-CONH2、-CO 2Me、-CO (環(huán)丙基)、-OCF3、-OMe、-0-iPr、-OCHF2、-OCH2CN^-NH2、-NHCOMe、-NMe2、NHPh、-Me、-Et、 烯丙基、-Ph、-CF3、-CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH (OH) CH3、-CH2COMe、-CH2CO2H、-CH2NH2、-CH2 NHC0CF3、_S02NH2、-SO2Me,或者是以下基團(tuán)
27.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中Ar是被1、2、或3個(gè)以R3表示的取代基取代的苯基，其中以R3表示的一個(gè)基團(tuán)以如下結(jié)構(gòu)式表示 以及 其他R3基團(tuán)，如果存在的話，獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)燒氧基、(CfC3)鹵 代烷基、(C1-C3)鹵代烷氧基、-CN和-NO2。
28.如權(quán)利要求15和17-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地是鹵素、 (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、-CO(C1-C4)烷基、-CO2 (C1-C4)烷 基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO (C1-C6)烷基、_CH2NHC0CF3、
29.選自以下組內(nèi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯胺；1-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酮；4-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酮；4-(間甲苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-( 二苯基-4-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺4- ((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-胺；4-((4-氟苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3-乙烯基苯基 )乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(吡啶-3-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((6-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯胺；3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯胺；4-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-乙烯基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-乙基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-( 二苯基-3-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺； 4-((4-乙烯基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙腈； 2-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙腈；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酰胺；4-((5-氟-2-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；4_((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯磺酰胺；4_((4-( 二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；(E)-3-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-乙基丙烯酰胺；(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲醇；4-((3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶甲腈；4-((5-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲腈；3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲腈；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲腈； 4-((4-(甲基磺?；?苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 4- ((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-2-甲基苯甲腈；3-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯磺酰胺；4-((2-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-(嘧啶-5-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_((4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；6-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯；4_(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 4-((IH-吲哚-5-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；10(4-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)(環(huán)丙基)m乙酮；3-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑； 2-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；4-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯； 4-(鄰甲苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3，5-二甲基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲醇；4-((3，4-二甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((2，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；4-(4' -((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)二苯基-4-基)-1，2，3_噻二4-((1Η-吲哚-6-基)乙炔基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((1Η-吲哚-4-基)乙炔基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯氧基)乙腈； 4_((3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑； 4-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)嗎啉； 4-((2-(1!1-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((2-(1!1-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((3-(1Η-吡唑-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶； 4-( 二苯基-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_ ((4-(硫代苯-2-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-(4-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)嗎啉；N-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-4_甲基苯基)乙酰胺；4-(對(duì)甲苯基乙炔基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙醇；1-(4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)丙-2-酮；4-((3-(1Η-吡唑-3-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-((3-異丙氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)乙炔基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(6-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)吡啶-3-基)乙酮；4-((1-甲基-IH-咪唑并1-5-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；4-((2，6-二甲基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((2，6-二氟苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(3-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)異噁唑；4-((2-(1!1-吡咯-1-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N-苯基苯胺； 6-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)二氫吲哚-2-酮；4-(嘧啶-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)煙腈；4-((3-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4_(呋喃-3-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((3-氯苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(吡啶-2-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((2，4-二氟苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈；4-(吡啶-4-基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙醇；2-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基氨基甲酸叔丁酯； (2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)甲胺；4-((2，6-二氯苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；(S)-I-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙醇； N-(3-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酰胺； 4_ ((2-(硫代苯-2-基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-(2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)噁唑； 5-(苯基乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺； 4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯胺；4-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；3-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙炔基)苯胺；5-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙炔基)苯胺；4- ((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙炔基)-N，N- 二甲基苯胺；4-(苯基乙炔基)-5，6，7，8-四氫[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶；N，N-二甲基-4-(5，6，7，8-四氫[1]苯并噻吩并[2，3_d]嘧啶_4_基乙炔基)苯胺；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)乙酸；N-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)_3，3-二甲基丁酰胺；N-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)苯甲酰胺；121-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)-3-苯基脲；2-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-(4-甲氧基芐基)乙酰胺；2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-叔丁基乙酰胺； Ν-(2-((1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)_4-( 二甲基氨基)苯甲酰胺；N-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)-4-甲氧基苯甲酰胺； Ν-(2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)-2，2，2-三氟乙酰胺； 2-(2-((IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；2-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)苯基)-1-(4，4_二氟哌啶-1-基) 乙酮；Ν-(2-((1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)-2，2，2-三氟乙酰胺； 1-(2-((IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)乙炔基)芐基)-3-叔丁基脲；以及3-((5，6，7，8_四氫-1，8-萘啶-4-基)乙炔基)苯胺。
30.一種治療需要抑制激酶蛋白的受試者的方法，所述方法包括把有效量的權(quán)利要求 1-29中任一項(xiàng)所述的激酶抑制劑給予該受試者。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述激酶蛋白是VEGFR3、VEGFR2、Flt-3或PDK1。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述受試者患有過(guò)度增殖性疾病或炎癥疾病。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述受試者患有過(guò)度增殖性疾病，所述過(guò)度增殖 性疾病選自淋巴瘤、卵巢癌、乳腺瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大腸癌和表皮癌。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述受試者患有炎癥疾病，所述炎癥疾病選自多 發(fā)性硬化癥、銀屑病、肺部炎癥、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、血栓形成、腦膜炎、腦炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、炎性腸道疾病以及動(dòng)脈粥樣硬化。
35.一種減低癌癥受試者的癌癥轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括把有效量的權(quán)利要求1-29 中任一項(xiàng)所述的激酶抑制劑給予該受試者。
36.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
37.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療有需要抑制激酶蛋白的 受試者的藥物中的用途。
38.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述蛋白激酶是VEGFR3、VEGFR2、Flt-3或PDKl。
39.如權(quán)利要求37或38所述的用途，其中所述受試者患有過(guò)度增殖性疾病或炎癥疾病。
40.如權(quán)利要求39所述的用途，其中所述過(guò)度增殖性疾病選自淋巴瘤、卵巢癌、乳腺 瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大腸癌或表皮癌。
41.如權(quán)利要求39所述的用途，其中所述炎癥疾病選自多發(fā)性硬化癥、銀屑病、肺部炎 癥、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、血栓形成、腦膜炎、腦炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病或動(dòng)脈粥 樣硬化。
42.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于抑制有需要的受試者的癌癥 轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
43.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的蛋白激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療 中的用途，例如用于治療需要抑制激酶蛋白的受試者，其中所述受試者患有過(guò)度增殖性疾 病或炎癥疾病。
44.如權(quán)利要求40所述的用途，其中所述蛋白激酶是VEGFR3、VEGFR2、Flt-3或PDKl。
45.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用在治療上。
46.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的 化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了如以下通式I所示的化合物式中，W1是CR8或N，W2是-C-C≡C-Ar；或者W1是-C-C≡C-Ar，W2是CR8或N；Y是-S-、-O-、-NH-或-NHCH2-；X是N或N+-O-；本發(fā)明一方面提供如通式I所示的新穎化合物，它們可用于治療過(guò)度增殖性疾病和炎癥疾病。具體地，本發(fā)明的化合物是蛋白激酶抑制劑。因此，本發(fā)明第一方面提供如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和具有藥學(xué)活性的衍生物，它們可用治療需要抑制蛋白激酶的受試者。通式中各變量的定義和特定定義如說(shuō)明書(shū)中所描述。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK101918079SQ200980102115
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2009年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者A·薩頓, B·C·艾斯丘, N·布魯格, R·蘭 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司