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(2e,6z,8e)-n-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制備方法,以及包含該化合物...的制作方法

文檔序號:988293閱讀:852來源:國知局
專利名稱:(2e,6z,8e)-n-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制備方法,以及包含該化合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種可用作香精或香料化合物的千日菊酰胺的制備方法及其用途。
背景技術(shù)
已知某些物質(zhì)會引起劇烈或者麻木的刺激感和/或針扎般的刺激感。這些物質(zhì)作 為常規(guī)的調(diào)味品和/或藥草調(diào)味品而用于食品或飲料中。作為具有這些刺激感的物質(zhì),已 知有金鈕扣油樹脂;包含在金鈕扣(金鈕扣屬)、天文草(spilanthes acmella)等中的 千日菊酰胺;包含在胡椒木(zanthoxylum pepperitum)中的山椒素-I、山椒素-II和山椒 酰胺;包含在黑胡椒(Piper nigrum)中的胡椒脂堿和胡椒堿,等等。特別是,已知(2E,6Z, 8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)可作為具有強烈的麻刺感作用的有效成 分,并且關(guān)于它的合成方法有一些報道。然而,已報道的方法存在許多問題,例如,必需使用 毒性高的試劑和昂貴的試劑以及采用不適用于大量制備的硅膠柱色譜之類的純化步驟,因 此,需要在工業(yè)上實用的制備方法以大量提供該化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明的目的是提供一種不使用昂貴的試劑就能夠大量制造千日菊酰胺的方法。解決問題所采用的手段為了解決上述問題,本發(fā)明人進行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種工業(yè)上實用的制造千 日菊酰胺的方法。S卩,本發(fā)明涉及下面的[1]到[23]。[1]N_異丁基-2,6,8_癸三烯酰胺的制備方法,其中在該方法的整個過程中不需 要柱色譜純化步驟。[2]根據(jù)[1]所述的制備方法,其中,所述整個過程是在-20°C以上的反應(yīng)溫度下 進行的。[3]根據(jù)[1]或[2]所述的制備方法,其中,N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的化學(xué) 純度為80%以上,并且,N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的2E,6Z,8E-異構(gòu)體的含量為65% 以上。[4]根據(jù)[1]至[3]中任意一項所述的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方 法,其包括(Al)通過將式(Al)表示的β-酮酯還原,從而制備式(Α2)表示的β -羥基羧酸 酯(還原步驟),[化學(xué)式1] (在式(Al)和式(A2)中,X表示氯原子或溴原子,并且Rai表示具有1至4個碳原 子的烷基);(AII)通過將式(A2)表示的β _羥基羧酸酯進行磺酸酯化,從而制備式(A3)表示 的β _磺酰氧基羧酸酯(磺酸酯化步驟),[化學(xué)式2] (在式(A2)中,X和Rai的定義與上述定義相同,并且,在式(A3)中,X表示氯原子 或溴原子,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基,以及Ra2表示烷烴磺酰基、苯磺?;蚣妆?磺酰基);(AIII)在堿性條件下,由式(A3)所表示的β -磺酰氧基羧酸酯制備式(Α4)表示 的α,β-不飽和羧酸酯(消除步驟),[化學(xué)式3] (在式(A3)中,X、Rai和Ra2的定義與上述定義相同,并且,在式(Α4)中,X表示氯 原子或溴原子,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基);(AIV)在堿性條件下,使衍生自式(Α4)所表示的α,β -不飽和羧酸酯的、由式 (Α5)所表示的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備式(Α6)表示的(2Ε,6Ζ,8Ε)_癸三烯酸酯(魏悌 希反應(yīng)步驟)[化學(xué)式4] (在式(A5)中,X表示氯原子或溴原子,Y表示烷基或可以具有取代基的芳基,Rai 表示具有1至4個碳原子的烷基,并且,在式(A6)中,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基);以及(AV)通過在催化劑的存在下使式(A6)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或者 通過將式(A6)表示的癸三烯酸酯水解、隨后將所述酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、并使該酰鹵與異丁基胺 反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(酰胺化步驟)。[5]根據(jù)[4]所述的制備方法,其中,在(AIV)的魏悌希反應(yīng)步驟中所用的堿為碳 酸鉀。[6]根據(jù)[4]或[5]所述的制備方法,其中,在(AV)的酰胺化步驟中所使用的催化 劑為脂肪酶。[7]根據(jù)[1]至[3]中任意一項所述的N-異丁基-2,6,8_癸三烯酰胺的制備方 法,其包括(Bi)通過式(Bi)所表示的酰氧基丁醛的縮醛化反應(yīng)和水解反應(yīng),從而制備式 (B2)表示的羥基縮醛(縮醛化步驟),[化學(xué)式δ] (在式(Bi)中,Acyl表示具有2至5個碳原子的?;?,并且,在式(B2)中,Rbi和 Rm'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基 的二價碳鏈);(BII)制備式(B3)表示的磺酸酯(磺酸酯化步驟),[化學(xué)式6] (在式(B2)中,Rbi和Rbu的定義與上述定義相同,并且,在式(B3)中,Rbi和Rbi 各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的 價碳鏈,Rb2表示烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交酋;?;(BIII)制備式(B4)表示的鹵化物(鹵化步驟),[化學(xué)式7]
13 (在式(B3)中,RB1、RB1'和Rb2的定義與上述定義相同,并且,在式(B4)中,Rbi和 Rm'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基 的二價碳鏈,并且X表示鹵素原子);(BIV)通過在堿性條件下使衍生自式(B4)的鱗鹽(式(B5))與巴豆醛反應(yīng),從而 制備式(B6)表示的(4Z,6E)_辛二烯縮醛(魏悌希反應(yīng)步驟),[化學(xué)式8] (在式(B5)中,RB1、RB1'和X的定義與上述定義相同,Y表示可具有取代基的烷基 或芳基,并且,在式(B6)中,Rbi和Rbi'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者 Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二價碳鏈);(BV)通過在酸催化劑的存在下,將式(6)表示的辛二烯縮醛脫保護,從而制備式 (B7)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛(脫保護步驟),[化學(xué)式9] (在式(B6)中,Rbi和Rbi'的定義與上述定義相同);(BVI)通過在堿性條件下使式(B7)表示的(4Z,6E)-辛二烯醛與丙二酸類發(fā)生縮 合,從而制備N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-異丁基-3,6,8-癸三烯 酰胺的混合物(Knoevenagel步驟1),其中,作為所述丙二酸類,使單異丁基丙二酸酰胺進 行反應(yīng);[化學(xué)式10]
以及(BVII)在堿性條件下,將在上述步驟(VI)中所獲得的N-異丁基癸三烯酰胺的位 置異構(gòu)體混合物中的由式(B8)所表示的N-異丁基-3,6,8-癸三烯酰胺異構(gòu)化為N-異丁 基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)(異構(gòu)化步驟),[化學(xué)式11] [8]根據(jù)[7]所述的制備方法,該方法包括在堿性條件下,在[7]所述的(BVI)步驟中,將丙二酸或丙二酸單酯作為丙二酸類 進行反應(yīng),從而制備式(B9)所表示的癸三烯酸酯或癸三烯酸(Knoevenagel步驟2),[化學(xué)式12] (在式(B9)中,Rb3表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基);以及通過在催化劑的存在下使式(B9)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或者通過 將由式(B9)表示的癸三烯酸酯水解、將所獲得的癸三烯酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、隨后使其與異丁基 胺反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(酰胺化步驟)。[9]根據(jù)[7]或[8]所述的制備方法,其中,在上述步驟(BIV)的魏悌希反應(yīng)步驟 中所使用的堿為碳酸鉀。[10]根據(jù)[8]或[9]所述的制備方法,其中,在酰胺化步驟中所使用的催化劑為脂肪酶。[11]根據(jù)[1]所述的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方法,其包括(Cl)通過在堿性條件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-鹵代 丁酸酯的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反 應(yīng)步驟),
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[化學(xué)式13] (在各式中,Rci為具有1至4個碳原子的烷基,X為氯原子或溴原子,并且,Y為烷 基或可具有取代基的芳基);(CII)通過將通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯還原,從而制備式(C4)表示 的(4Z,6E)_辛二烯醛(還原步驟),[化學(xué)式14] (在式中,Rci的定義與上述定義相同);(CIII)通過在堿性條件下使式(C4)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛與通式(C5)表示 的膦酰基磷酸酯反應(yīng),從而制備通式(C6)表示的(2E,6Z,8E)_癸三烯酸酯(魏悌希反應(yīng)),[化學(xué)式I5] (在該式中,Rc2和Re3為具有1至4個碳原子的烷基);以及(CIV)通過在催化劑的存在下使通式(C6)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或 者通過將通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、然后將所述酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、并且使該酰鹵與異 丁基胺反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(酰胺化步驟),[化學(xué)式16] (在該式中,Rc2的定義與上述定義相同)。
[12]根據(jù)[11]所述的制備方法,其中,在(Cl)和/或(CIII)的魏悌希反應(yīng)步驟 中所使用的堿為碳酸鉀。[13]根據(jù)[11]或[12]所述的制備方法,其中,在(CIV)的酰胺化步驟中所使用的 催化劑為脂肪酶。[14]根據(jù)[1]至[3]中任意一項所述的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方 法,其包括(DI)通過在堿性條件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)所表示的4_鹵代 丁酸酯的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備通式(D3)所表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯(魏悌希 反應(yīng)步驟),[化學(xué)式17] (在各式中,Rdi為具有1至4個碳原子的烷基,X為氯原子或溴原子,并且,Y為烷 基或可具有取代基的芳基);(DII)通過將通式(D3)所表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯水解,從而制備式(D4)表 示的(4Z,6E)_辛二烯酸(水解步驟),[化學(xué)式18] (在式中,Rdi的定義與上述定義相同);(DIII)通過在堿性條件下使由式(D4)表示的4,6_辛二烯酸與由通式(D5)表示 的酰鹵反應(yīng),從而制備由通式(D6)表示的混合酸酐(混合酸酐的合成步驟),[化學(xué)式19] (在各式中,Rd2為具有1至4個碳原子的烷基,X2為氯原子或溴原子);(DIV)通過使由通式(D6)表示的混合酸酐與由通式(D7)表示的丙二酸』 反應(yīng),從而制備由通式(D8)表示的3-氧代-6,8-癸二烯酸酯(增碳步驟),[化學(xué)式2O] (在各式中,Rd2的定義與上述定義相同,Rd3為具有1至4個碳原子的烷基,M為鈉 或鉀);(DV)通過將由通式(D8)表示的3-氧代_6,8_癸二烯酸酯的酮部分還原,從而制 備由通式(D9)表示的3-羥基-6,8-癸二烯酸酯(還原步驟),[化學(xué)式2I] (在各式中,Rd3的定義與上述定義相同);(DVI)通過使由通式(D9)表示的3-羥基-6,8_癸二烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),從而 制備由式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺(酰胺化步驟),[化學(xué)式22] (在式中,Rd3的定義與上述定義相同)(DVII)通過將由式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺進行磺酸 酯化,從而制備由通式(Dll)表示的N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺(磺酸酯化 步驟),[化學(xué)式23] (在式中,Rm為烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交酋;?;以及(DVIII)通過在堿性條件下,用堿來處理通式(Dll)所表示的N-異丁基_3_磺酰 氧基-6,8-癸二烯酰胺,從而獲得由式(D12)表示的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三 烯酰胺(消除步驟),[化學(xué)式24] (在式中,Rm的定義與上述定義相同)。[15]根據(jù)[14]所述的制備方法,其中,在(DI)的魏悌希反應(yīng)步驟中所使用的堿為 碳酸鉀。[16]根據(jù)[14]或[15]所述的制備方法,其中,將脂肪酶用作(DVI)的酰胺化步驟 中的催化劑。[17] 一種香精或香料組合物、食品或飲料、香料或化妝品、或者藥物,其包含根據(jù) [1]至[16]中任意一項所述的方法而制備的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺。[18]由式(A3)表示的β-磺酰氧基羧酸酯,[化學(xué)式邪] (在式(A3)中,X表示氯原子或溴原子,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基,并且 Ra2表示烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交酋;?。[19]由式(A8)表示的癸三烯酰鹵, [化學(xué)式26] (在式(A8)中,X表示氯原子或溴原子)。[20]由式(B3)表示的磺酸酯, [化學(xué)式27] (在式中,Rbi和R1'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rb1和Rm' 可以形成可具有取代基的二價碳鏈,并且,在式中,Rb2表示烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交??;?。[21]由式(B6)表示的辛二烯醛的縮醛,[化學(xué)式28] (在式中,Rbi和Rbi‘各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi ‘ 可以形成可具有取代基的二價碳鏈)。[22]由式(DlO)表示的N-異丁基_3_羥基_6,8_癸二烯酰胺[化學(xué)式29] [23]由式(Dll)表示的N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺[化學(xué)式3O] (在式中,Rd4為烷烴磺?;?、苯磺酰基或甲苯磺?;?。發(fā)明效果通過本發(fā)明,可以在不使用昂貴的試劑并且不經(jīng)過諸如柱色譜之類的純化步驟的 情況下,工業(yè)化地制備千日菊酰胺。本發(fā)明所獲得的千日菊酰胺可用作香精或香料成分。本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的制備方法 在所有步驟中不需要柱色譜純化步驟。此外,本發(fā)明制備方法的所有步驟優(yōu)選在-20°C以 上、更優(yōu)選在0至120°C的反應(yīng)溫度下進行。作為本發(fā)明的制備方法的示例性實施方案,可以列舉下面所示的制備方法A到D?!粗苽浞椒ˋ>作為概要,本發(fā)明的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制備方法是通過包括下面所示步驟的各反應(yīng)而進行的。[化學(xué)式3I] (在各式中,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基,Ra2表示烷烴磺?;?、苯磺?;?甲苯磺酰基,X表示氯原子或溴原子,并且Y表示烷基或可以具有取代基的芳基)。即,(Al)通過將由式(Al)表示的β-酮酯還原,從而制備由式(Α2)表示的β -羥基 羧酸酯的步驟(還原步驟);(AII)通過式(Α2)表示的β _羥基羧酸酯的磺酸酯化,從而制備由式(A3)表示的 β-磺酰氧基羧酸酯的步驟(磺酸酯化步驟);(AIII)在堿性條件下,由式(A3)表示的β -磺酰氧基羧酸酯來制備由式(Α4)表 示的α,β-不飽和羧酸酯的步驟(消除步驟);(AIV)通過使由式(Α5)表示的、衍生自式(Α4)所表示的α,β -不飽和羧酸酯的 鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備由式(Α6)表示的(2Ε,6Ζ,8Ε)_癸三烯酸酯的步驟(魏悌希反 應(yīng)步驟);(AV)通過在催化劑的存在下使式(Α6)所表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng)、或 者通過將式(Α6)所表示的癸三烯酸酯水解、隨后將所述酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、并使該酰鹵與異丁 基胺反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的步驟(酰胺化步驟)。一系列的這些反應(yīng)示于上述反應(yīng)流程圖中。根據(jù)本發(fā)明的制備方法Α,具有1至4個碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。對本發(fā)明的制備方法A中的(Al)還原步驟沒有特別限定,但是可以采用這樣的反 應(yīng)使用含有諸如釕、鈀和鎳等過渡金屬的均相催化劑或非均相催化劑而進行的催化氫化 反應(yīng)、采用諸如硼氫化鈉等金屬氫化物而進行的氫化還原,等等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在_20°C至120°C、優(yōu)選在40°C至100°C的溫度 下進行??梢酝ㄟ^在堿的存在下,使諸如甲磺酰氯等磺酸酯化劑與上述(Al)中所獲得的 由式(A2)所表示的羥基羧酸酯反應(yīng),來進行本發(fā)明的制備方法A中的(AII)磺酸酯化 步驟。作為磺酸酯化劑,可以列舉諸如甲磺酰氯和乙磺酰氯等烷烴磺酰氯、諸如苯磺酰氯 和對甲苯磺酰氯等芳烴磺酰氯,等。在方面,該步驟中所獲得的由式(A3)表示的β-磺酰 氧基羧酸酯為新型化合物。對所使用的堿沒有特別的限定,優(yōu)選可以列舉三乙胺、三丁胺、 吡啶等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在_20°C至120°C、優(yōu)選在-10至50°C的溫度下 進行。通過在堿的存在下,優(yōu)選加熱上述(AII)中所獲得的由式(A3)表示的羧酸酯,從 而可以進行本發(fā)明的制備方法A中的(AIII)消除步驟。對所使用的堿沒有特別的限定,優(yōu) 選可以列舉三乙胺、三丁胺、吡啶等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在_20°C至120°C、優(yōu)選在40至100°C的溫度下 進行。可以通過以下過程來進行本發(fā)明的制備方法A中的(AIV)魏悌希反應(yīng)步驟使上 述(AIII)中所獲得的由式(A4)表示的α,β _不飽和羧酸酯與叔膦反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鱗鹽,然 后在堿性條件下將其與巴豆醛反應(yīng)。對所使用的堿沒有特別的限定,但是,可以優(yōu)選列舉
22碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧 化鈣、氫氧化鋇等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在_20°C 120°C、優(yōu)選在40 100°C的溫度下 進行。此外,在制備鱗鹽之前,可以用對鱗鹽形成具有更高活性的鹵素原子來替換由式 (A4)表示的化合物的鹵素原子(例如,從氯原子到溴原子,或者相反)。作為該情況中所使用的叔膦,可以列舉諸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳 基)等化合物。作為Y所表示的烷基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基、戊基、己基、辛 基、癸基、環(huán)己基等。另外,作為由Y表示的可具有取代基的芳基,可以列舉苯基、萘基等,并 且,作為取代基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基。還可以在不進行純化操作的情況下,將上述(Al) (AIV)各步驟中的目標物作為 粗產(chǎn)物而用于隨后的步驟中,或者可以在進行通常所使用的純化操作(蒸餾、重結(jié)晶等)之 后,將其使用于隨后的步驟中??梢酝ㄟ^以下的過程來進行本發(fā)明的制備方法A中的(AV)酰胺化步驟在催化劑 的存在下,直接將上述(AIV)中所獲得的由式(A6)表示的癸三烯酸酯進行酰胺化,或者將 由式(A6)表示的癸三烯酸酯水解從而將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的癸三烯酸、然后使其與酰鹵化劑 反應(yīng)從而將其轉(zhuǎn)化成癸三烯酰鹵、并在堿的存在下將所述酰鹵與異丁基胺進行酰胺化。作為該步驟中可以使用的催化劑,可以列舉諸如醋酸鋅、三氟醋酸鋅或其簇合物 以及諸如脂肪酶之類的酶。關(guān)于使用催化劑的酰胺化步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-20°C 120°C、優(yōu)選在 20 80°C的溫度下進行。關(guān)于經(jīng)由酰鹵的酰胺化步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-20°C 120°C、優(yōu)選 在-10 50°C的溫度下進行。在這方面,作為該步驟中的中間體的、由式(A8)表示的(2E,6Z,8E)-2,6,8-癸三 酰氯和(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三酰溴為新型化合物。此外,必要時,可以通過進 行諸如蒸餾等純化步驟來提高所獲得的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日 菊酰胺)的化學(xué)純度和異構(gòu)體比例?!粗苽浞椒˙>作為概要,本發(fā)明的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制備方法B是通過包括下面所示步驟的反應(yīng)而進行的。[化學(xué)式32]
(在各式中,Acyl表示具有2至5個碳原子的?;?,Rbi和Rbi'各自獨立地表示具 有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二價碳鏈,Rb2表示烷 烴磺?;?、苯磺酰基或甲苯磺?;?,并且,Rb3表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。)即,(Bi)通過由式(B 1)表示的酰氧基丁醛的縮醛化反應(yīng)和水解反應(yīng),從而制備由式 (B2)表示的羥基縮醛的步驟(縮醛化步驟);(BII)制備由式(B3)表示的磺酸酯的步驟(磺酸酯化步驟);(BIII)制備由式(B4)表示的鹵化物的步驟(鹵化步驟); (BIV)通過在堿性條件下,使衍生自式(B4)的鱗鹽(式(B5))與巴豆醛反應(yīng),從而 制備由式(B6)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛的縮醛的步驟(魏悌希反應(yīng)步驟);(BV)通過在酸催化劑的存在下,將由式(B6)表示的辛二烯縮醛脫保護,從而制備 由式(B7)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛的步驟(脫保護步驟);(BVI)通過在堿性條件下,使由式(B7)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛與丙二酸類進行 縮合,從而制備N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-異丁基-3,6,8-癸三 烯酰胺的混合物的步驟(Knoevenagel步驟1),其中,作為所述丙二酸類,使單異丁基丙二 酸酰胺進行反應(yīng);以及(BVII)在堿性條件下,使在上述步驟(VI)中所獲得的N-異丁基癸三烯酰胺的 位置異構(gòu)體混合物中的由式(B8)表示的N-異丁基-3,6,8-癸三烯酰胺異構(gòu)化為N-異丁 基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的步驟(異構(gòu)化步驟)。一系列的這些反應(yīng)示于上述反應(yīng)流程圖中。根據(jù)本發(fā)明的制備方法B,具有1至4個碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。對本發(fā)明的制備方法B中的(Bi)縮醛化步驟沒有特別的限定,但是可以這樣進 行使用諸如甲醇和乙醇等一元醇、諸如乙二醇等二元醇、諸如原甲酸甲酯等原甲酸酯等對 4_酰氧基丁醛的甲?;M行常規(guī)的縮醛化反應(yīng)。此外,在縮醛化反應(yīng)之后通過水解進行的脫?;部梢酝ㄟ^常規(guī)方法而進行, 并且可以獲得相應(yīng)的羥基形式。作為該情況中所使用的4-酰氧基丁醛的?;?,可以列舉諸 如乙?;⒈;投□;弱;?。另外,作為由Rbi和Rbi'形成的、并且成為縮醛部分的二價碳鏈,可以列舉亞甲基、亞乙基、三亞甲基、2,3-丁二基等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 40°C的溫度下進 行??梢酝ㄟ^在堿的存在下,使諸如甲磺酰氯等磺酸酯化劑與上述(Bi)中所獲得的 由式(B2)表示的羥基縮醛反應(yīng),來進行本發(fā)明的制備方法B中的(BII)磺酸酯化步驟。作 為磺酸酯化劑,可以列舉諸如甲磺酰氯和乙磺酰氯等烷烴磺酰氯、諸如苯磺酰氯和對甲苯 磺酰氯等芳烴磺酰氯,等。在這方面,該步驟中所獲得的由式(B3)表示的磺酸酯為新型化 合物。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 10°C的溫度下進 行??梢酝ㄟ^使上述步驟(BII)中所獲得的由式(B3)表示的磺酸酯與諸如溴化鋰等 堿金屬鹵化物反應(yīng),來進行本發(fā)明的制備方法B中的鹵化步驟(BIII)。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 40°C的溫度下進 行??梢酝ㄟ^以下過程來進行本發(fā)明的制備方法B中的(BIV)魏悌希反應(yīng)步驟使上 述(BIII)中所獲得的由式(B4)表示的縮醛鹵化物與叔膦反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鱗鹽,然后將其在 堿性條件下與巴豆醛反應(yīng)。作為該步驟中所使用的叔膦,可以列舉諸如PY3 (Y表示烷基或 可以具有取代基的芳基)等化合物。作為由Y表示的烷基,可以列舉具有1至4個碳原子 的烷基、戊基、己基、辛基、癸基、環(huán)己基等。另外,作為由Y表示的可以具有取代基的芳基的 芳基,可以列舉苯基、萘基等,并且,作為所述取代基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基。 在這方面,該步驟中所獲得的4Z,6E-辛二烯醛的縮醛為新型化合物。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在30 90°C的溫度下進 行。對本發(fā)明的制備方法B中的脫保護步驟(BV)沒有特別的限定,其可以采用通常使 用的將縮醛轉(zhuǎn)化成醛的方法。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在10°c 100°C、優(yōu)選在 50 80°C的溫度下進行。可以采用常規(guī)方法進行本發(fā)明的制備方法B中的(BVDKnoevenagel步驟1,其中 在堿的存在下使醛和活性亞甲基化合物進行反應(yīng),并且通過使用4Z,6E-辛二烯醛作為所 述醛、以及單異丁基丙二酸酰胺作為所述活性亞甲基化合物來進行該反應(yīng)。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在30 90°C的溫度下進 行。在本發(fā)明的制備方法B中的異構(gòu)化反應(yīng)步驟(BVII)中,可以通過在堿的存在下對 上述步驟(BVI)中所獲得的兩種異構(gòu)體的混合物進行加熱,從而選擇性地將β Y不飽和異 構(gòu)體異構(gòu)化為α β不飽和異構(gòu)體。作為該情況中所使用的堿,優(yōu)選為無機堿。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在50 90°C的溫度下進 行。此外,如本發(fā)明的制備方法中的Knoevenagel步驟2(BVIII)所示,可以采用丙二 酸或丙二酸半酯來代替上述Knoevenagel步驟1中所使用的單異丁基丙二酸酰胺,從而獲 得作為千日菊酰胺的前體的癸三烯酸或其酯。如酰胺化步驟(BIX)所示,必要時還可以通過常規(guī)方法水解所獲得的癸三烯酸或其酯,然后使用酰氯形成劑將其轉(zhuǎn)化為酰氯并使其與 異丁基胺反應(yīng),從而獲得千日菊酰胺。另外,還可以通過使用酶(如脂肪酶)或金屬化合物(如醋酸鋅和三氟醋酸鋅) 作為催化劑,直接縮合癸三烯酸酯和異丁基胺,從而獲得千日菊酰胺??梢栽诓贿M行純化操作的情況下將上述各步驟中的目標物作為粗產(chǎn)物用于隨后 的步驟中,或者可以在進行通常所使用的純化操作(蒸餾、重結(jié)晶等)之后將其用于隨后的 步驟中。但是,優(yōu)選的是,必要時,通過進行純化步驟(如蒸餾)來提高千日菊酰胺的化學(xué) 純度和異構(gòu)體比例。〈制備方法C>作為概要,本發(fā)明的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制備方法C通過包括下面所示步驟(Cl)到(CIV)的反應(yīng)而進行。[化學(xué)式33] (在各式中,Rei、Re2和Re3為具有1至4個碳原子的烷基;X為氯原子或溴原子;并 且,Y為烷基或可以具有取代基的芳基。)艮P,(Cl)通過在堿性條件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-鹵代 丁酸酯和叔膦的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備由通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯的 步驟(魏悌希反應(yīng)步驟);(CII)通過將由通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯還原,從而制備由式(C4) 表示的(4Z,6E)_辛二烯醛的步驟(還原步驟);(CIII)通過在堿性條件下使由式(C4)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛與通式(C5)表 示的膦?;姿狨シ磻?yīng),從而制備由通式(C6)表示的(2E,6Z,8E)_癸三烯酸酯的步驟(魏 悌希反應(yīng));以及
(CIV)通過在催化劑的存在下使通式(C6)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或 者通過將通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、隨后將所述酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、并使該酰鹵與異丁 基胺反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的步驟(酰胺化步驟)。一系列的這些反應(yīng)示于上述的反應(yīng)流程圖中。根據(jù)本發(fā)明的制備方法C,具有1至4個碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。對本發(fā)明的制備方法C中的(Cl)魏悌希反應(yīng)步驟沒有特別的限定,并且可以通過 以下過程進行使由式(C 1)表示的4-鹵代丁酸酯與叔膦反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化成鱗鹽,隨后在 堿性條件下使其與巴豆醛反應(yīng)。此外,在制備鱗鹽之前,可以用對鱗鹽形成具有更高活性 的鹵素原子來替代由式(Cl)表示的化合物的鹵素原子(例如,從氯原子到溴原子、或者相 反)。作為該情況中所使用的叔膦,可以列舉諸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳基) 等化合物。作為由Y表示的烷基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基、戊基、己基、辛基、癸 基、環(huán)己基等。另外,作為由Y表示的可具有取代基的芳基的芳基,可以列舉苯基、萘基等, 并且,作為所述取代基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基。對本發(fā)明的制備方法C中的(CII)還原步驟沒有特別的限定,條件是其為能夠?qū)?酯轉(zhuǎn)化成羧酸的還原方法,并且,通過使用諸如DIBALH、Red-AU LTEA等金屬氫化物,可以 將在上述(Cl)中所獲得的由通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯羧酸酯還原。對本發(fā)明的制備方法C中的(CIII)魏悌希反應(yīng)步驟沒有特別的限定,并且可以這 樣進行在堿性條件下使上述(CII)中所獲得的由式(C4)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛與由 通式(C5)表示的膦?;姿狨シ磻?yīng)??梢栽诓贿M行純化操作的情況下將上述(Cl)至(CIII)各步驟中的目標物作為粗 產(chǎn)物用于隨后的步驟中,或者可以在進行通常使用的純化操作(蒸餾、重結(jié)晶等)之后將其 用于隨后的步驟中??梢酝ㄟ^以下過程來進行本發(fā)明的制備方法C中的(CIV)酰胺化步驟在催化劑 的存在下直接將上述(CIII)中所獲得的由式(C6)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺進行酰胺 化,或者將由式(C6)表示的癸三烯酸酯水解而將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的癸三烯酸,隨后使其與酰 鹵化劑反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成癸三烯酰鹵,并在堿的存在下將所述酰鹵和異丁基胺進行酰胺化。此 外,必要時,通過進行純化操作(如蒸餾)可以提高所獲得的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6, 8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的化學(xué)純度和異構(gòu)體比例。<制備方法D>作為概要,本發(fā)明的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺) 的制備方法D通過包括下面所示步驟(DI)到(DVIII)的反應(yīng)而進行。[化學(xué)式34] (在各式中,RD1、Rd2和Rd3為具有1至4個碳原子的烷基;Rd4為烷烴磺?;?、苯磺 ?;蚣妆交酋;?;X1和X2為氯原子或溴原子;并且Y為烷基或可具有取代基的芳基。)即,(DI)通過在堿性條件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)所表示的4_鹵 代丁酸酯的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備由通式(D3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯的步驟 (魏悌希反應(yīng)步驟);(DII)通過將由通式(D3)表示的(4Z,6E)-辛二烯酸酯水解,從而制備由式(D4) 表示的(4Z,6E)_辛二烯酸的步驟(水解步驟);(DIII)通過在堿性條件下使由式(D4)表示的4,6_辛二烯酸與由通式(D5)表示 的酰鹵反應(yīng),從而制備由通式(D6)表示的混合酸酐的步驟(混合酸酐的合成步驟);(DIV)通過使由通式(D6)表示的混合酸酐與由通式(D7)表示的丙二酸單酯的鹽 反應(yīng),從而制備由通式(D8)表示的3-氧代-6,8-癸二烯酸酯的步驟(增碳步驟);(DV)通過將由通式(D8)表示的3_氧代_6,8_癸二烯酸酯的酮部分還原,從而制 備由通式(D9)表示的3-羥基-6,8-癸二烯酸酯的步驟(還原步驟);(DVI)通過使由通式(D9)表示的3_羥基_6,8_癸二烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),從而 制備由式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺的步驟(酰胺化步驟);(DVII)通過將由式(DlO)表示的N-異丁基_3_羥基_6,8_癸二烯酰胺進行磺酸 酯化,從而制備由通式(Dll)表示的N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺的步驟(磺 酸酯化步驟);以及
(DVIII)通過在堿性條件下,用堿來處理由通式(Dll)表示的N-異丁基_3_磺酰 氧基-6,8-癸二烯酰胺,從而獲得由式(D12)表示的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三 烯酰胺的步驟(消除步驟)。一系列的這些反應(yīng)示于上述反應(yīng)流程圖中。根據(jù)本發(fā)明的制備方法D,具有1至4個碳原子的烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。對本發(fā)明的制備方法D中的魏悌希反應(yīng)步驟(DI)沒有特別的限定,并且可以這樣 進行使由通式(Dl)表示的4-鹵代丁酸酯與叔膦反應(yīng)而將轉(zhuǎn)化成鱗鹽,隨后在堿性條件下 使其與巴豆醛反應(yīng)。此外,在制備鱗鹽之前,可以用對鱗鹽形成具有更高活性的鹵素原子來 替代由式(Dl)表示的化合物的鹵素原子(例如,從氯原子到溴原子、或者相反)。作為該情 況中所使用的叔膦,可以列舉諸如PY3 (Y表示烷基或可具有取代基的芳基)等化合物。作為 由Y表示的烷基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基、戊基、己基、辛基、癸基、環(huán)己基等。 另外,作為由Y表示的可具有取代基的芳基的芳基,可以列舉苯基、萘基等,并且,作為所述 取代基,可以列舉具有1至4個碳原子的烷基。對所使用的堿沒有特別的限定,但是,可以 優(yōu)選列舉碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧 化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在70 90°C的溫度下進 行。對本發(fā)明的制備方法D中的(DII)水解步驟沒有特別的限定,條件是其為能夠?qū)?酯轉(zhuǎn)化為羧酸的還原方法,但是可以使用這樣的方法在堿的存在下、在有機溶劑中,將上 述(DI)中所獲得的由通式(D3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯進行水解。對所使用的堿沒 有特別的限定,但是,可以優(yōu)選列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫 氧化鈣、氫氧化鋇等,更優(yōu)選列舉氫氧化鉀或氫氧化鈉。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在20 40°C的溫度下進 行。對本發(fā)明的制備方法D中的(DIII)水解步驟沒有特別的限定,條件是其為可以 將羧酸轉(zhuǎn)化成混合酸酐的還原方法,并且可以使用這樣的方法在堿性條件下、在有機溶劑 中,使上述(DII)中所獲得的由通式(D4)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸與由通式(D5)表示的 酰鹵進行反應(yīng)。對所使用的堿沒有特別的限定,但是,可以優(yōu)選列舉三乙胺、三丁胺、吡啶寸。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 50°C的溫度下進 行。對本發(fā)明的制備方法D中的增碳步驟(DIV)沒有特別的限定,并且可以使用這樣 的方法在堿性條件下、在有機溶劑中,使上述(DIII)中所獲得的由通式(D6)表示的混合 酸酐與由通式(D7)表示的丙二酸單酯的鹽進行反應(yīng)。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選為0 50°C的溫度下進 行。對本發(fā)明的制備方法D中的(DV)還原步驟沒有特別的限定,但是可以采用這樣的 方法使上述(DIV)中所獲得的由通式(D8)表示的3-氧代-6,8-癸二烯酸酯的酮部分進行接觸氫化反應(yīng)(其使用含有諸如釕、鈀或鎳等過渡金屬的均相催化劑或非均相催化劑)、 或者進行采用諸如硼氫化鈉等金屬氫化物的氫化還原等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 20°C的溫度下進 行??梢酝ㄟ^以下過程進行本發(fā)明的制備方法D中的(DVI)酰胺化步驟在催化劑的 存在下直接將上述(DV)中所獲得的由通式(D9)表示的3-羥基-6,8-癸二烯酸酯與異丁基 胺進行酰胺化,或者通過常規(guī)的方法水解由通式(D6)表示的3-羥基-6,8-癸二烯酸酯而 將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-羥基-6,8-癸二烯酸,隨后使其與酰鹵化劑反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成3-羥基-6, 8-癸二烯酰鹵,并在堿的存在下將所述酰鹵和異丁基胺進行酰胺化。在這方面,該步驟中所 獲得的由式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺為新型化合物。作為催化劑,可以列舉諸如脂肪酶等酶以及諸如醋酸鋅或三氟醋酸鋅等金屬化合 物。關(guān)于采用催化劑的酰胺化步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在 20 80°C的溫度下進行。關(guān)于經(jīng)由酰鹵的酰胺化步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-20°C 120°C、優(yōu)選 在-10 50°C的溫度下進行??梢酝ㄟ^以下過程來進行本發(fā)明的制備方法D中的(DVII)磺酸酯化步驟在堿的 存在下,使諸如甲磺酰氯等磺酸酯化劑與上述(DVI)中所獲得的由式(DlO)表示的N-異丁 基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺反應(yīng)。作為磺酸酯化劑,可以列舉諸如甲磺酰氯和乙磺酰氯 等烷烴磺酰氯、諸如苯磺酰氯和對甲苯磺酰氯等芳烴磺酰氯,等。在這方面,該步驟中所獲 得的由式(D3)表示的磺酰氧基羧酸酯為新型化合物。雖然對所使用的堿沒有特別的 限定,但是,可以優(yōu)選列舉三乙胺、三丁胺、吡啶等。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 10°C的溫度下進 行。通過在堿的存在下、優(yōu)選加熱上述(DVII)中所獲得的由通式(Dll)表示的N-異 丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺來進行本發(fā)明的制備方法D中的消除步驟(DVIII)。 此外,必要時,通過進行純化操作(如蒸餾)可以提高所獲得的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2, 6,8_癸三烯酰胺(千日菊酰胺)的化學(xué)純度和異構(gòu)體比例。關(guān)于該步驟中的反應(yīng)溫度,其可以在-10°C 100°C、優(yōu)選在0 15°C的溫度下進 行。以上述方式獲得的千日菊酰胺可單獨地或者通過與感覺(味覺、皮膚知覺等)刺 激劑(如,現(xiàn)有的清涼劑和溫熱劑)組合而用作食品或飲料、香料或化妝品或者藥物等的香 味添加劑。作為上述現(xiàn)有的清涼劑,(例如)可以列舉薄荷醇、薄荷酮、樟腦、胡薄荷醇、異胡 薄荷醇、桉油酚、薄荷液、薄荷油、綠薄荷油、桉葉油、1-甲氧基丙烷-1,2-二醇、N-烷基-對 薄荷烷-3-羧酰胺、3-1-薄荷氧基-2-甲基丙烷-1,2- 二醇、對薄荷烷_3,8- 二醇、2_1_薄 荷氧基乙烷-1-醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1-醇、乳酸1-薄荷酯、薄荷甘油縮酮、N-甲基-2, 2_異丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、薄荷液、薄荷油、綠薄荷油等,這些清涼劑可 以單獨使用、或者可任選地混合其中的兩種以上使用。
此外,作為溫熱(辛辣)劑,(例如)可以列舉香蘭基乙醚、香蘭基丙醚、香蘭基丁 醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、辣椒素、姜辣素、紅辣椒油、紅辣椒油樹脂、 姜油樹脂、香蘭基壬酸酰胺、金鈕扣油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-I、山椒素-II、山椒 酰胺、胡椒提取物、胡椒脂堿、胡椒堿等,這些溫熱劑可以單獨使用、或者可任選地混合其中 的兩種以上使用。在這方面,可以將千日菊酰胺直接混合在各種產(chǎn)品(如食品或飲料、香料或化妝 品、以及藥物)中,但是特別是,還可以將千日菊酰胺與感覺刺激劑一起混合在香精或香料 組合物中,然后將該香精或香料組合物混合在產(chǎn)品中。作為食品或飲料,(例如)可以列舉飲料,如果汁、果酒、乳飲料、碳酸飲料、軟飲料 和飲料配制物;冷制品,如冰淇淋、果汁凍(sherbet)和冰糖;甜點,如果凍和布丁 ;西式甜 食,如蛋糕、餅干、巧克力和口香糖;日式甜食,如豆餡糕點、甜涼粉(sweet beans jelly)和 羊羹(uiro);果醬;糖;面包;茶飲料或嗜好飲料,如綠茶、烏龍茶、紅茶、柿葉茶、德國洋甘 菊茶、低條紋竹筒茶(low striped bambootea)、桑葉茶、魚腥草茶、普洱茶、馬黛茶(Mate tea)、路易波士茶(Rooibos tea)、金奈瑪抗糖茶(Gymnema tea)、番石榴茶、咖啡和可可飲 料;湯類,如日式湯、西式湯和中式湯;調(diào)味品(flavorcondiment);各種方便飲料或食品; 各種小吃,等。作為香料或化妝品,(例如)可以列舉香蕈產(chǎn)品,如淡香精、香露和古龍水等;基礎(chǔ) 化妝品,如洗面霜、潔膚霜、冷霜、按摩霜、乳液、保濕液、美容液、面膜和卸妝液等;定妝化妝 品(finishingcosmetic),如粉底液、撲面粉、固體撲面粉(solid face powder)、爽身粉、口 紅、唇膏、胭脂、眼線、染眉毛油、眼影和眼膜;發(fā)用化妝品,如潤發(fā)油、梳整水(set lotion)、 發(fā)油、護發(fā)素、發(fā)膏、生發(fā)劑、發(fā)液、發(fā)膠、活力生發(fā)劑(revitalizing hair tonic)和染發(fā) 劑;藥用化妝品,如防曬化妝品、止汗劑、須后水和須后者哩、燙發(fā)劑、藥皂、藥用洗發(fā)水和藥 用皮膚化妝品;護發(fā)產(chǎn)品,如洗發(fā)露、潤絲劑(rinse)、潤絲洗發(fā)露(rinse in shampoo)、護 發(fā)素(conditioner)、護理液(treatment)和發(fā)膜;身體清潔劑,如香皂、全身用香皂、沐浴 露和洗手液;洗浴劑,如洗浴用配制物(浴鹽、浴片、浴液等)、泡沫浴(foam bath)(泡沫洗 浴劑等)、浴油(洗浴香水、洗浴膠囊等)、乳浴、洗浴膠(bath jelly)和洗浴香精塊(bath cube);清潔劑;柔膚劑(soft finishes);防臭劑或芳香劑;驅(qū)蟲劑;口用制劑,如牙膏、口 含液(buccal wash)和漱口液(mouth wash);其它雜貨等。作為藥物,(例如)可以列舉皮膚外用制劑,如糊劑和軟膏;片劑;內(nèi)服藥等。根據(jù)目標物等,將本發(fā)明的千日菊酰胺添加到各種食品或飲料、香料或化妝品、或 者藥物中的混合量明顯不同,但是,通常優(yōu)選將混合量設(shè)定為目標物的0. 00001質(zhì)量% 30質(zhì)量%的范圍,更優(yōu)選將混合量設(shè)定為目標物的0. 0001質(zhì)量% 10質(zhì)量%。
實施例下面基于實施例詳細地對本發(fā)明進行描述,但是本發(fā)明并不局限于此。在此,下面 的儀器用于測定以下實施例中所獲得的化合物的物理性質(zhì)。匪R =DRX 500 (由 Bruker 公司制造)GC/MS GCMS-QP 2010 (由 Shimadzu 公司制造)柱=RTX-I (長度30mX內(nèi)徑0. 25mm,液相膜厚度為0. 25 μ m)
GC 純度GC-14A (由 Shimadzu 公司制造)柱ChromatoPackCR-4A (由 Shimadzu 公司制造)由J&W Scientific公司制造的毛細管柱DB-I (長度30mX內(nèi)徑0. 25mm,液相膜厚 度為 0. 25 μ m)溫度條件柱100°C X 2分鐘一2500C (10°C /分鐘),注射口為300°C,檢測器為 300 0C (FID)(實施例Al)(1)縮合反應(yīng)[化學(xué)式邪] 在氮氣氣氛下,將乙酰乙酸甲酯(480g,4. 14mol)、氫氧化鈣(80. Og, 1. 08mol)和 甲苯(4822ml)加入到10升容量的燒瓶中,并在甲苯回流的條件下進行脫水/排水。1小時 后,冷卻至60°C,并向其中滴加4-氯丁酰氯(254g,1.8mol),接著,在60°C下攪拌。再經(jīng)1 小時后,向其中加入甲醇(1325g,41.4mol),隨后在甲醇回流下攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后,用 432ml (2. 16mol)的5N鹽酸使反應(yīng)停止,然后分離出有機層,并用5%的碳酸鈉水溶液以及 水來洗滌有機層。使用蒸餾器,在減壓下蒸發(fā)溶劑之后,在減壓(75 85°C /0. 1托)下蒸 餾殘余物,從而獲得214. 9g的粗產(chǎn)物6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1) (GC純度為60. 3% )。6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1)GC/MS (m/e) ;178 (M+, 2%), 142(11), 129(8), 116 (72),105 (100),77 (34),59 (46), 41(56)1H-WR(CDCl3) ; δ 3. 74(s,3H),3. 58(t,2H,J = 6. 2Hz),3. 48(s,2H),2. 76(t,2H,J =6. 9Hz),2. 09 (tt, 2H, J = 6. 2,6. 9Hz)13C-WR(CDCl3) ; δ 201. 92,167. 83,52. 81,49. 49,44. 47,40. 02,26. 44(2)還原步驟[化學(xué)式加] 將214.9g 的上述粗產(chǎn)物 6-氯-3-氧代-己酸甲酯(1), Ru2Cl4 [ (S)-Segphosl2 (N Et) 3(60. 7mg,0. 0725X 10-3mol)和甲醇(130ml)放入到500ml容量的高壓滅菌器內(nèi),并在氫 氣(3Mpa)、65°C-70°C的條件下攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后,使用蒸發(fā)器,在減壓下蒸發(fā)溶劑, 然后,在減壓(75 85°C /0. 1托)下蒸餾殘余物,從而獲得178. 2g的6-氯-3-羥基-己 酸甲酯(2) {GC純度為80. 1%,純量為142. 7g(0. 790mol,產(chǎn)率為44% /4-氯丁酰氯)}。6-氯-3-羥基-己酸甲酯(2)GC/MS (m/e) ;179(1 % ), 162(1), 147(1), 127(3) ,113(15), 103(100) ,71 (68), 61 (28),43 (84)1H-WR(CDCl3) ; δ 4. 04 (m, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 60 (m, 2H), 2. 53 (dd, 1H, J = 3.2, 2. 45 (dd, 1H,J = 8. 9,16. 6Hz),1. 98 (m, 1H),1. 86 (m, 1H),1. 64 (m, 2H) 13C-NMR(CDCl3) ; δ 173. 71,67. 64,52. 21,45. 33,41. 52,33. 96,29. 05 (3)磺酸酯化步驟和消除步驟 [化學(xué)式37]在氮氣氣氛下,將66. 5g的6-氯-3-羥基-己酸甲酯⑵{GC純度為79. 1%,純量 為52. 6g(0. 295mol)}、三乙胺(44. 7g,0. 443mol)和甲苯(250ml)加入到500毫升容量的 燒瓶中,然后冷卻到5°C。向其中滴加甲磺酰氯(37.(^,0.325!1101),接著,在51下攪拌0.5 小時,從而獲得6-氯-3-甲磺酰氧基-己酸甲酯(3)的甲苯溶液。隨后,向其中進一步加入三乙胺(44.7g,0.443mol),隨后在三乙胺回流下攪拌 0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后,向其中加水以分離有機層。在減壓下,使用蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑之后,在 減壓(60 70°C/0. 1托)下蒸餾殘余物,從而獲得55. 7g的6-氯-2-己烯酸甲酯(4) {GC 純度為 81. 4%,純量為 45. 4g(0. 279mol,產(chǎn)率為 95% /(2)}06-氯-3-甲磺酰氧基-己酸甲酯(3)GC/MS(m/e) ;227(1 % ),181(14),163(4),147(12),131(33),105 (20),85 (100), 71 (48),41 (27)6-氯-2-己烯酸甲酯(4)GC/MS (m/e) ; 162 (M+, 12% ), 131 (44),113 (100) ,81 (20),67 (32),55 (28),41 (38)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 94 (dt, 1H, J = 15. 6,7. OHz),5. 89 (dt, 1H, J = 15. 6,1. 6Hz), 3. 74 (s,3H),3. 55 (t, 2H, J = 6. 4Hz),2. 39 (ddt, 2H, J = 1. 6,7. 0,7. 2Hz),1. 95 (tt, 2H, J = 6. 4,7. 2Hz)13C-NMR(CDCl3) ; δ 166. 79,147. 22,122. 09,51. 46,43. 89,30. 69,29. 18(4)溴化[化學(xué)式勸] 在氮氣氣氛下,將188. 8g的6-氯_2_己烯酸甲酯(4C1) {GC純度為83. 6%,純量 為 157. 9g(0. 971mol)}、溴化鋰(126. 5g,1. 457mol)和庚烷(16ml)加入到 500ml 容量的 燒瓶中,然后在庚烷回流的條件下攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后,加入庚烷作為萃取溶劑,并向 其中加水以分離有機層。在減壓下,使用蒸發(fā)器來蒸發(fā)溶劑,然后在減壓(70 80°C /0. 1 托)下蒸餾殘余物,從而獲得203. 4g的6-溴-2-己烯酸甲酯(4Br) {GC純度為82.3%,純 量(4Br)為 167. 5g(0. 809mol,產(chǎn)率為 83% / (4C1)}。6-溴-2-己烯酸甲酯(4Br) 16. 6Hz), GC/MS (m/e) ;208,206 (M+,10 % ),177 (16),175 (16),127 (38),113 (100),67 (38), 55(28),41 (39)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 93 (dt, 1H, J = 15. 6,7. OHz),5. 89 (dt, 1H, J = 15. 6,1. 6Hz), 3. 74 (s,3H),3. 42 (t, 2H, J = 6. 6Hz),2. 39 (ddt, 2H, J = 1. 6,7. 0,7. 2Hz),2. 02 (tt, 2H, J = 6. 6,7. 2Hz)13C-NMR(CDCl3) ; δ 166. 77,147. 02,122. 17,51. 47,32. 47,30. 77,30. 42(5)魏悌希反應(yīng)步驟[化學(xué)式洲] 在氮氣氣氛下,將203. 4g的6-溴_2_己烯酸甲酯(4) {GC純度為82. 3%,純量為 167. 5g(0. 809mol)}、三苯基膦(254. 5g,0. 970mol)和乙腈(167ml)加入到1升容量的燒瓶 中,然后在90°C下攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后,向其中加入甲苯(1900ml)以獲得鱗鹽(5)的
甲苯溶液。隨后冷卻到65°C,然后向其中加入碳酸鉀(335. 3g,2. 426mol)和巴豆醛(169. 8g, 2. 426mol),接著在65°C下攪拌6小時。反應(yīng)結(jié)束后,向其中加入含水甲醇并分離有機層。 在減壓下,使用蒸發(fā)器來蒸發(fā)溶劑,然后在減壓(70 80°C/0. 1托)下蒸餾殘余物,從而獲 得138. 2g的2,6,8-癸三烯酸甲酯(6) {GC純度為81. 2%,純量為112. 2g(0. 623mol,產(chǎn)率 為 82% /(4)}。2,6,8-癸三烯酸甲酯(6)GC/MS (m/e) ; 180 (M+, 7 % ),148 (7),121 (6),100 (24),81 (100),68 (8),53 (23), 41(22)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 98 (dt, 1H, J = 15. 7,6. 6Hz),6. 28 (m,1H),5. 98 (dd,1H,J = 10. 9Hz) ,5. 91 (d, 1H, J = 15. 7Hz),5. 70 (m, 1H),5. 25 (m, 1H),3. 73 (s, 3H),2. 2-2. 4 (m, 4H), 1. 78(d,3H,J = 6. 8Hz)13C-NMR(CDCl3) ; δ 167. 01, 148. 63,130. 09,129. 65,127. 22,126. 60,121. 30, 51. 38,32. 27,26. 11,18. 27(6)酰胺化步驟[化學(xué)式40]
II sost* 11 ^ 在氮氣氣氛下,將19. Ig的2,6,8-癸三烯酸甲酯(6) {GC純度為93. 9%,純量為 17. 9g(0. 0995mol)}和5mol/l的氫氧化鉀水溶液(60ml,0. 30mol)加入到200ml容量的燒 瓶中,然后在70°C下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后,用5mol/l的鹽酸(63ml,0. 315mol)使反應(yīng)停止,然后用甲苯(32ml)進行萃取,從而獲得2,6,8-癸三烯酸(7)的甲苯溶液。在氮氣氣氛下,將上述2,6,8-癸三烯酸(7)的甲苯溶液和DMF (3. 7g,0. 05mol)加 入到IOOml容量的燒瓶中,然后冷卻到5°C。向其中滴加亞硫酰氯(11.9g,0. lOmol),接著 在5°C下攪拌0.5小時,從而獲得2,6,8-癸三烯酰氯(8)的甲苯溶液。在氮氣氣氛下,將異丁基胺(7. 3g,0. lOmol)、三乙胺(10. lg,0. IOmol)和甲苯 (32ml)加入到200ml容量的燒瓶中,然后冷卻到5°C。隨后,向其中滴加上述所獲得的2,6, 8_癸三酰氯(8)的甲苯溶液,并在5°C下攪拌0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后,加水以停止反應(yīng),然 后分離有機層,并用5%的碳酸鈉水溶液、0. lmol/1的氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌該有 機層。在減壓下,使用蒸發(fā)器來蒸發(fā)溶劑之后,在減壓(130 135°C/0. 1托)下蒸餾殘余 物,從而獲得19. 7g的千日菊酰胺(9) {GC純度為91.2%,純量為18. Og(0. 0817mol,產(chǎn)率為 82% /(6)}。2,6,8-癸三烯酸(7)GC/MS (m/e) ; 166 (Μ.,8 % ), 148(2), 121 (2), 105(2) ,91 (4) ,81 (100) ,65(5), 53(18),41 (16)2,6,8-癸三烯酰氯(8)GC/MS (m/e) ; 184 (M+,6 % ),149 (7),121 (3),105 (2),93 (3),81 (100),68 (14), 53(15),41 (14)千日菊酰胺(9)GC/MS (m/e) ; 221 (M+, 10 % ), 206 (3),192 (4),178 (2),167 (2),141 (70),126 (44), 98(30) ,81(100),69(15),53(17),41 (24)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ),6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7,15. OHz), 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz),5. 87 (bs, 1H),5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz),5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz),5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz),3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz),2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz),1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz),1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz),0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)13C-NMR(CDCl3) ; δ 166. 45,143. 74,130. 29,129. 83,128. 03,127. 09,124. 65, 47. 26,32. 50,28. 97,26. 79,20. 53,18. 67(實施例A2)采用酶進行異丁基酰胺化[化學(xué)式41] 將IOg實施例Al中所制得的2,6,8_癸三烯酸甲酯(6) {GC純度為96 %,純量 為 8. 3g (0. 046mol),(2E,6Z,8E)-型的 GC 純度為 82. 9 % }、異丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、 Novozym 435 (5g)和二異丙醚(IOml)加入到50ml容量的燒瓶中,并在35°C下攪拌4天。反 應(yīng)結(jié)束后,過濾所述的酶,接著,在減壓下,使用蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑,之后進行蒸餾純化,從而 獲得 11. Ig 的千日菊酰胺(9) ((2E,6Z,8E)-S&GC^iK S85.7%)。(實施例B1)千日菊酰胺的合成
(1)縮醛化反應(yīng)[化學(xué)式4幻 將232g(l. 78mol)的乙酰氧基丁醛放入到1升容量的四頸蒸餾燒瓶中,并在5°C 下、在冰冷條件下,向其中加入109ml (1.1當量)的乙二醇。然后,向其中加入1. 10g(0.5 重量%)的對甲苯磺酸水合物,接著在室溫下進行攪拌。1.5小時后,加熱到40°C,在減壓 下進行脫水反應(yīng),接著在同一溫度下進行攪拌。2小時后,在冰冷卻下,向其中加入232ml的 水和78. 4g(l. 1當量)的NaOH,接著攪拌3小時,然后向其中加入1160ml的乙酸乙酯并分 離有機層。在減壓下,將所獲得的有機層進行溶劑蒸發(fā),從而獲得224g的目標物縮醛化合 物(產(chǎn)率為95% )。(2)磺酸酯化反應(yīng)[化學(xué)式4幻 將158g(l. 2mol)上述(1)中所獲得的羥基縮醛化合物和183ml (1當量)的三乙 胺溶解在790ml的甲苯中,并在冰冷卻下,花費2小時的時間向其中滴加93ml(l當量)的 甲磺酰氯。滴加結(jié)束后,于同一溫度下攪拌1小時,然后向其中加入300ml的水,并分離有 機層(PH = 9),然后用300ml的水(pH = 9)洗滌3次。在減壓下將所獲得的有機層進行溶 劑蒸發(fā),從而獲得205g(產(chǎn)率為81%)的目標物甲磺酸酯(Ms化合物)。GC/MS (m/e) ;209 (M-H),113 (M-O3SMe),84. 73(3)溴化反應(yīng)[化學(xué)式44] 將205g(978mmol)上述(2)中所獲得的Ms化合物溶解在410ml的二甲基亞砜 (DMSO)中,并在室溫下向其中加入84. 7g(l當量)的LiBr。在35°C下將反應(yīng)液攪拌22小 時后,向其中加入400ml的甲苯和400ml的水(s/s = 2),并分離有機層,接著用200ml的水 再洗滌。在減壓下對所獲得的有機層進行溶劑蒸發(fā),從而獲得163g(產(chǎn)率為86%)的目標 物溴化化合物。(4)鱗鹽的合成[化學(xué)式4δ]
溶解在163ml的乙腈中,接著在90°C下攪拌18小時,然后,在同一溫度下將該反應(yīng)液加入 到489ml的甲苯中。立即有結(jié)晶析出,然后自然地冷卻到室溫,并過濾和干燥,從而獲得 256g(產(chǎn)率為67%)的目標物鱗鹽。(5)魏悌希反應(yīng)[化學(xué)式4幻
500ml甲苯和50ml DMSO中,并向其中加入73ml (4當量)的巴豆醛,接著在80°C下攪拌24 小時。分離有機層并用200ml的水洗滌2次,然后向其中加入IOOml的(BuO)3P0,接著,通 過韋氏蒸餾(Vigreux distillation)進行溶劑蒸發(fā)和減壓蒸餾(60 70°C /1托),從而 獲得32. 3g的目標物二烯化合物(產(chǎn)率為88%,異構(gòu)體比例E Z = 16 84,GC純度為 73. 1% ) οGC/MS(m/e) 167(M-H),153,139,125,99,73(6)脫保護[化學(xué)式47] 將57g(338. 8mmol)上述(5)中所獲得的二烯化合物混懸于114ml水中,并向其中 加入114ml的50%乙醛酸水溶液,接著在70°C下攪拌3小時。分離有機層之后,將114ml 水、以及114ml的50%乙醛酸水溶液加入到有機層中,接著在70°C下攪拌3小時。向反應(yīng) 液中加入114ml庚烷和57ml的5% Na2CO3水溶液,分離有機層并用57ml水洗滌2次,然后, 通過韋氏(Vigreux)蒸餾進行溶劑蒸發(fā)和蒸餾(40 50°C/2托),從而獲得32. 7g的目標 物二烯醛化合物(產(chǎn)率為78% )。(7) Knoevenagel 步驟 1[化學(xué)式4幻 將20.7g(97.5mmOl,l. 1當量)的單異丁基丙二酸酰胺、1. 08g (0. 1當量)的4-N, N- 二甲氨基-吡啶(DMAP)和0. 88ml (0. 1當量)的哌啶混懸于22ml甲苯和Ilml吡啶中, 接著在80°C下攪拌,并用30分鐘的時間向其中滴加Ilg上述(6)中所獲得的二烯醛化合 物。滴加結(jié)束后,于同一溫度下攪拌2小時,并冷卻到室溫,通過加入22ml水(pH = 8)分 離有機層,用10%的硫酸水溶液洗滌2次,水洗,用5% Na2CO3水溶液洗滌,最后水洗2次, 然后在減壓下蒸發(fā)溶劑,從而獲得18. 4g的目標物千日菊酰胺混合物(產(chǎn)率為94%,α β 不飽和型(千日菊酰胺)β Y不飽和型(8) = 43 57)。(8)異構(gòu)化反應(yīng)[化學(xué)式4幻 將0.05g(10重量%)的K3PO4和0.05g(10重量%)的聚乙二醇(PEG 400)加入到 0.5g上述(7)中所獲得的千日菊酰胺混合物(α β不飽和型β γ不飽和型=43 57) 中,接著在80°C下攪拌16小時。根據(jù)GC證實了 α β不飽和型與β γ不飽和型的比例轉(zhuǎn) 變?yōu)棣?β不飽和型β Y不飽和型=99 1。將該反應(yīng)液冷卻后,并且隨后通過加入5ml 甲苯和5ml水來分液之后,在減壓下對有機層進行溶劑蒸發(fā),從而獲得0. 5g的目標物千日 菊酰胺(產(chǎn)率為99%,α β不飽和型β γ不飽和型=99 1)0(實施例Β2)千日菊酰胺的合成(I)Knoevenagel 反應(yīng) 2[化學(xué)式5O] 將 25. lg(240mmol,l. 1 當量)的丙二酸、2. 7g(0. 1 當量)的 DMAP 和 2. 2ml (0. 1 當 量)的哌啶混懸于57ml甲苯和27ml比啶中,接著在70°C下攪拌,并用10分鐘的時間向其 中滴加27. 2g的二烯醛化合物。滴加結(jié)束后,于同一溫度下攪拌2小時,并冷卻到室溫之后, 通過加入82ml的6N HCl (pH = 1)來分離有機層,然后用水洗滌2次,并在減壓下對有機層 進行溶劑蒸發(fā),從而獲得30. 2g的目標物三烯羧酸(產(chǎn)率為93% )。
(2)酰胺化反應(yīng)[化學(xué)式5I] 將30. 2g(180. 5mmol)上述實施例B2(l)中所獲得的三烯羧酸溶解在90ml庚烷 和12ml 二甲基甲酰胺(DMF)中,在冰冷卻下進行攪拌的同時,用1小時的時間向其中滴加 14. 5ml(l. 1當量)的亞硫酰氯。滴加結(jié)束后,接著攪拌1小時,通過加入60ml水進行分液。 在冰冷卻下,用2小時的時間將所獲得的酰氯的庚烷溶液滴加到60ml甲苯、21. 5ml (1. 2當 量)異丁基胺和30. 2ml (1.2當量)三乙胺形成的混合物中,并在滴加完成后,在室溫下攪 拌2小時。通過加入120ml的水來分離有機層,用120ml的0. IN NaOH水溶液洗滌該有機 層后,用120ml的水洗滌2次。在減壓下對所獲得的有機層進行溶劑蒸發(fā),從而獲得35. 3g 的目標物千日菊酰胺(產(chǎn)率為88%)。(實施例B3)采用脂肪酶進行異丁基酰胺化[化學(xué)式52] 將IOg實施例Bl中所獲得的2,6,8_癸三烯酸甲酯(6) {GC純度為96 %,純量 為 8. 3g (0. 046mol),(2E,6Z,8E)-型的 GC 純度為 82. 9 % }、異丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、 Novozym 435 (5g)和二異丙醚(IOml)加入到50ml容量的燒瓶中,并在35°C下攪拌4天。 反應(yīng)結(jié)束后過濾酶,減壓蒸發(fā)溶劑,并且進行蒸餾純化(130 135°C /0. 1托),從而獲得 11. Ig 的千日菊酰胺(9) ((2E,6Z,8E)-S&GC^iK S85.7%)。[實施例Cl](1)魏悌希反應(yīng)步驟[化學(xué)式53] 在氮氣氣流下,將4-溴丁酸乙酯(1) (195g,1. Omol)、三苯基膦(288g,1. lmol)和 乙腈(195ml)放入到裝有回流冷凝器、攪拌器和溫度計的1升容量燒瓶中,然后加熱至90°C 并攪拌40小時。當將該反應(yīng)液滴加到甲苯(800ml)中并冷卻到20°C時,析出白色固體。濾該固體,隨后減壓(50°C/1托)干燥,從而獲得鱗鹽(2) (420g,0. 92mol,產(chǎn)率為92%)。4-三苯基溴化鱗丁酸乙酯(2)1H-WR(CDCl3) ; δ 1. 23(t,3H,J = 7.2), 1. 90-1. 97 (m,2H),2. 87(t,2H,J = 6· 3), 3. 94-4. 04 (m, 2H),4. 10 (q, 2H, J = 7· 2),7· 63-7. 91 (m, 15H)31P-匪R (CDCl3) ; δ 24. 04在氮氣氣流下,將鱗鹽(2) (420g,0.92mol)、甲苯(1600ml)、碳酸鉀(506. 2g, 3. 66mol)和巴豆醛(256. 7g,3. 66mol)放入到裝有攪拌器和溫度計的5升容量燒瓶中,然后 加熱到65°C并繼續(xù)攪拌7小時。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫,與水(840g)混合,接著攪拌30分 鐘,然后進行分液。當減壓蒸發(fā)有機層中的溶劑時,有固體析出,并過濾除去該固體。減壓 (65 70°C/1托)蒸餾該溶液,從而獲得(4Z,6E)_辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g,0. 68mol,產(chǎn) 率為74% )。(4Z,6E)_ 辛二烯酸乙酯(3)GC/MS (m/e) ; 168 (M+, 55 % ), 123 (14),94 (100) ,81 (93),79 (95),67 (19),55 (20), 41(23)(2)還原步驟 [化學(xué)式54] 將(4Z,6E)_辛二烯酸乙酯(3) (26. 9g,0. 16mol)和二乙醚(250ml)放入到裝有滴 液漏斗和攪拌器的500ml容量的反應(yīng)容器中,然后冷卻到_75。C。將DIBAL (1. Omol/1庚烷 溶液,195. 8ml,0. 192mol)放入到滴液漏斗中,并用3小時的時間進行滴加,由此使得溫度 不上升。滴加結(jié)束后,于同一溫度下攪拌30分鐘。將4N鹽酸水溶液(547g)冷卻到0°C, 并向其中加入反應(yīng)液以使反應(yīng)停止。用醚(50ml)萃取水層,然后用飽和鹽水洗滌有機層1 次。用硫酸鎂干燥有機層,然后進行濃縮,從而獲得(4Z,6E)_辛二烯醛(4) (20. 0g,純度為 96% )。(4Z,6E)_ 辛二烯醛(4)GC/MS (m/e) ; 124 (M+,72 % ),109 (8),96 (65),81 (71),79 (83),67 (100),53 (55), 41(62)(3)魏悌希反應(yīng)步驟[化學(xué)式55]
在氮氣氣流下,將氫化鈉(純度為55%,7.37g,0. 161mol)和甲苯(100ml)放入 到裝有溫度計、滴液漏斗和攪拌器的500ml容量燒瓶中,然后冷卻到0°C。將上述所獲得的 (4Z,6E)_辛二烯醛(4) (20. Og)、膦酰基乙酸三甲酯(30. 8g,0. 169mol)和甲苯(200ml)放 入到滴液漏斗中,并在使其保持0°C的同時,用1. 5小時的時間進行滴加。滴加結(jié)束后,使溫 度上升至室溫(25°C )并繼續(xù)攪拌4小時。根據(jù)氣相色譜確認沒有醛之后,向其中加入4N 鹽酸水溶液(50ml),以進行分液。用己烷(50ml)萃取水層2次。將有機層合并,隨后用水 (pH = 5. 5)洗滌兩次并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后,減壓(75°C/0.5托)蒸餾,從而獲 得(2E,6Z,8E)_癸三烯酸甲酯(19. 69g,從還原反應(yīng)開始的產(chǎn)率為68.3%)。(2E,6Z,8E)_癸三烯酸甲酯GC/MS (m/e) ; 180 (M+, 7 % ),148 (7),121 (6),100 (24),81 (100),68 (8),53 (23), 41(22)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 98 (dt, 1H, J = 15. 7,6. 6Hz), 6. 28 (m, 1H), 5. 98 (dd, 1Η, J = 10. 9Hz) ,5. 91 (d, 1Η, J = 15. 7Ηζ),5. 70 (m, 1Η),5. 25 (m, 1Η),3. 73 (s, 3Η),2. 2-2. 4 (m, 4H), 1. 78(d,3H,J = 6. 8Hz)13C-NMR(CDCl3) ; δ 167. 01, 148. 63,130. 09,129. 65,127. 22,126. 60,121. 30, 51. 38,32. 27,26. 11,18. 27(4)酰胺化步驟[化學(xué)式56]
15. 9g(0. 0881mol)}和5mol/l的氫氧化鉀水溶液(60ml,0. 30mol)加入到200ml容量燒瓶 中,然后在70°C下攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后,用5mol/l鹽酸(63ml,0. 315mol)使反應(yīng)停止, 然后用甲苯(32ml)萃取,從而獲得2,6,8-癸三烯羧酸酯/甲苯溶液。在氮氣氣氛下,將上述所獲得的2,6,8-癸三烯酸甲苯溶液和DMF (3. Ig, 0. 05mol) 加入到IOOml容量的燒瓶中,然后冷卻到5°C。向其中滴加亞硫酰氯(11.9g,0. lOmol),并 在5°C下攪拌0. 5小時,從而獲得2,6,8-癸三烯酰氯的甲苯溶液。在氮氣氣氛下,將異丁基胺(7. 3g,0. lOmol)、三乙胺(10. lg,0. IOmol)和甲苯 (32ml)加入到200ml容量的燒瓶中,然后冷卻到5°C。隨后,向其中滴加上述所獲得的2, 6,8_癸三烯酰氯(8)的甲苯溶液,并在5°C下攪拌0.5小時。反應(yīng)結(jié)束后,加入水以停止反 應(yīng),然后分離有機層,并用5%的碳酸鈉水溶液、0. lmol/1的氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌 該有機層。在減壓下,使用蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑,然后在減壓(130 135°C/0. 1托)下將殘余物 蒸餾純化,從而獲得19. 7g的千日菊酰胺(7) {GC純度為78. 7%,純量為15. 5g(0. 0700mol, 產(chǎn)率為79% /(6)}02,6,8-癸三烯酸GC/MS (m/e) ; 166 (M+,8 % ), 148(2), 121 (2), 105(2) ,91 (4) ,81 (100) ,65(5),53(18),41 (16)2,6,8-癸三烯酰氯GC/MS (m/e) ; 184 (M+,6 % ),149 (7),121 (3),105 (2),93 (3),81 (100),68 (14), 53(15),41 (14)千日菊酰胺⑵GC/MS (m/e) ; 221 (M+, 10 % ), 206 (3),192 (4),178 (2),167 (2),141 (70),126 (44), 98(30) ,81(100),69(15),53(17),41 (24)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ),6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7,15. OHz), 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz),5. 87 (bs, 1H),5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz),5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz),5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz),3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz),2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz),1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz),1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz),0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)13C-NMR(CDCl3) ; δ 166. 45,143. 74,130. 29,129. 83,128. 03,127. 09,124. 65, 47. 26,32. 50,28. 97,26. 79,20. 53,18. 67(實施例C2)采用酶進行異丁基酰胺化[化學(xué)式W] 將IOg實施例C 1中所制得的2,6,8_癸三烯酸甲酯(6) {GC純度為96%,2Ε,6Ζ,8Ε % 82. 9% }、異丁基胺(4. Og, 0. 055mol)、Novozym435 (5g)和二異丙醚(IOml)加入到 50ml 容量的燒瓶中,并在35°C下攪拌4天。反應(yīng)結(jié)束后過濾酶,在減壓下使用蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑, 隨后進行蒸餾純化,從而獲得11. Ig的千日菊酰胺(7) (2E,6Z,8E為85. 7% )。[實施例Dl](1)魏悌希反應(yīng)步驟[化學(xué)式明] 在氮氣氣流下,將4-溴丁酸乙酯(1) (195g,1. Omol)、三苯基膦(288g,1. lmol)和 乙腈(195ml)放入到裝有回流冷凝器、攪拌器和溫度計的1升容量的燒瓶中,然后加熱到 90°C并攪拌40小時。當將該反應(yīng)溶液滴加到甲苯(800ml)中并冷卻到20°C時,有白色固體 析出,過濾該固體,然后減壓(50°C /1托)干燥,從而獲得鱗鹽(2) (420g,0. 92mol,產(chǎn)率為 92% )。4-三苯基溴化鱗丁酸乙酯(2)1H-WR(CDCl3) δ 1. 23 (t,3H,J = 7. 2),1. 90-1. 97 (m,2H),2. 87 (t,2H,J =
2
426. 3),3. 94-4. 04 (m, 2H),4. 10 (q, 2H, J = 7. 2),7. 63-7. 91 (m, 15H)31P-匪R (CDCl3) ; δ 24. 04在氮氣氣流下,將鱗鹽(2) (420g,0.92mol)、甲苯(1600ml)、碳酸鉀(506. 2g, 3. 66mol)和巴豆醛(256. 7g,3. 66mol)放入到裝有攪拌器和溫度計的5升容量的燒瓶中,然 后加熱到65°C,并繼續(xù)攪拌7小時。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫,隨后與水(840g)混合,攪拌 30分鐘,然后進行分液。當在減壓下蒸發(fā)有機層中的溶劑時,有固體析出,并過濾除去該固 體。減壓(65 70°C/1.5托)蒸餾該溶液,從而獲得(4Z,6E)_辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g, 0. 68mol,產(chǎn)率為 74% )。(4Z,6E)_ 辛二烯酸乙酯(3)GC/MS (m/e) ; 168 (M+, 55 % ), 123 (14),94 (100) ,81 (93),79 (95),67 (19),55 (20), 41(23)(2)水解步驟[化學(xué)式 將20 %的氫氧化鉀水溶液(477g,1. 7mol)和(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯(3) (114. 4g,0. 68mol)放入到裝有溫度計和攪拌器的四頸蒸餾燒瓶中,然后加熱到45°C并繼 續(xù)攪拌3小時。將該反應(yīng)溶液冷卻到室溫,向其中加入庚烷(230ml),并向其中滴加35%的 鹽酸(177g)。分液之后,用水洗滌1次,減壓蒸發(fā)溶劑,從而獲得(4Z,6E)_辛二烯酸(4) (90. 6g,0. 65mol,產(chǎn)率為 95% )。(4Z,6E)_ 辛二烯酸(4)GC/MS (m/e) ; 140 (M+, 68 % ),122 (5),95 (22),81 (100),79 (90),67 (22),53 (24), 41(31)(3)混合酸酐的合成步驟[化學(xué)式⑶] 在氮氣氣流下,將(4Z,6E)-辛二烯酸(4) (90. 6g,0. 65mol)、甲苯(720ml)和特戊 酰氯(5) (85. 7g,0. 071mol)加入到裝有溫度計、攪拌器和滴液漏斗的2升容量的反應(yīng)容器 中,然后冷卻到5°C。由滴液漏斗用1小時的時間滴加三乙胺(71.9g,0.71mol),然后使溫度逐漸上升至室溫,接著攪拌2小時。在用水洗滌3次、隨后濃縮之后,獲得139. Sg的粗產(chǎn) 物特戊?;?4Z,6E)_辛二烯酸酐(6)。特戊?;?4Z,6E)-辛二烯酸酐(6)GC/MS (m/e) ;224 (M+, 3 % ), 196 (3),140 (68),123 (97),94 (88) ,81 (100),57 (98), 51(51)(4)增碳反應(yīng)步驟[化學(xué)式ei] 將上述所獲得的粗產(chǎn)物特戊?;?4Z,6E)_辛二烯酸酐(6) (139. 8g) ,THF(HOml) 和三乙胺(69. 3g,0. 685mol)放入到裝有攪拌器和溫度計的500ml容量的燒瓶中,然后冷卻 到5°C,向其中加入咪唑(45. 2g,0. 72mol),接著攪拌1小時。在氮氣氣流下,將氯化鎂(75. 3g,0. 79mol) ,THF(560ml)和丙二酸甲酯單鉀鹽(7) (155g,0. 996mol)放入到裝有滴液漏斗、攪拌器和溫度計的2升容量的燒瓶中,并由滴液漏 斗用1小時的時間滴加上述的反應(yīng)溶液,然后進一步攪拌5小時。向其中滴加35%的鹽酸 水溶液(265g,2. 55mol),然后進行分液,隨后用10%的碳酸鈉水溶液洗滌2次。減壓蒸發(fā) 溶劑,并減壓(90°C/0.5托)蒸餾,從而獲得3-氧代-6,8-癸二烯酸甲酯(8) (88. 8g,產(chǎn)率 為 70% )。3-氧代_6,8-癸二烯酸甲酯(8)GC/MS(m/e) ;196(M+,15 % ),178 (8),164 (12),146 (18),135 (8),122 (88), 101(20),94(78),81(56),79(100),55 (20),41 (22)(5)還原步驟[化學(xué)式62] 在氮氣氣流下,將硼氫化鈉(5. Ig,0. 14mol)和THF(360ml)放入到裝有攪拌器、滴 液漏斗和溫度計的1升容量的燒瓶中,然后冷卻到0°c,并由滴液漏斗用1小時的時間滴加 3-氧代-6,8-癸二烯酸甲酯(8) (88. 8g,0. 45mol)。滴加結(jié)束后,向其中滴加35%的鹽酸水溶液(47g),隨后用乙酸乙酯(180ml)萃取2次。用水洗滌有機層,然后減壓蒸發(fā)溶劑,從而 獲得3-羥基-6,8-癸二烯酸甲酯(9) (86. Ig,0. 43mol,產(chǎn)率為96% )03-羥基-6,8-癸二烯酸甲酯(9) GC/MS (m/e) 198 (M+, 6 % ),180 (45),165 (3),149 (12),129 (13),120 (40), 106(100) ,91(72),79(95),67(33),55(39),41 (40)(6)酰胺化步驟[化學(xué)式⑶] 將3-羥基-6,8-癸二烯酸甲酯(9) (86. Ig, 0. 43mol)和異丁基胺(95. 3g,1. 3mol) 放入到裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的500ml容量的燒瓶中,然后加熱到90°C并攪 拌24小時。減壓回收異丁基胺后,加入庚烷(700ml)、隨后冷卻到0°C時,有白色固體析 出。過濾該固體并減壓干燥,從而獲得N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺(10)(85.2g, 0. 35mol,產(chǎn)率為 82% )GC/MS (m/e) ; 239 (M+,45% ) ,221 (40),206 (12),192 (7),170 (5),157 (8),144 (12), 128 (7),115 (62),107 (43) ,81 (52),79 (85),57 (100),55 (30),41 (53),30 (54)(7)磺酸酯化步驟[化學(xué)式M]在氮氣氣流下,將N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺(10) (85. 2g,0. 35mol)、 乙酸乙酯(680ml)和三乙胺(72. Ig,0. 70mol)放入到裝有攪拌器、溫度計和滴液漏斗的 1升容量的燒瓶中,隨后冷卻到5°C,然后用1小時的時間向其中滴加甲磺酰氯(44. 7g, 0.392mol)。滴加結(jié)束后,向其中加水(170ml)以進行分液。通過進一步用水洗滌三次,并 且減壓蒸發(fā)溶劑,從而獲得N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺(11) (108. 9g,產(chǎn)率為 98% )。N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺(11)GC/MS (m/e) ; 317 (M+, 3 % ) ,301 (18),288 (2),260 (3),243 (1),222 (48),206 (12), 192(7),178(5),155(4),141 (18),128(40),115(50),107 (53),93 (63),79 (80),57 (100), 41(68)(8)消除步驟
[化學(xué)式6δ] 向通過將N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8_癸二烯酰胺(ll)(108.9g)溶解在 THF(425ml)中而形成的溶液中,用1小時的時間滴加28%的甲醇鈉-甲醇溶液(75. 5g, 0. 39mol),并冷卻到0°C,滴加結(jié)束后,進一步攪拌2小時。加水(170g)進行分液,然后用水 洗滌2次,并減壓蒸發(fā)溶劑,以獲得粗產(chǎn)物。減壓(140°C /0. 3托)蒸餾該粗產(chǎn)物,從而獲得 N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(12) (58. 8g,0. 27mol,純度為 98.9% )0N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(12)GC/MS (m/e) ;221 (M+, 10 % ), 206 (3),192 (4),178 (2),167 (2),141 (70),126 (44), 98(30) ,81(100),69(15),53(17),41 (24)1H-WR(CDCl3) ; δ 6. 82 (dt, 1H, J= 15. 3,6. 7Ηζ),6· 28 (dd, 1H, J= 10. 7,15. OHz), 5. 97 (dd, 1H, J= 10. 7,10. 7Hz),5. 87 (bs, 1H),5. 85 (d, 1H, J = 15. 3Hz),5. 69 (dq, 1H, J = 15. 0,6. 7Hz),5. 26 (dt, 1H, J= 10. 7,6. 8Hz),3. 14 (dd, 2H, J = 6. 8,6. 8Hz) ,2. 31 (dt, 2H, J =6. 8,6. 8Hz),2. 26 (dt, 2H, J = 6. 7,6. 8Hz),1. 81 (dq, 1H, J = 6. 8,6. 8Hz),1. 77 (d, 3H, J =6. 7Hz),0. 92 (d, 6H, J = 6. 7Hz)雖然參照具體實施方案對本發(fā)明進行了詳細描述,但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說 顯而易見的是,在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下,可以進行各種改變和修改。本申請基于2008年1月18日提交的日本專利申請(日本專利申 請No. 2008-009295) ,2008年1月18日提交的日本專利申請(日本專利申請 No. 2008-009832)、2008年1月18日提交的日本專利申請(日本專利申請No. 2008-009821) 和2008年1月18日提交的日本專利申請(日本專利申請No. 2008-009851),它們的全部內(nèi) 容以引用的方式并入本文。工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明,可以在不使用昂貴的試劑且不經(jīng)過諸如柱色譜等純化步驟的情況 下,工業(yè)化地制備千日菊酰胺。本發(fā)明中所獲得的千日菊酰胺可用作香精或香料成分。
權(quán)利要求
N 異丁基 2,6,8 癸三烯酰胺的制備方法,其中在該方法的整個過程中不需要柱色譜純化步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其中,所述整個過程是在-20°C以上的反應(yīng)溫度下 進行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法,其中,所述N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的 化學(xué)純度為80%以上,并且,所述N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的2E,6Z,8E-異構(gòu)體的含 量為65%以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方法, 其包括(Al)通過將由式(Al)表示的β-酮酯還原,從而制備由式(Α2)表示的β-羥基羧酸 酯(還原步驟),[化學(xué)式1] (在式(Al)和式(Α2)中,X表示氯原子或溴原子,并且Rai表示具有1至4個碳原子的 烷基);(AII)通過將由式(Α2)表示的羥基羧酸酯進行磺酸酯化,從而制備由式(A3)表示 的β _磺酰氧基羧酸酯(磺酸酯化步驟), [化學(xué)式2](在式(Α2)中,X和Rai的定義與上述定義相同,并且,在式(A3)中,X表示氯原子或溴 原子,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基,以及Ra2表示烷烴磺?;⒈交酋;蚣妆交酋?基);(AIII)在堿性條件下,由式(A3)所表示的磺酰氧基羧酸酯制備由式(Α4)表示的 α,β-不飽和羧酸酯(消除步驟), [化學(xué)式3](在式(A3)中,X、Rai和Ra2的定義與上述定義相同,并且,在式(Α4)中,X表示氯原子 或溴原子,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基);(AIV)在堿性條件下,使由式(Α5)表示的、衍生自式(Α4)所表示的α,β _不飽和羧 酸酯的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備由式(Α6)表示的(2Ε,6Ζ,8Ε)_癸三烯酸酯(魏悌希反 應(yīng)步驟),[化學(xué)式4] (在式(A5)中,X表示氯原子或溴原子,Y表示烷基或可具有取代基的芳基,Rai表示具 有1至4個碳原子的烷基,并且,在式(A6)中,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基);以及(AV)通過在催化劑的存在下使由式(A6)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或者通 過將由式(A6)表示的癸三烯酸酯水解、隨后將所述酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、并使該酰鹵與異丁基胺 反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(酰胺化步驟)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其中,在所述魏悌希反應(yīng)步驟(AIV)中所用的堿為 碳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法,其中,在所述酰胺化步驟(AV)中所使用的催 化劑為脂肪酶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方法, 其包括(Bi)通過式(Bi)所表示的酰氧基丁醛的縮醛化反應(yīng)和水解反應(yīng),從而制備由式(B2) 表示的羥基縮醛(縮醛化步驟),[化學(xué)式5] (在式(Bi)中,Acyl表示具有2至5個碳原子的?;?,并且,在式(B2)中,Rbi和Rbi 各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的 價碳鏈);(BII)制備由式(B3)表示的磺酸酯(磺酸酯化步驟), [化學(xué)式6] (在式(B2)中,Rbi和Rbi'的定義與上述定義相同,并且,在式(B3)中,Rbi和Rbi'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二價碳鏈,Rb2表示烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交酋;?; (BIII)制備由式(B4)表示的鹵化物(鹵化步驟), [化學(xué)式7] (在式(B3)中,RB1、RB1'和Rb2的定義與上述定義相同,并且,在式(B4)中,Rbi和Rbi' 各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二 價碳鏈,X表示鹵素原子);(BIV)在堿性條件下,使衍生自式(B4)的鱗鹽(式(B5))與巴豆醛反應(yīng),從而制備由式 (B6)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛的縮醛(魏悌希反應(yīng)步驟), [化學(xué)式8] (在式(B5)中,RB1、RB1'和X的定義與上述定義相同,Y表示烷基或可具有取代基的芳 基,并且,在式(B6)中,Rbi和Rbi'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和 Rm'可以形成可具有取代基的二價碳鏈);(BV)在酸催化劑的存在下,使由式(B6)表示的辛二烯縮醛脫保護,從而制備由式(B7) 表示的(4Z,6E)_辛二烯醛(脫保護步驟), [化學(xué)式9] (在式(B6)中,Rbi和Rbi'的定義與上述定義相同);(BVI)通過在堿性條件下使由式(B7)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛與丙二酸類發(fā)生縮合, 從而制備N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺和由式(B8)表示的N-異丁基-3,6,8-癸三烯酰胺的混合物(Knoevenagel步驟1),其中,使單異丁基丙 應(yīng);酸酰胺作為所述丙二酸類進行反 [化學(xué)式10]以及(BVII)在堿性條件下,將在上述步驟(VI)中所獲得的N-異丁基癸三烯酰胺的位置異 構(gòu)體混合物中的由式(B8)表示的N-異丁基-3,6,8-癸三烯酰胺異構(gòu)化為N-異丁基-2,6, 8-癸三烯酰胺(千日菊酰胺)(異構(gòu)化步驟), [化學(xué)式11]
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法,該方法包括在堿性條件下,在權(quán)利要求7所述的(BVI)步驟中,將丙二酸或丙二酸單酯作為所述丙 酸類進行反應(yīng),從而制備由式(9)表示的癸三烯酸酯或癸三烯酸(Knoevenagel步驟2), [化學(xué)式12] (在式(B9)中,Rb3表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基);以及 通過在催化劑的存在下使由式(B9)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或者通過將 由式(B9)表示的癸三烯酸和癸三烯酸酯水解、將所獲得的癸三烯酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、隨后使其 與異丁基胺反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(酰胺化步驟)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法,其中,在上述步驟(BIV)的魏悌希反應(yīng)步驟中 使用的堿為碳酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法,其中,在所述酰胺化步驟中使用的催化劑為脂肪酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-異丁基_2,6,8-癸三烯酰胺的制備方法,其包括(Cl)通過在堿性條件下使由通式(C2)表示的、衍生自通式(Cl)所表示的4-鹵代丁酸 酯的鱗鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備由通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反應(yīng) 步驟),[化學(xué)式13] (在各式中,Rci為具有1至4個碳原子的烷基,X為氯原子或溴原子,并且,Y為烷基或 可具有取代基的芳基);(CII)通過將由通式(C3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯還原,從而制備由式(C4)表示 的(4Z,6E)-辛二烯醛(還原步驟), [化學(xué)式14] (在式中,Ra的定義與上述定義相同);(CIII)通過在堿性條件下使由式(C4)表示的(4Z,6E)_辛二烯醛與由通式(C5)表示 的膦?;姿狨シ磻?yīng),從而制備由通式(C6)表示的(2E,6Z,8E)_癸三烯酸酯(魏悌希反 應(yīng)),[化學(xué)式15] (在各式中,Rc2和Rra為具有1至4個碳原子的烷基);以及(CIV)通過在催化劑的存在下使由通式(C6)表示的癸三烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),或者 通過將由通式(C6)表示的癸三烯酸酯水解、將所述酸轉(zhuǎn)化成酰鹵、隨后使該酰鹵與異丁基 胺反應(yīng),從而獲得(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(酰胺化步驟), [化學(xué)式16] (在式中,Rc2的定義與上述定義相同)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法,其中,在(Cl)和/或(CIII)的魏悌希反應(yīng)步驟 中所使用的堿為碳酸鉀。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的制備方法,其中,在酰胺化步驟(CIV)中所使用的催 化劑為脂肪酶。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方 法,包括(DI)在堿性條件下使由通式(D2)表示的、衍生自通式(Dl)表示的4-鹵代丁酸酯的鱗 鹽與巴豆醛反應(yīng),從而制備由通式(D3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯(魏悌希反應(yīng)步驟), [化學(xué)式17] (在各式中,Rm為具有1至4個碳原子的烷基,X為氯原子或溴原子,并且,Y為烷基或 可具有取代基的芳基);(DII)通過將由通式(D3)表示的(4Z,6E)_辛二烯酸酯水解,從而制備由式(D4)表示 的(4Z,6E)-辛二烯酸(水解步驟), [化學(xué)式18](03) (D4)(在式中,Rdi的定義與上述定義相同); (DIII)通過在堿性條件下使由式(D4)表示的4,6_辛二烯酸與由通式(D5)表示的酰 鹵反應(yīng),從而制備由通式(D6)表示的混合酸酐(混合酸酐的合成步驟), [化學(xué)式19](在各式中,Rd2為具有1至4個碳原子的烷基,X2為氯原子或溴原子); (DIV)通過使由通式(D6)表示的混合酸酐與由通式(D7)表示的丙二酸單酯的鹽反應(yīng), 從而制備由通式(D8)表示的3-氧代-6,8-癸二烯酸酯(增碳步驟), [化學(xué)式20] (在各式中,Rd2的定義與上述定義相同,Rd3為具有1至4個碳原子的烷基,M為鈉或 鉀);(DV)通過還原由通式(D8)表示的3-氧代-6,8-癸二烯酸酯中的酮部分,從而制備由 通式(D9)表示的3-羥基-6,8-癸二烯酸酯(還原步驟), [化學(xué)式21] (在各式中,Rd3的定義與上述定義相同);(DVI)通過使由通式(D9)表示的3-羥基-6,8-癸二烯酸酯與異丁基胺反應(yīng),從而制備 由式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺(酰胺化步驟), [化學(xué)式22] (在式中,Rd3的定義與上述定義相同);(DVII)通過將由式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺進行磺酸酯化, 從而制備由通式(Dll)表示的N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺(磺酸酯化步驟), [化學(xué)式23] (在式中,Rd4為烷烴磺酰基、苯磺?;蚣妆交酋;?;以及(DVIII)在堿性條件下,用堿來處理由通式(Dll)表示的N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺,從而獲得由式(D12)表示的(2E,6Z,8E)-N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺(消 除步驟),[化學(xué)式24](在式中,Rd4的定義與上述定義相同)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法,其中,在魏悌希反應(yīng)步驟(DI)中所使用的堿為 碳酸鉀。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的制備方法,其中,將脂肪酶用作酰胺化步驟(DVI)中 的催化劑。
17.一種香精或香料組合物、食品或飲料、香料或化妝品、或者藥物,其包含根據(jù)權(quán)利要 求1至16中任意一項所述的方法而制備的N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺。
18.式(A3)表示的磺酰氧基羧酸酯, [化學(xué)式25](式(A3)中,X表示氯原子或溴原子,Rai表示具有1至4個碳原子的烷基,并且Ra2表 示烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交酋;?。 19.式(Α8)表示的癸三烯酰鹵, [化學(xué)式26] (式(A8)中,X表示氯原子或溴原子)。 20.式(B3)表示的磺酸酯, [化學(xué)式27] (式中,Rbi和Rbi'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以形成可具有取代基的二價碳鏈,并且,在該式中,Rb2表示烷烴磺?;?、苯磺?;蚣妆交酋?基)。
19.
20.
21.式(B6)表示的辛二烯醛的縮醛, [化學(xué)式28](式中,Rbi和Rbi'各自獨立地表示具有1至4個碳原子的烷基、或者Rbi和Rbi'可以 形成可具有取代基的二價碳鏈)。
22.式(DlO)表示的N-異丁基-3-羥基-6,8-癸二烯酰胺, [化學(xué)式29]
23.式(Dll)表示的N-異丁基-3-磺酰氧基-6,8-癸二烯酰胺 [化學(xué)式30](式中,Rd4為烷烴磺?;?、苯磺酰基或甲苯磺?;?。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種無需使用昂貴的試劑而大量地制備千日菊酰胺的方法。本發(fā)明提供N-異丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制備方法,其中在該方法的整個過程中不需要柱色譜純化步驟。
文檔編號A61K47/16GK101910116SQ200980102349
公開日2010年12月8日 申請日期2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者八木健司, 氏原秀雄, 田中茂, 石田賢哉 申請人:高砂香料工業(yè)株式會社
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