專利名稱：因子Ⅶa或因子Ⅶa等同物用于防止或減弱選擇的腦內(nèi)出血患者亞群在腦內(nèi)出血(ICH)后 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇的ICH患者并發(fā)癥的防止或盡量減小該并發(fā)癥的嚴(yán)重性，所述患 者具有一種或多種以下的特征年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線腦室內(nèi)出血(IVH)體 積彡5mL、以及自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于評(píng)價(jià) 使用因子VIIa或因子VIIa等同物來治療ICH患者的適用性的方法。
背景技術(shù)：
止血是一種復(fù)雜的生理過程，最終可以停止出血。這個(gè)過程取決于三個(gè)主要組成 部分的正常作用血管(特別是內(nèi)皮層)、凝血因子和血小板。止血栓一旦形成，及時(shí)激活 纖溶系統(tǒng)和阻止其它不必要的止血活化同樣重要。該系統(tǒng)中的任何功能失常(由于數(shù)量減 少、或止血成分的分子功能異?；蚶w溶成分活性化提高)均可能導(dǎo)致臨床出血，例如，不同 程度的出血素質(zhì)。在大多數(shù)生理情況下，通過組織因子(TF)在受傷部位暴露之后循環(huán)活化的凝血 因子VII (FVIIa)與TF相互作用來引發(fā)止血。內(nèi)源性FVIIa只有和TF形成復(fù)合物之后才 具有蛋白水解活性。通常情況下，TF在血管壁的深層表達(dá)并在受傷后暴露出來。這確保了 高度局部的凝血活化并防止凝血彌散。TF也好像以一種非活性形式存在，所謂的加密TF。 加密的與活化的TF的調(diào)節(jié)仍不為人知。腦內(nèi)出血(ICH)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，自發(fā)地發(fā)生并導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)組織內(nèi)積 聚。血液可能會(huì)進(jìn)一步積聚在大腦腦室(腦室內(nèi)出血(IVH))。ICH已被證明可導(dǎo)致顯著的 發(fā)病率和死亡率。近年來，ICH在初期發(fā)作幾小時(shí)后出血體積增加?；加蠭CH的患者中，這 種情況的發(fā)生從約38% (Brott等，1997) M 73% (Davis等.2006)。導(dǎo)致這種增加的原因 還不清楚，但可能是由于原血腫的持續(xù)滲血，或是由于再出血的復(fù)雜過程。在初級(jí)發(fā)作后的幾天水腫區(qū)域可通過CT掃描來確定_包圍血腫中的血液。對(duì)于 水腫形成的機(jī)制還知之甚少，但可能是由于在血塊周圍組織的炎癥反應(yīng)以及血塊的直接質(zhì) 量效應(yīng)對(duì)腦組織周圍施加壓力的組合作用。分離的水腫的影響可能會(huì)很大；水腫對(duì)ICH后 受損腦組織的體積的影響估計(jì)將增加至血腫實(shí)際體積的3倍。受影響的總的組織體積的重 要性似乎是ICH結(jié)果最有力的預(yù)測(cè)結(jié)果之一。因此減少任何出血擴(kuò)大以及減少和/或最小 化總損傷體積(血液及導(dǎo)致的水腫)對(duì)臨床非常有意義。國(guó)際公開WO 2005/123118和WO 2007/009895涉及因子VIIa或因子VIIa等同物 用于防止或減弱包括接收了抗凝治療的患者在內(nèi)的患者在腦內(nèi)出血(ICH)后的出血增多 (haemorrhage growth)禾口 / 或水月中形成(oedema generation)的用途。進(jìn)一步的試驗(yàn)和分析目前已經(jīng)顯示，經(jīng)特定地定義的患者亞群特別能從采用因子 VIIa或因子VIIa等同物的治療中獲益。因此，需要在技術(shù)上進(jìn)一步地改善用于ICH的急性 治療以及用于防止和減弱隨后的并發(fā)癥的方法和組合物，所述并發(fā)癥是由于ICH和用于治
4療此處定義的患有ICH的患者亞群的傳統(tǒng)治療方式而導(dǎo)致的并發(fā)癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于防止或減弱選擇的ICH患者 中出現(xiàn)的一種或多種ICH的并發(fā)癥的藥物中的用途，該選擇的ICH患者顯示一種或多種以 下特征年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的 時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。在本說明書中術(shù)語“選擇的ICH亞群患者”可以與術(shù)語“顯示一種或多種以下特征 的選擇的ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥 狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)”交換使用。本發(fā)明進(jìn)一步提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于防止或減弱選擇的 ICH患者在ICH后的出血增多和/或水腫形成的藥物中的用途，該選擇的ICH患者具有一種 或多種以下特征年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀 后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。其中使用藥物的典型患者均是患有凝血障礙性出血的患者，包括但不限于患有自 發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH的患者。本發(fā)明還提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于提高選擇的ICH亞群患者 在開始治療后第15天(例如第30天、第60天或者優(yōu)選第90天)的整體生存率的藥物中的 用途。另一方面，本發(fā)明提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于減少選擇的ICH亞群 患者的住院天數(shù)(包括在從開始治療(SOT)到第15天、如第30天、第60天、或優(yōu)選開始治 療后的第90天的期間內(nèi)在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)、臥床、和/或以歐洲生活質(zhì)量量表(EuroQOL) 或類似工具來評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的天數(shù))或減少選擇的ICH亞群患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用 途。在一個(gè)實(shí)施方式中，(i)在開始治療時(shí)緩慢單次推注(single bolus)給予患者20或 80 μ g/kg的因子VIIa或因子VIIa等同物，但需在其它危險(xiǎn)因子的調(diào)整(setting)下進(jìn)行 (如抗凝血或抗血小板治療的患者可能需要更高的劑量)。本發(fā)明還提供防止或減弱選擇的ICH亞群患者中出現(xiàn)的一種或多種并發(fā)癥的方 法，該方法通過給予患者有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來實(shí)施。典型的患者是患 有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH的患者。本發(fā)明的一個(gè)方面，在ICH發(fā)病的2. 5小時(shí)內(nèi)實(shí)施最初的給藥步驟。在一些實(shí)施 方式中，該方法還包括給予患者能增加所述因子VIIa或因子VIIa等同物效果的量的第二 凝血?jiǎng)?yōu)選地，所述第二凝血?jiǎng)┦悄蜃?包括但不限于因子VIII、因子IX、因子V、因 子XI、因子XIII、以及其任意組合)或抗纖維蛋白溶解劑(包括但不限于PAI-1、抑肽酶、 ε "氨基己酸、氨甲環(huán)酸、或其任意組合)。本發(fā)明還提供減少選擇的ICH亞群患者在ICH后的住院天數(shù)的方法，該方法通過 以下方式實(shí)施給予患者有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來獲得ICH后的出血增多 和/或水腫形成的防止或減弱。本發(fā)明還提供降低選擇的ICH亞群患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法通過以下方式 實(shí)施給予患者一定量的因子VIIa或因子VIIa等同物來防止或減弱ICH后的水腫形成。本發(fā)明還提供防止或減弱大多數(shù)選擇的ICH亞群患者的一種或多種并發(fā)癥的方法，該方法通過以下方式實(shí)施(i)對(duì)于選擇的ICH亞群患者的所述組給予能獲得防止或減 弱的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物；和(ii)觀察到接受了因子VIIa或因子VIIa 等同物的患者組中ICH的一種或多種并發(fā)癥的發(fā)病頻率相對(duì)于未接受所述因子VIIa或因 子VIIa等同物的相同患者組所預(yù)期的所述并發(fā)癥的發(fā)病頻率有所降低。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供的方法和組合物可合適地用于防止或減弱ICH后的出血增多和/或水 腫形成，所述ICH的患者可能在最初受傷后患病和/或由于可能用于治療其損傷的藥物介 入而導(dǎo)致患病。該方法通過以下方式實(shí)施以有效防止或減弱出血增多、水腫形成以及與 ICH相關(guān)的一種或多種并發(fā)癥方式，對(duì)選擇的ICH亞群患者給予因子VIIa或因子VIIa等同 物。有效地防止或減弱出血增多、水腫形成和隨后的并發(fā)癥的方式可能包括給予預(yù)定劑量 的因子VIIa或因子VIIa等同物，和/或使用一個(gè)特定的劑量方案、制劑、給藥方式，與其他 治療方法的結(jié)合等等。本發(fā)明方法在減少出血增多、水腫形成或者防止ICH的并發(fā)癥方面 的療效，可以通過使用一種或多種傳統(tǒng)成像方法(如CT、磁共振成像(MRI)掃描)或使用并 發(fā)癥評(píng)價(jià)參數(shù)(見下文)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。并發(fā)癥包括但不限于出血增多、水腫形成、以及降低 的生活質(zhì)量(包括由一種或多種這些癥狀造成的死亡)，所述并發(fā)癥可以由本發(fā)明的方法 防止，或可以減弱其嚴(yán)重程度?；颊咴枔癖景l(fā)明人目前識(shí)別出一種患有ICH的患者的亞群可能特別受益于使用因子VIIa 或因子VIIa等同物來治療。所識(shí)別的亞群的選擇標(biāo)準(zhǔn)包括一種或多種以下特征年齡 (70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5 小時(shí)?！盎€”體積是指在診斷時(shí)測(cè)定的體積(例如，通過使用CT成像或MR掃描成像，如下 文所述)。因此，“基線ICH體積”和“基線IVH體積”分別指在診斷時(shí)測(cè)定的腦內(nèi)出血(腦 實(shí)質(zhì)組織內(nèi)聚集的血液)的體積以及在診斷時(shí)測(cè)定的腦室內(nèi)出血(腦室內(nèi)聚集的血液)的 體積。在臨床實(shí)踐中，基線體積通常指在掃描時(shí)測(cè)定的體積(如可以，治療便會(huì)隨后盡快開 始。)因此，本發(fā)明一方面涉及這類亞群患者的選擇。可以通過使用本發(fā)明的方法而受益的患者，包括但不限于，患有自發(fā)性或者創(chuàng)傷 性ICH的患者。自發(fā)性ICH包括遭受通常與高齡、高血壓、或腦脈管系統(tǒng)內(nèi)淀粉樣蛋白沉積 的發(fā)生有關(guān)的腦內(nèi)出血的患者。ICH通常是由以下原因引起的由于一根血管破裂而對(duì)該 受損血管的鄰近腦組織周圍造成廣泛破壞。創(chuàng)傷性ICH可能與由如機(jī)動(dòng)車輛事故或高空墜 下引起的意外事故有關(guān)。由此產(chǎn)生的頭部挫傷可能導(dǎo)致一根或多根腦內(nèi)或腦外(但顱內(nèi)) 血管破裂。許多顱內(nèi)(或腦外)出血在急性期已經(jīng)手術(shù)清除，然而腦損傷往往是難以直接 清除的，因?yàn)榍宄旧頃?huì)對(duì)腦組織造成重大損壞。出血是指血液從任何循環(huán)系統(tǒng)組成部分外滲，并且包括任何與ICH相關(guān)的出血 (包括但不限于，過度、不可控出血，即出血)。在一系列實(shí)施方式中，大量出血是由于自發(fā) 性ICH造成的；另一部分出血是由于創(chuàng)傷性ICH造成的。本發(fā)明的方法可以有利地應(yīng)用到任何受到自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH的亞群患者，如果 不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致出血的顯著增多，并伴隨水腫和/或并發(fā)癥。
在一系列的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的患者未患有出血疾病，無論先天 的或后天的，例如，如血友病A、B或C。在本發(fā)明的不同實(shí)施方式中，如果患者被診斷為患有先天性出血疾病，則可能對(duì) 所述患者不進(jìn)行治療。因子VIIa和因子VIIa等同物在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可以使用任何因子VIIa或等同物在將其給予選擇的ICH亞群 患者時(shí)能有效防止并發(fā)癥。在一些實(shí)施方式中，因子VIIa是人類因子Vila，如美國(guó)專利 No. 4，784，950 (野生型因子VII)所公開。術(shù)語“因子VII ”企圖包括非裂解(酶原)形式 的因子VII多肽，以及經(jīng)蛋白酶解加工以獲得其各自的生物活性形式的那些(這可能被稱 作因子Vila)。典型地，因子VII在殘基152和153之間裂解形成因子Vila。因子Vila等同物包括但不限于因子VII多肽，所述因子VII多肽相對(duì)于人類因子 VIIa經(jīng)過了化學(xué)改性和/或包含相對(duì)于人類因子VIIa進(jìn)行了變更的一種或多種氨基酸序 列。這些等同物可能相對(duì)于人類因子VIIa顯示出不同的性質(zhì)，包括穩(wěn)定性、磷脂結(jié)合、改變 了的比活性等等。因子VIIa等同物的非限定性例子包括聚乙二醇化的人類因子Vila、半 胱氨酸-聚乙二醇化的人類因子VIIa及其序列變體。聚乙二醇化的因子VIIa包括但不限 于WO 03/31464 和美國(guó)專利申請(qǐng) US 20040043446、US20040063911、US 20040142856、US 20040137557、US 20040132640、W02007022512、和 US 20070105755 (Neose Technologies, Inc.)中公開的糖基聚乙二醇化的(Glyc0Pegylated)FVII衍生物；WO 01/04287、美國(guó)專利 申請(qǐng) 20030165996、W0 01/58935,WO 03/93465 (Maxygen ApS)和 WO 02/02764、美國(guó)專利申 請(qǐng)20030211094(明尼蘇達(dá)大學(xué))中公開的FVII共軛物。在一系列的實(shí)施方式中，因子VIIa等同物包括顯示至少約10%、優(yōu)選至少約 30%、更優(yōu)選至少約50%、最優(yōu)選至少約70%的人類因子VIIa的特異生物活性的多肽。為 了本發(fā)明的目的，因子VIIa的生物活性可通過以下方式來進(jìn)行定量使用缺乏因子VII的 血漿和促凝血酶原激酶來測(cè)定制劑的促進(jìn)血液凝固的能力，例如在美國(guó)專利No. 5，997，864 中所述。在此分析試驗(yàn)中，生物活性表示為與對(duì)照樣品相比凝血時(shí)間的縮短，并且通過與含 1單位/ml因子VII活性的富集的(pooled)人血清標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較而轉(zhuǎn)換為“因子VII單 位”。或者，因子VIIa的生物活性可以通過以下方法來定量(i)測(cè)定因子VIIa或因子VIIa 等同物在包含嵌入了 TF的脂質(zhì)膜和因子X的系統(tǒng)中產(chǎn)生因子Xa的能力(Persson等.， J. Biol. Chem. 272 =19919-19924,1997) ； (ii)測(cè)定因子X在水相系統(tǒng)的水解作用(參見以 下實(shí)施例5) ； (iii)用基于表面等離振子共振的儀器來測(cè)定因子VIIa或因子VIIa等同物 與 TF 的物理結(jié)合(Persson，F(xiàn)EBSLetts. 413 :359_363，1997)和(iv)測(cè)定因子 Vila 和 / 或 因子VIIa等同物對(duì)合成底物的水解作用。因子VII等同物的例子包括但不限于野生型因子VII、L305V-FVII、L305V/ M306D/D309S-FVII、L305I-FVII、L305T-FVII、F374P-FVII、V158T/M298Q-FVII, V158D/ E296V/M298Q-FVII、K337A-FVII、M298Q-FVII、V158D/M298Q-FVII、L305V/K337A-FVII、 V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/ L305V/K337A-FVII, K157A-FVII、E296V-FVII、E296V/M298Q-FVII、V158D/E296V-FVII、 V158D/M298K-FVII 禾口 S336G-FVII ；L305V/K337A-FVII、L305V/V158D-FVII、L305V/ E296V-FVII、L305V/M298Q-FVII、L305V/V158T-FVII、L305V/K337A/V158T-FVII、L305V/
7K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/ M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/ E296V-FVII、L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/ E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、 L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/ E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII、 S314E/K316Q-FVII、S314E/L305V-FVII、S314E/K337A-FVII、S314E/V158D-FVII、S314E/ E296V-FVII、S314E/M298Q-FVII、S314E/V158T-FVII、K316H/L305V-FVII、K316H/ K337A-FVII、K316H/V158D-FVII、K316H/E296V-FVII、K316H/M298Q-FVII、K316H/ V158T-FVII、K316Q/L305V-FVII、K316Q/K337A-FVII、K316Q/V158D-FVII、K316Q/ E296V-FVII、K316Q/M298Q-FVII、K316Q/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A-FVII、S314E/ L305V/V158D-FVII、S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII、S314E/L305V/ V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII、S314E/ L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII、S314E/L305V/V158D/ M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/ L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/ M298Q-FVII、 S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V 158T/K337A/ M298Q-FVII、 S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、 S314E/L305V/V158D/K337A/ M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/ K337A-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/K337A-FVII、 K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII、K316H/ L305V/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII、 K316H/L305V/K337A/E296V-FVII、K316H/L305V/K337A/V158D-FVII、K316H/L305V/V158D/ M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V-FVII、K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316H/ L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/ M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/ M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/K337A/ M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/ K337A-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316Q/L305V/K337A-FVII、 K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/ L305V/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII、 K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII、K316Q/L305V/V158D/ M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII、K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316Q/ L305V/V158T/E296V-FVII、K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/ M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/ M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/K337A/ M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/ K337A-FVII、和 K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII。
制劑和劑型
本發(fā)明包括因子VIIa或因子VIIa等同物的治療性給藥，這通過使用含有因子 VIIa制劑(pr印aration)的劑型(formulation)來實(shí)現(xiàn)。這里使用的“因子VII制劑”是 指從細(xì)胞中分離的多數(shù)因子VIIa多肽或因子VIIa等同物多肽(包括變體和化學(xué)改性形 式)，所述多肽在所述細(xì)胞中被合成，其中無論是原始細(xì)胞(cell of origin)或重組細(xì)胞均 被設(shè)計(jì)成合成因子VIIa或因子VIIa等同物。從其原始細(xì)胞中分離多肽可通過任何本領(lǐng)域已知的方法來實(shí)現(xiàn)，包括但不限于 從貼壁細(xì)胞培養(yǎng)物中除去包含所需產(chǎn)品的細(xì)胞培養(yǎng)基；離心或過濾以除去非貼壁細(xì)胞；寸。任選地，因子VII多肽可進(jìn)一步純化。純化可通過任何本領(lǐng)域已知的方法來實(shí)現(xiàn)， 包括但不限于親和層析，例如在抗因子VII抗體柱上(參見Wakabayashi等.，J.Biol. Chem. 261 11097,1986 ；和 Thim 等·，Biochem. 27 :7785，1988)；疏水作用層析；離子交換 層析；尺寸排阻層析；電泳方法(例如，制備等電聚焦(IEF)、差別溶解度(例如，硫酸銨沉 淀)、或萃取等° 通常參見 Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, New York, 1982 ；以及Protein Purification, J.-C. Janson禾口 Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York.純化后，制劑優(yōu)選含有少于約10重量％、更優(yōu)選少于約5%、最優(yōu)選少于約1 % 的來自宿主細(xì)胞的非因子VII蛋白。因子VII和因子VII相關(guān)的多肽可以通過使用因子XIIa或具有胰蛋白酶樣特異 性的其它蛋白酶(例如，因子IXa、激肽釋放酶、因子Xa和凝血酶)進(jìn)行蛋白酶剪切來激活。 參見 Osterud 等.，Biochem. 11 2853(1972) ；Thomas，美國(guó)專利 No. 4，456，591 ；和 Hedner 等·，J.Clin· Invest. 71 =1836(1983) 0或者，因子VII可藉由通過離子交換層析柱來激活， 如MonoQ (Pharmacia)等。由此激活的因子VII接著可以以下述方式來配方和給藥。用于本發(fā)明的藥物組合物或劑型包含與藥學(xué)上可接受的載體(優(yōu)選水性載體或 稀釋劑)結(jié)合、或溶解于其中的因子VIIa制劑。可以使用各種水性載體，例如水、緩沖液、 0. 4%生理鹽水、0. 3%甘氨酸等。本發(fā)明的制劑也可以配置成釋放或靶向到受傷部位的脂 質(zhì)體。脂質(zhì)體制劑一般記載于例如美國(guó)專利No. 4，837，028,4, 501，728和4，975，282。組合 物可以用傳統(tǒng)的、眾所周知的滅菌技術(shù)來滅菌。由此形成的水溶液可以在無菌條件下包裝 使用或過濾以及進(jìn)行凍干，凍干的制劑可以在給藥前與無菌水溶液混合。該組合物可以包含藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)或佐劑，包括但不限于pH值調(diào)節(jié)劑 和緩沖劑和/或張力調(diào)節(jié)劑，例如醋酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。治療方案在本發(fā)明實(shí)施中，可以將因子VIIa或因子VIIa等同物以單劑量或以分批的劑量 組給予選擇的ICH亞群患者，所述單劑量包含能防止出血增多和/或水腫形成和/或能治 療并發(fā)癥的單劑有效量，所述分批的劑量組的總量包含能防止或治療并發(fā)癥的有效量。因 子VIIa或因子VIIa等同物的有效量(見下文)是指，當(dāng)將它們以單劑量或多劑量總量、或 者以任何其它類型的規(guī)定治療方案的一部分給藥時(shí)，結(jié)果產(chǎn)生可測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的改善，可 被與ICH和/或其并發(fā)癥相關(guān)的至少一種臨床參數(shù)所證實(shí)(見下文)。當(dāng)因子VIIa等同物 給藥時(shí)，有效量可通過以下方式確定比較因子VIIa等同物與因子VIIa的凝血活性，并調(diào) 節(jié)給藥量使得與因子VIIa的預(yù)定的有效劑量相稱。 根據(jù)本發(fā)明的因子VIIa或因子VIIa等同物的給藥在ICH發(fā)病后的約3小時(shí)內(nèi)開藥，如更優(yōu)選在約2小時(shí)內(nèi)或約1小時(shí)內(nèi)給藥。單劑量給藥是指，在少于約5分鐘的時(shí)間內(nèi)以緩慢推注的形式給予因子VIIa或因 子VIIa等同物的整個(gè)劑量。在一些實(shí)施方式中，在少于約2. 5分鐘的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行給藥，有 些甚至少于約1分鐘。典型地，單劑有效量包括至少約15 μ g/kg人類因子VIIa或相應(yīng)量 的因子 VIIa 等同物，如至少約 20 μ g/kg,40 μ g/kg,50 μ g/kg,75 μ g/kg,80 μ g/kg,90 μ g/ kg或至少160 μ g/kg因子Vila。可以理解因子Vila或因子Vila等同物的有效量以及整體給藥方案可以根據(jù)病人 的止血狀態(tài)而改變，而且可反映在一種或多種臨床參數(shù)中，包括例如循環(huán)凝血因子的相對(duì) 水平；血液流失量；出血速度；血細(xì)胞比容等。進(jìn)一步理解可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)、建立數(shù)值矩 陣以及檢測(cè)矩陣中的不同點(diǎn)的本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)來確定有效量。例如，在一系列的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括⑴給予因子VIIa或因子VIIa等同物 的首劑量；( )在預(yù)定時(shí)間后評(píng)價(jià)患者的凝血狀態(tài)；及(iii)給予評(píng)價(jià)，根據(jù)需要給予因子 VIIa或因子VIIa等同物更多劑量。步驟(ii)和(iii)可重復(fù)進(jìn)行直到獲得滿意的止血效^ ο根據(jù)本發(fā)明，因子VIIa或因子VIIa等同物可以通過有效的途徑進(jìn)行給藥，包括但 不限于，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、粘膜以及肺部途徑。優(yōu)選使用靜脈內(nèi)途徑進(jìn)行給藥。組合治療本發(fā)明包括因子VIIa或因子VIIa等同物與其它藥劑組合給藥。在一些實(shí)施方式 中，其它藥劑包含凝血?jiǎng)?，包括但不限于凝血因子，如因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、 或因子XIII ；或纖溶系統(tǒng)抑制劑，如PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸或氨甲環(huán)酸。在一個(gè)實(shí)施 方式中，其它的凝血?jiǎng)┛赡苁窍鄬?duì)于人類因子VIIa顯示出不同性質(zhì)的因子VIIa等同物，例 如顯示改變的特異活性和/或體內(nèi)半衰期的因子VIIa的變體或衍生物(如，作為“維持”劑 量以確保止血)?？梢岳斫猓诎▽⒁蜃覸IIa與其它藥劑組合給藥的實(shí)施方式中，因子VIIa或因 子VIla等同物可以有各自的劑量，包含有效量，而且其它藥劑可以進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)患者的治 療效果?；蛘?，因子VIIa或等同物和第二藥劑的組合可以一起包含用于防止ICH相關(guān)的并 發(fā)癥的有效量。還可以理解，有效量也可以在特定治療方案的說明書中規(guī)定，包括比如，給 藥時(shí)間和數(shù)量、給藥方式、劑型等。治療結(jié)果本發(fā)明提供用于防止或減弱ICH后出血增多和/或水腫形成，以及防止和/或減 弱ICH的一種或多種并發(fā)癥的方法和組合物。并發(fā)癥包括但不限于腦水腫、降低的生活質(zhì) 量(包括由一種或多種這些癥狀造成的死亡)。在實(shí)施本發(fā)明中，ICH的嚴(yán)重性及其并發(fā)癥可通過傳統(tǒng)的方法來評(píng)價(jià)，例如經(jīng)CT 或MR掃描成像或這里描述的臨床評(píng)估分?jǐn)?shù)(分?jǐn)?shù))。評(píng)估可能從本發(fā)明的治療開始進(jìn)行至 少約15天，例如從治療開始至少約30天、至少約40天左右、或至少約90天。器官損壞或器官功能衰竭包括但不限于結(jié)構(gòu)損壞和/或器官功能損傷，如大腦， 定義但不限于大腦、小腦、腦橋、髓質(zhì)、腦干、腦室、脊髓或周圍組織。器官損壞的例子包括但 不限于，形態(tài)/結(jié)構(gòu)損壞和/或器官功能損壞，例如，過量液體或蛋白質(zhì)的聚集。術(shù)語“器官損傷”、“器官損壞”和“器官衰竭”可以互換使用。通常，器官損壞將導(dǎo)
10致器官衰竭。器官衰竭是指與正常健康人群器官的平均正常功能相比，器官功能下降。器 官衰竭可能是功能略有下降(例如為正常的80-90% )，或者功能大部分下降(例如為正常 10-20%)；下降也可能是器官功能完全衰竭。器官衰竭包括但不限于降低的生物功能，例 如，由于組織壞死、纖維蛋白沉積、出血、水腫、或炎癥和/或腦疝之類的這些衰竭發(fā)生時(shí)產(chǎn) 生的并發(fā)癥。器官損壞包括但不限于組織壞死、纖維蛋白沉積、出血、水腫或炎癥。檢測(cè)器官功能和效率的方法，以及用于這種檢測(cè)的合適的生化或臨床參數(shù)，均為 熟練的臨床醫(yī)生所熟知。器官功能的這種標(biāo)記或生化參數(shù)例如腦灌注測(cè)量腦血流腦代謝測(cè)定腦氧攝取或直接測(cè)定腦氧代謝率(如采用MRS、PET或SPECT掃描)。 也包括測(cè)定非氧的其它底物如葡萄糖。腦完整性MRI (任何及所有標(biāo)準(zhǔn)化的協(xié)議序列)、CT、CTA、磁共振血管成像(MRA)用腦電圖(EEG)測(cè)量的腦細(xì)胞電功能通過完整建立的神經(jīng)診斷學(xué)研究腦功能(例如，微量滲析、經(jīng)顱多普勒)檢測(cè)凝血病和炎癥的方法也為熟練的臨床醫(yī)生所熟知。凝血狀態(tài)的這種標(biāo)記，例 如PTT、纖維蛋白原消耗、TAT復(fù)合物中的提高(elevation in TAT complexes)、ATIII活 性、IL-6、IL-8 或 TNFR-1。在本文中，防止包括但不限于減弱、消除、減少、緩和或改善與ICH和/或其并發(fā)癥 相關(guān)的一種或多種癥狀或狀態(tài)，包括但不限于防止對(duì)已遭受某種程度的器官衰竭和/或損 壞的受影響的器官的進(jìn)一步損壞和/或衰竭，以及防止對(duì)尚未遭受器官衰竭和/或損壞的 器官的進(jìn)一步損壞和/或衰竭。這些癥狀或狀態(tài)的例子包括但不限于，器官的形態(tài)/結(jié)構(gòu) 損壞和/或功能損壞，例如但不限于腦和周圍器官。這些癥狀或狀態(tài)的例子包括但不僅限 于，器官的形態(tài)/結(jié)構(gòu)損壞和/或功能損壞，例如，由于血腫的質(zhì)量效應(yīng)或周圍組織的炎癥 反應(yīng)導(dǎo)致的蛋白質(zhì)或液體聚集、組織壞死、纖維蛋白沉積、出血、水腫或炎癥。器官衰竭或損壞的減弱包括，與未接受本發(fā)明治療的選擇的ICH亞群患者的相應(yīng) 值相比，通過所述器官功能的至少一種眾所周知的標(biāo)記所測(cè)定的器官功能的任何改善(如 下)。在各實(shí)施方式中，與未用本發(fā)明的因子VIIa或因子VIIa等同物治療的患者的 出血增多相比，出血增多被減少至少5%，例如10%、20%、30%、40%、50%、60%或至少 70%。在各實(shí)施方式中，與未用本發(fā)明的因子VIIa或因子VIIa等同物治療的患者的水腫 形成相比，水腫形成被減少至少5%，例如10%、20%、30%、40%、50%、60%或至少70%. 在其它實(shí)施方式中，與未用本發(fā)明的因子VIIa或因子VIIa等同物治療的患者的總出血體 積相比，總出血體積(ICH+IVH)被減少至少5%，例如10%,20%,30%,40%,50%,60%^ 至少70%。ICH的嚴(yán)重性和/或并發(fā)癥的測(cè)定以下是可用于評(píng)估病人的ICH并發(fā)癥的發(fā)病率和嚴(yán)重性的手段和方法的非限制 性例子格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS;Teasdale and Jennett，The Lancet 13 ；2 (7872) 81-84，1974)。
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^ Rankin M ^ (mRS ；Bonita and Beaglehole, Stroke 1988 Dec ；19(12) 1497-1500).巴塞爾指數(shù)(Bi ；Mahoney and Barthel, Maryland State Medical Journal 1965；14 56-61)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS ；Brott等.，1989)。格拉斯哥結(jié)局量表的擴(kuò)展版本(GOSe，Lindsay等.，Journal of Neurotrauma ； 15(8) :573-580，1998)。量表和評(píng)估工具的信息，包括上述五個(gè)已知手段，可在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病 學(xué)系互聯(lián)網(wǎng)中風(fēng)中心(The Internet Stroke Center Washington,University School of Medicine，Department of Neurology)查到(www, strokecenter. org)。其它治療指數(shù)本發(fā)明方法的有效性也可以使用其他臨床參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，包括但不限于，與未 接受本發(fā)明的因子VIIa或因子VIIa等同物給藥的同類患者相比，任何一種或多種以下 參數(shù)減少通過上述的NIHSS、mRS、E-G0S、GCS或BI量表(scale)測(cè)定的神經(jīng)性后果 (neurological outcome)的改善；遭受ICH后住院天數(shù)減少，包括患者在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU) 中度過的天數(shù)減少以及必須采用某一干預(yù)(如通氣機(jī))的天數(shù)減少。結(jié)果的非限制性例子 包括(i)NIHSS分?jǐn)?shù)在量表中改進(jìn)至少1、2、4、8、10或20點(diǎn)；(ii)mRS量表在量表中改進(jìn)至 少1、2、3或4點(diǎn)；(iii)BI量表在量表中改進(jìn)至少5、10、15、20或30點(diǎn)；(iv)8點(diǎn)GOS在量 表中改善至少1、2、3、5或7點(diǎn)；(ν)在I⑶的天數(shù)減少1天、2天或4天；(vi)通氣機(jī)使用 的天數(shù)減少1天、2天或4天；(vii)住院總天數(shù)減少2天、4天或8天。本發(fā)明的各實(shí)施方式本發(fā)明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于防止或減弱ICH后出血增多 和/或水腫形成以及防止或減弱選擇的ICH亞群患者的ICH的一種或多種并發(fā)癥的藥物中 的用途。并發(fā)癥的非限制性例子包括腦水腫和ICH后較差的神經(jīng)性后果，以及死亡。在一 些實(shí)施方式中，患者患有自發(fā)性ICH以及一些患有創(chuàng)傷性ICH。在一些實(shí)施方式中，所述藥物包含至少約20μ g/kg的因子Vila或相應(yīng)量的因子 VIIa等同物。在一些實(shí)施方式中，所述藥物以含有至少約20yg/kg的首劑量給藥。在一些 實(shí)施方式中，所述藥物包含至少約80 μ g/kg的因子Vila或相應(yīng)量的因子VIIa等同物。在 一些實(shí)施方式中，所述藥物以含有至少約80μ g/kg的首劑量給藥。另一方面，本發(fā)明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于減少選擇的ICH 亞群患者在癥狀出現(xiàn)或發(fā)生損傷后住院的天數(shù)的藥物中的用途。在一些實(shí)施方式中，所述 藥物用于減少ICH患者在受傷或出現(xiàn)癥狀后在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中度過的天數(shù)。另一方面，本發(fā)明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制備改善選擇的ICH亞群 患者的腦功能的藥物中的用途。在一些實(shí)施方式中，所述藥物用于降低選擇的ICH患者腦 水腫的量以及與該水腫有關(guān)的進(jìn)一步神經(jīng)性衰退的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方式中，所述藥 物用于降低腦損傷發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，本發(fā)明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制備用于減少選擇的ICH 亞群患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的用途。在一些實(shí)施方式中，所述藥物進(jìn)一步包含第二凝血?jiǎng)?，該第二凝血?jiǎng)┑牧磕茉鰪?qiáng)因子VIIa或因子VIIa等同物的防止或減弱作用。在一些實(shí)施方式中，第二凝血?jiǎng)┻x自凝 血因子和抗纖維蛋白溶解劑。凝血因子的非限制性例子包括因子VIII、因子IX、因子V、 因子XI、因子XIII、以及任何上述的組合；抗纖維蛋白溶解劑的非限制的例子包括PAI-1、 抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲環(huán)酸。另一方面，本發(fā)明提供用于防止或減弱ICH后出血增多和/或水腫形成，以及防止 和/或減弱的ICH的一種或多種并發(fā)癥的試劑盒部分，包含(i)含有因子VIIa或因子VIIa等同物的藥物；和(ii)使用說明描述了 a.患有ICH的患者應(yīng)當(dāng)被評(píng)估為適合用因子VIIa或因子VIIa等同物進(jìn)行治療， 如選擇為顯示一種或多種以下特征的ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH 體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)；b.首劑量應(yīng)該在開始治療時(shí)施用，所述首劑量含有至少約20ug/kg，優(yōu)選至少約 80ug/kg或者160ug/kg因子VIIa或相應(yīng)量的因子VIIa等同物；c.可能需要第二劑量時(shí)，應(yīng)該在開始治療1小時(shí)后施用，所述第二劑量的量為20、 40,80或者160 μ g/kg的因子Vila或相應(yīng)量的因子VIIa等同物。另一方面，本發(fā)明提供用于防止或減弱選擇的ICH患者在ICH后出血增多和/或 水腫形成以及防止或減弱ICH的一種或多種并發(fā)癥的方法，該方法包括對(duì)患者給予所述防 止或減弱所需的有效量的用于防止或減弱的因子VIIa或因子VIIa等同物。并發(fā)癥的非限 制性例子包括腦死亡、腦疝、腦疝繼發(fā)呼吸道損傷和腦功能障礙繼發(fā)的任何其它有關(guān)的并 發(fā)癥。在一些實(shí)施方式中，患者患有自發(fā)性ICH以及一些患有創(chuàng)傷性ICH。在一些實(shí)施方式中，所述有效量包含至少約20 μ g/kg的因子Vila或相應(yīng)量的因 子VIIa等同物。在一些實(shí)施方式中，在開始治療時(shí)給予至少約80 μ g/kg的因子Vila或相 應(yīng)量的因子Vila等同物的首劑量，而且在開始治療后一小時(shí)給予約20、40、80或160 μ g/kg 的因子Vila或相應(yīng)量的因子VIIa等同物的第二劑量。在一些實(shí)施方式中，該方法還包括 對(duì)患者以能增強(qiáng)因子VIIa或因子VIIa等同物的防止或預(yù)防作用的量給予第二凝血?jiǎng)?。?一些實(shí)施方式中，第二凝血?jiǎng)┦悄蜃踊蚩估w維蛋白溶解劑。凝血因子的非限制性例子 包括因子VIII、因子IX、因子XIII，以及任何上述的組合；抗纖維蛋白溶解劑的非限制性例 子包括PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸和氨甲環(huán)酸。另一方面，本發(fā)明提供減少選擇的ICH亞群患者在自發(fā)性ICH或創(chuàng)傷性ICH后 的住院天數(shù)的方法，該方法通過對(duì)患者給予能實(shí)現(xiàn)上述減少的有效量的因子VIIa或因子 VIIa等同物來實(shí)施。另一方面，本發(fā)明提供減少選擇的ICH亞群患者在損傷或出現(xiàn)癥狀后在重癥監(jiān)護(hù) 室(ICU)度過的天數(shù)的方法，該方法通過對(duì)患者給予能實(shí)現(xiàn)上述減少的有效量的因子VIIa 或因子VIIa等同物來實(shí)施。另一方面，本發(fā)明提供改善選擇的ICH亞群患者腦功能的方法，該方法通過對(duì)患 者給予能實(shí)現(xiàn)上述改善的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來實(shí)施。另一方面，本發(fā)明提供降低選擇的ICH亞群患者腦功能障礙的并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 的方法，所述腦功能障礙包括但不限于腦疝、腦梗塞，該方法通過對(duì)患者給予能實(shí)現(xiàn)上述降 低的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來實(shí)施。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供降低
13腦損傷發(fā)展為腦死亡的風(fēng)險(xiǎn)的方法。另一方面，本發(fā)明提供降低選擇的ICH亞群患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法通過 對(duì)患者給予能實(shí)現(xiàn)上述降低的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來實(shí)施。另一方面，本發(fā)明提供防止或減弱選擇的ICH亞群患者在ICH后出血增多和/或 水腫形成的方法，該方法通過有意地對(duì)需要防止或減弱的患者給予能實(shí)現(xiàn)上述防止或減弱 的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來實(shí)施，其目的是為了防止或減弱出血增多和/ 或水腫形成。另一方面，本發(fā)明提供防止或減弱大部分自發(fā)性ICH或創(chuàng)傷性選擇的ICH亞群患 者在ICH后的出血增多和/或水腫形成的方法，該方法通過(i)對(duì)選擇的ICH亞群患者組 給予能實(shí)現(xiàn)上述防止或減弱的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物來實(shí)施；及(ii)觀察 到所述患者組中ICH的一種或多種并發(fā)癥的發(fā)病頻率相對(duì)于未接受所述因子VIIa或因子 VIIa等同物的相同患者組所預(yù)期的所述并發(fā)癥的發(fā)病頻率有所降低。以下描述本發(fā)明的各實(shí)施方式1.防止或減弱腦內(nèi)出血(ICH)的一種或多種并發(fā)癥的方法，該方法包括(i)選擇顯示一種或多種以下特征的ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、 基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)；(ii)給予所述患者其所需的有效量的包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝 血?jiǎng)?.根據(jù)實(shí)施方式1的方法，其中所述ICH患者顯示兩種或多種以下特征年齡 (70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5 小時(shí)。3.根據(jù)實(shí)施方式2的方法，其中所述ICH患者顯示三種或多種以下特征年齡 (70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5 小時(shí)。4.根據(jù)實(shí)施方式3的方法，其中所述ICH患者顯示以下所有特征年齡彡70、基線 ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。5.根據(jù)實(shí)施方式1的方法，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。6.根據(jù)實(shí)施方式1的方法，其中所述有效量含有至少約20 μ g/kg的所述因子 VIIa或因子VIIa等同物。7.根據(jù)實(shí)施方式6的方法，其中所述有效量含有至少約80 μ g/kg的因子Vila或 因子Vila等同物。8.根據(jù)實(shí)施方式1的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)患者給予第二凝血?jiǎng)渲兴龅谝?凝血?jiǎng)┖偷诙獎(jiǎng)┑目偭繛榫哂蟹乐够驕p弱作用的量。9.根據(jù)實(shí)施方式8的方法，其中所述第二凝血?jiǎng)┦悄蜃印?0.根據(jù)實(shí)施方式8的方法，其中所述第二凝血?jiǎng)┦强估w維蛋白溶解劑。11.根據(jù)實(shí)施方式1的方法，其中所述給藥導(dǎo)致以下一種或多種情形減少ICH患 者在ICH后的住院天數(shù)以及減少ICH患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。12.評(píng)估使用因子VIIa或因子VIIa等同物對(duì)ICH患者進(jìn)行治療的適用性的方法， 該方法包括選擇顯示以下一種或多種特征的ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基
14線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。13.實(shí)施方式12的方法，其中所述患者顯示兩種或多種以下特征年齡<70、基線 ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。14.實(shí)施方式13的方法，其中所述患者顯示三種或多種以下特征年齡<70、基線 ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。15.實(shí)施方式14的方法，其中所述患者顯示以下所有特征年齡彡70、基線ICH體 積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。16.根據(jù)實(shí)施方式12的方法，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。17.包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血?jiǎng)┰谥苽溆糜诜乐够驕p弱腦內(nèi) 出血(ICH)的一種或多種并發(fā)癥的藥物中的用途，其中將所述藥物給予顯示一種或多種以 下特征的選擇的ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn) 發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。18.根據(jù)實(shí)施方式17的用途，其中所述患者顯示兩種或多種以下特征年齡<70、 基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。19.根據(jù)實(shí)施方式18的用途，其中所述患者顯示三種或多種以下特征年齡<70、 基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。20.根據(jù)實(shí)施方式19的用途，其中所述患者顯示以下所有特征年齡彡70、基線 ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。21.根據(jù)實(shí)施方式17的用途，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。22.根據(jù)實(shí)施方式17的用途，其中因子VIIa或因子VIIa等同物的給藥量含有至 少約 20μ g/kg。23.根據(jù)實(shí)施方式22的用途，其中因子VIIa或因子VIIa等同物的給藥量含有至 少約 80 μ g/kg。24.根據(jù)實(shí)施方式17的用途，其進(jìn)一步包括對(duì)患者給予第二凝血?jiǎng)?，其中所述?一和第二凝血?jiǎng)┑目偭繛榫哂蟹乐够驕p弱作用的量。25.根據(jù)實(shí)施方式24的用途，其中所述第二凝血?jiǎng)┦悄蜃印?6.根據(jù)實(shí)施方式24的用途，其中所述第二凝血?jiǎng)┦强估w維蛋白溶解劑。27.根據(jù)實(shí)施方式17的用途，其中所述防止或減弱導(dǎo)致以下一種或多種情形減 少ICH患者在ICH后的住院天數(shù)以及減少ICH患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。28.第一凝血?jiǎng)浒蜃覸IIa或因子VIIa等同物用于防止或減弱腦內(nèi)出 血(ICH)的一種或多種并發(fā)癥，其中將所述凝血?jiǎng)┙o予顯示一種或多種以下特征的選擇的 ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的 時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。29.根據(jù)實(shí)施方式28的凝血?jiǎng)渲兴龌颊唢@示兩種或多種以下特征年齡 彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5 小時(shí)。30.根據(jù)實(shí)施方式29的凝血?jiǎng)渲兴龌颊唢@示三種或多種以下特征年齡 彡70、基線ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5 小時(shí)。
31.根據(jù)實(shí)施方式30的凝血?jiǎng)?，其中所述患者顯示以下所有特征年齡<70、基線 ICH體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。32.根據(jù)實(shí)施方式28的凝血?jiǎng)?，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。33.根據(jù)實(shí)施方式28的凝血?jiǎng)渲幸蜃覸IIa或因子VIIa等同物的給藥量含有 至少約20μ g/kg。34.根據(jù)實(shí)施方式33的凝血?jiǎng)渲幸蜃覸IIa或因子VIIa等同物的給藥量含有 至少約80 μ g/kg。35.根據(jù)實(shí)施方式28的凝血?jiǎng)?，其進(jìn)一步包含第二凝血?jiǎng)渲兴龅谝缓偷诙?凝血?jiǎng)┑目偭繛榫哂兴龇乐够驕p弱作用的量。36.根據(jù)實(shí)施方式35的凝血?jiǎng)渲兴龅诙獎(jiǎng)┦悄蜃印?7.根據(jù)實(shí)施方式35的凝血?jiǎng)?，其中所述第二凝血?jiǎng)┦强估w維蛋白溶解劑。38.根據(jù)實(shí)施方式28的凝血?jiǎng)?，其中所述防止或減弱導(dǎo)致以下一種或多種情形 減少ICH患者在ICH后的住院天數(shù)以及減少ICH患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。下面的例子是為了非限制性地說明本發(fā)明。實(shí)施例一般方法測(cè)定方法通過使用配有ROI (研究區(qū)，region of interest)模塊的Analyze 軟件進(jìn)行計(jì) 算機(jī)化斷層顯像掃描(CT掃描)來測(cè)定血腫、腦室內(nèi)出血(IVH)和水腫體積(mm3)。血腫、腦室內(nèi)出血(IVH)和水腫體積(mm3)通過在集中地點(diǎn)的、不了解治療分 布的神經(jīng)放射學(xué)家來計(jì)算，其通過使用計(jì)算機(jī)化的成像系統(tǒng)，追蹤所包含的每個(gè)截面圖 像(“層”，slice)的適當(dāng)?shù)母呋虻退p區(qū)的周長(zhǎng)(perimeter)。所有的測(cè)定都將使用在 Analyze 軟件中的研究區(qū)(ROI)來進(jìn)行。評(píng)論者將使用半自動(dòng)分割和/或手繪追蹤工具 來定義各靶區(qū)域。每個(gè)定義的區(qū)域均可編輯，以幫助評(píng)論者僅包括研究區(qū)，其在圖像中作為 ROI顯示(見圖Ia和lb)。該過程每層均被復(fù)制，而且評(píng)論者定義的每個(gè)獨(dú)立靶區(qū)域都是 必需的。一旦評(píng)論者定義完所有區(qū)域，則可以使用Analyze 軟件來計(jì)算每個(gè)ROI的統(tǒng)計(jì)信 息。這包括ROI面積，單位為mm2以及ROI體積，單位為mm3。ROI的體積是將獲取的層厚度 乘以面積而算出的。因?yàn)橐粋€(gè)對(duì)象可能包括多于一層，每層的ROI體積將顯示在“統(tǒng)計(jì)對(duì)數(shù) (Stat Log)研究區(qū)”窗口。該窗口的該信息將保存為ASCII文件，而且直接輸入至盲讀數(shù) 據(jù)庫(kù)。一旦所有體積輸入至盲讀數(shù)據(jù)庫(kù)，則評(píng)論者定義的區(qū)域?qū)⒈粌?chǔ)存為對(duì)象映象而且被 保存。一個(gè)對(duì)象映象只是具有定義的面積/結(jié)構(gòu)的體積的復(fù)件。評(píng)論者將利用來自Analyze 軟件中的研究區(qū)(ROI)模塊來測(cè)定下列參數(shù)今ICH 體積。令腦室內(nèi)出血(IVH)體積。今血腫周圍(perihematoma)水腫總體積?；谏鲜鰷y(cè)定來計(jì)算下列值令從篩選到24小時(shí)CT掃描的以mm3和百分比表示的ICH體積的變化。計(jì)算的百分比變化=[(24小時(shí)時(shí)的ICH體積-篩選時(shí)的ICH體積)/篩選時(shí)的ICH 體積]100。計(jì)算的立方毫米體積=24小時(shí)時(shí)的ICH體積-篩選時(shí)的ICH體積今各CT掃描的水腫/ICH體積比比值=水腫體積/ICH體積今各CT掃描的總出血。計(jì)算的總出血=ICH+IVH下述計(jì)算將用于CT掃描，建議使用多層厚(multi-slice thickness)技術(shù)。(使 用一個(gè)較小的層厚通過后顱窩過渡到較大的層厚一直到頭頂。)1 =較小層厚獲取(Smaller Slice Thickness Acquisition)2 =較大層厚獲取計(jì)算的層厚(mm)/層間距(mm) = X/[表中位置1 (mm)+1/2層間距1 (mm)]-[表中 位置2 (mm)-1/2層間距2 (mm)]間隙體積/重疊(mm3) = X(1中的最終層的面積(mm2))另一種簡(jiǎn)化的方法能夠提供合理的ICH體積的估算，其是ABC/2法，其中A是最 大出血片(slide)上的最大直徑，B是垂直于A的直徑，C是出血軸向片(axial slide)的 S^iti^M) W^iR (Kotharin, RU. ，Brott, T. ，Broderick, JP. ，Barsan, WG, Sauerbeck, LR. Zuccarello, M and Khoury, J. The ABCs of measuring intracerebral haemorrhage volumes. Stroke, 1966 ；27 1304_1305)。是否出現(xiàn)IVH同樣也可以基于基線CT掃描來記 錄。工作實(shí)施例實(shí)施例1 以重組活性因子VII治療ICH患者的亞群目標(biāo)為了確定在2b期研究中，重組活化因子VII (rFVIIa)減少出血增多和改善生存和 功能結(jié)果。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)該實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑控制試驗(yàn)，具有三組治療組20和80yg/kg 劑量組及安慰劑組。我們隨機(jī)分配了 841名經(jīng)CT掃描出現(xiàn)癥狀3小時(shí)內(nèi)的自發(fā)性ICH患者來接受安 慰劑(N = 268)、20μ g/kg(N = 276)、或 80μ g/kg(N = 297)rFVIIa。治療在基線 CT 掃描 的4小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。主要終點(diǎn)為在第90天嚴(yán)重殘疾或死亡(改良Rankin量表[mRS]評(píng)分為 5 或 6) ο參于研究的患者年齡彡18歲、在出現(xiàn)癥狀3小時(shí)以內(nèi)經(jīng)CT掃描證明患有自發(fā)性ICH的患者適合參 于該研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括GCS評(píng)分<5 ；入院24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血腫清除手術(shù)；由于動(dòng)脈瘤、動(dòng) 靜脈畸形、外傷或其他原因?qū)е碌诙蜪CH ；使用已知的口服抗凝血?jiǎng)┗蜓“鍦p少；有凝 血病史；急性敗血癥、擠壓傷、或散布的血管內(nèi)凝血；懷孕；事先殘疾(ICH前改良Rankin量 表評(píng)分>2)；和已知最近的血栓性或血管阻塞性疾病(如心絞痛、跛行、深靜脈血栓[DVT]、 或腦或心肌梗死[Ml])。干預(yù)研究
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患者憑位置隨機(jī)分組，使用順序編號(hào)的容器來接受單劑量靜脈注射安慰劑、 20 μ g/kg 或 80 μ g/kg 的 rFVIIa (NovoSeven , Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark)。 治療在基線CT的1小時(shí)內(nèi)實(shí)施以及不遲于出現(xiàn)癥狀后4小時(shí)。該研究藥物作為凍干粉提 供，而且在靜脈給藥前1至2分鐘內(nèi)加入無菌水重構(gòu)。根據(jù)估計(jì)的體重計(jì)算劑量。建議醫(yī) 療管理的各個(gè)方面符合用于ICH的1999年美國(guó)中風(fēng)協(xié)會(huì)指南。CT影像分析在給藥后24士3和72士6小時(shí)進(jìn)行跟蹤C(jī)T掃描。當(dāng)在指定的時(shí)間段內(nèi)無法進(jìn)行 24小時(shí)掃描，如果可以，則分析在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的第一次跟蹤掃描。數(shù)字顯示的CT數(shù)據(jù) 將轉(zhuǎn)移至成像實(shí)驗(yàn)室(Bio-ImagingTechnologies Inc，Newtown，PA)，并且由兩名不了解治 療的神經(jīng)放射學(xué)家使用Analyze 軟件(Mayo Clinic, Rochester, MN)來進(jìn)行評(píng)估。ICH、 腦室內(nèi)出血(IVH)和水腫體積是使用計(jì)算機(jī)化的平面技術(shù)來計(jì)算，以及作為第二個(gè)終點(diǎn)來 評(píng)估。該方法的觀察者間信度良好，ICH的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0. 96和IVH的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為 0. 95。臨床評(píng)估臨床評(píng)估是在參于研究時(shí)、給藥后一和24小時(shí)、住院期間的第2、3和15天(或 出院如果更早)、以及第90天進(jìn)行。神經(jīng)性缺損采用GCS和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表 (NIHSS)在住院期間進(jìn)行評(píng)估。主要結(jié)果測(cè)定是在第90天的改良Rankin量表(mRS)。mRS 評(píng)價(jià)全局功能結(jié)果；評(píng)分范圍從O分表示全部恢復(fù)、至6分表示死亡。在第90天評(píng)估的第 二個(gè)終點(diǎn)包括巴塞爾指數(shù)(Bi)、擴(kuò)展的格拉斯哥結(jié)果量表(E-GOS)、NIHSS、歐洲生活質(zhì)量 量表(EuroQOL)和修訂的漢密爾頓抑郁率量表。統(tǒng)計(jì)分析所有的分析均基于意向性治療(ITT)。主要功效終點(diǎn)為嚴(yán)重殘疾或死亡，定義為第 90天時(shí)mRS評(píng)分為5或6。我們基于單側(cè)卡方檢驗(yàn)，β為0. 90及α為0. 025，將該研究用 于探測(cè)與安慰劑相比采用積極治療的不良結(jié)果(poor outcome)的比數(shù)比(odds ratio)為 0.53或更低(假設(shè)安慰劑組頻率為45%，以及治療組為30%)?；谟?jì)劃的中期樣本規(guī)模 檢查，其評(píng)估在富集的安慰劑和80 μ g/kg組第90天的mRS評(píng)分為5或6中的患者比例，在 研究中途將研究人數(shù)增加123位患者以保持90%效能。根據(jù)預(yù)先確定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，使 用具有治療、年齡、性別、基線ICH體積、中風(fēng)前mRS、和位置(在前對(duì)比小腦幕下)的對(duì)數(shù)回 歸(logisticregression)作為協(xié)變量來分析主要結(jié)果測(cè)定。對(duì)于結(jié)果數(shù)據(jù)丟失的幸存患 者，之前進(jìn)行最后的觀察。BI和OTHSS的等級(jí)使用具有相同協(xié)變量的ANOVA模型來分析，除 了使用基線GCS代替mRS。CT病變體積使用廣義線性混合模型來進(jìn)行分析以獲得估算的平均值。患者和讀者 (二位神經(jīng)放射學(xué)家)作為隨機(jī)效應(yīng)被包含，而且治療、基線ICH體積、發(fā)病至CT間隔、和 CT至針間隔作為固定效應(yīng)協(xié)變量被包含。百分比變化在加上100消除負(fù)值后對(duì)數(shù)變換以得 到正態(tài)性(normality)。X2檢驗(yàn)被用來比較三個(gè)治療組在第90天的動(dòng)脈、靜脈和所有血栓 栓塞性SAE的頻率。所有分析均使用在UNIX平臺(tái)上的SAS (版本8. 2，SAS Institute, Cary，NC)進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品由丹麥 Novo Nordisk A/S 提供活化的重組人因子 VII (rFVIIa/NovoSeven 、)和
18安慰劑，其作為凍干粉用水重構(gòu)后用于注射。介紹重組活化的因子VII (rFVIIa)FAST是隨機(jī)的、雙盲安慰劑對(duì)照的研究，由 821名自發(fā)性腦內(nèi)出血(ICH)患者參與，所述患者通過在出現(xiàn)癥狀后3小時(shí)內(nèi)的計(jì)算機(jī)化 斷層顯像(CT)掃描來確診并且在CT后1小時(shí)內(nèi)給予安慰劑、20或80 μ g/kg rFVIIa來治 療。FAST顯示在ICH發(fā)病后4小時(shí)內(nèi)給予rFVIIa(80 μ g/kg)可顯著地限制血腫擴(kuò)大。方法對(duì)于用于ICH后的結(jié)果的預(yù)測(cè)因子的幾個(gè)組合，在不同臨床意義截止 (cut-off)進(jìn)行分析，以確認(rèn)候選亞組。治療對(duì)該組中結(jié)果和體積變化的效果通過對(duì)數(shù)回歸 (mRS)和廣義線性混合模型(ICH體積)來進(jìn)行分析。同樣的標(biāo)準(zhǔn)接著用于2b期實(shí)驗(yàn)以檢 驗(yàn)我們對(duì)設(shè)想的應(yīng)答組的假設(shè)。結(jié)果候選應(yīng)答亞組(η = 160)被確認(rèn)為包含以下患者年齡彡70歲、基線ICH 體積< 60ml、基線IVH體積< 5ml、從發(fā)病癥狀出現(xiàn)到rFVIIa治療彡2. 5h。用于該組中 以rFVIIa治療的不良結(jié)果的經(jīng)調(diào)整的比數(shù)比(OR)為0. 28 (95 % CI為0. 08 1. 06)。 通過將從發(fā)病到治療限制為2. 5小時(shí)，使出血增多的減少相對(duì)于安慰劑組幾乎為兩倍 (-7. 3 士 3. 2ml [P = 0. 03]對(duì)比80 μ g/kg組整體為-3. 8 士 1. 5ml)。在早期2b期研究中，在 相同患者亞組的分析中確認(rèn)觀察的治療效果。結(jié)論這個(gè)探索性分析提供了用于年齡、基線ICH和IVH、和90天后果的治療時(shí)間 (timing to treatment on 90 day outcome)的預(yù)后影響的證據(jù)，而且提示ICH患者的亞群 可能受益于用rFVIIa的止血治療。實(shí)施例2 對(duì)ICH亞群患者講行因子VIIa給藥事后分析，實(shí)驗(yàn)F7ICH-1641事后(post hoc)對(duì)患者亞群進(jìn)行鑒別，排除以下患者由于基線的不良預(yù)后而使 實(shí)施藥物介入不可能成功的患者。所鑒別的亞群的選擇標(biāo)準(zhǔn)包括年齡彡70歲、基線ICH 體積< 60mL、基線IVH體積< 5mL、以及從出現(xiàn)癥狀到實(shí)施藥物治療的時(shí)間彡2. 5小時(shí)。 相對(duì)于安慰劑組，80yg/kgrFVIIa組中的受到不良后果的預(yù)估的比數(shù)比下降至0. 28 (ρ = 0. 0309 ；單側(cè)檢驗(yàn))，見表5-5。表5-5第90天有不良后果的對(duì)象比例的分析，試驗(yàn)F7ICH-1641亞群 *改良Rankin量表評(píng)分5+6 (嚴(yán)重殘疾或死亡)N =具有不良后果的數(shù)量，OR =比數(shù)比，ρ值來自單側(cè)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ桶ㄖ委熃M、年齡、性別、基線mRS、和基線ICH體積作為協(xié)變量。位置未加調(diào)整，由于其引起不可靠的模型擬合患者亞群的改善的臨床結(jié)果在整個(gè)研究的臨床終點(diǎn)結(jié)果中得到反映，并且與更顯 著的止血效果相符，見表5-6。在發(fā)病后最初幾小時(shí)血腫擴(kuò)散最為嚴(yán)重，而且這些患者中顯時(shí)內(nèi)接受試驗(yàn)藥物之后的結(jié)果。由此 可見，患者越早接受rFVIIa，rFVIIa抑制血腫擴(kuò)散的機(jī)率越高。表5-6從基線到給藥后24小時(shí)ICH體積(％ )的百分比改變分析，試驗(yàn) F7ICH-1641 亞群 *該比值為評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的后基線體積(pose baseline volume)除以基線體積**治療差異被表現(xiàn)為在治療組比率和安慰劑組比率之間的比率模型包括基線時(shí)ICH體積、從中風(fēng)至基線CT掃描的時(shí)間，從基線CT掃描至給藥的 時(shí)間以及治療組作為固定效應(yīng)。對(duì)象和讀者作為隨機(jī)效應(yīng)被包含。本文所提到的所有專利、專利申請(qǐng)以及參考文獻(xiàn)均通過參考其全文而在此弓I入。根據(jù)以上詳述的內(nèi)容本領(lǐng)域的技術(shù)人員已明確本發(fā)明的各種變形。這些明顯的變 形在附加的權(quán)利要求書的全部預(yù)期范圍中。
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權(quán)利要求
防止或減弱腦內(nèi)出血(ICH)的一種或多種并發(fā)癥的方法，該方法包括(i)選擇顯示一種或多種以下特征的ICH患者(i)年齡≤70、(ii)基線ICH體積≤60mL、(iii)基線IVH體積≤5mL、和(iv)自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2.5小時(shí)；(ii)給予所述患者其所需的有效量的包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血?jiǎng)?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述ICH患者顯示兩種或多種以下特征(i)年齡 彡70、(ii)基線ICH體積彡60mL、(iii)基線IVH體積彡5mL、和(iv)自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后 經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述ICH患者顯示三種或多種以下特征(i)年齡 彡70、(ii)基線ICH體積彡60mL、(iii)基線IVH體積彡5mL、和(iv)自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后 經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述ICH患者顯示以下所有特征(i)年齡彡70、(ii) 基線ICH體積彡60mL、(iii)基線IVH體積彡5mL、和(iv)自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間 少于約2. 5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有效量含有至少約20μ g/kg的所述因子VIIa或 因子VIIa等同物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述有效量含有至少約80μ g/kg的因子Vila或因子 Vila等同物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)患者給予第二凝血?jiǎng)?，其中所述第一和?二凝血?jiǎng)┑目偭繛榫哂兴龇乐够驕p弱作用的量。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述第二凝血?jiǎng)┦悄蜃印?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述第二凝血?jiǎng)┦强估w維蛋白溶解劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥導(dǎo)致以下一種或多種情形減少ICH患者在 ICH后的住院天數(shù)以及減少ICH患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
12.評(píng)估使用因子VIIa或因子VIIa等同物對(duì)ICH患者進(jìn)行治療的適用性的方法，該 方法包括選擇顯示以下一種或多種特征的ICH患者年齡彡70、基線ICH體積彡60mL、基線 IVH體積彡5mL、和自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述患者顯示兩種或多種以下特征年齡彡70、基線ICH 體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、和自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述患者顯示三種或多種以下特征年齡彡70、基線ICH 體積彡60mL、基線IVH體積彡5mL、和自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述患者顯示以下所有特征年齡彡70、基線ICH體積 彡60mL、基線IVH體積彡5mL、和自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。
17.包含因子VIIa或因子VIIa等同物的凝血?jiǎng)┰谥苽溆糜诜乐够驕p弱ICH患者中腦 內(nèi)出血(ICH)的一種或多種并發(fā)癥的藥物中的用途，所述ICH患者顯示一種或多種以下特 征(i)-(iv) :(i)年齡彡70、(ii)基線ICH體積彡60mL、(iii)基線IVH體積彡5mL、和(iv)自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其進(jìn)一步包括對(duì)患者給予第二凝血?jiǎng)?，其中所述包含?子VIIa或因子VIIa等同物的凝血?jiǎng)┖退龅诙獎(jiǎng)┑目偭繛榫哂兴龇乐够驕p弱作用的量。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述第二凝血?jiǎng)┦悄蜃印?br> 21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述第二凝血?jiǎng)┦强估w維蛋白溶解劑。
22.包含因子VIIa或因子VIIa等同物的凝血?jiǎng)溆糜诜乐够驕p弱腦內(nèi)出血(ICH)的 一種或多種并發(fā)癥，其中將所述凝血?jiǎng)┙o予顯示一種或多種以下特征的選擇的ICH患者 ⑴年齡彡70、(ii)基線ICH體積彡60mL、(iii)基線IVH體積彡5mL、和(iv)自出現(xiàn)發(fā)病 癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2. 5小時(shí)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的凝血?jiǎng)?，其中所述患者患有自發(fā)性或創(chuàng)傷性ICH。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的凝血?jiǎng)?，其進(jìn)一步包含第二凝血?jiǎng)?，其中所述包含因子VIIa或 因子VIIa等同物的凝血?jiǎng)┖退龅诙獎(jiǎng)┑目偭繛榫哂兴龇乐够驕p弱作用的量。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的凝血?jiǎng)渲兴龅诙獎(jiǎng)┦悄蜃印?br> 26.根據(jù)權(quán)利要求25的凝血?jiǎng)?，其中所述第二凝血?jiǎng)┦强估w維蛋白溶解劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及防止或減弱腦內(nèi)出血(ICH)的一種或多種并發(fā)癥的方法，該方法包括(i)選擇顯示一種或多種以下特征的ICH患者年齡≤70、基線ICH體積≤60mL、基線IVH體積≤5mL、自出現(xiàn)發(fā)病癥狀后經(jīng)過的時(shí)間少于約2.5小時(shí)；(ii)給予所述患者其所需的有效量的包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血?jiǎng)?br> 文檔編號(hào)A61K38/20GK101918025SQ200980102869
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日
發(fā)明者B·斯科爾尼克, K·貝格特魯普, N·C·布倫 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克保健股份有限公司