專利名稱：貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有水楊酸甲酯的貼劑。
背景技術(shù)：
以往，在外用消炎鎮(zhèn)痛劑中，無(wú)論是在粘合劑中基本上不含水分的貼劑還是在粘 合劑中含有水分的泥罨劑，大多使用含有作為有效成分的水楊酸類化合物、吲哚美辛、雙氯 芬酸、酮洛芬等非留體抗炎藥和/或作為清涼劑的1-薄荷醇的制劑。一般而言，具有外用消炎鎮(zhèn)痛作用的泥罨劑對(duì)皮膚的刺激性少，而且用于提高效 果的冷卻效果優(yōu)異，但是由于與皮膚的密接性不良，存在脫落的問(wèn)題。另一方面，基本上不 含水的貼劑，雖然與皮膚的密接性優(yōu)異，但根據(jù)情況有時(shí)會(huì)在剝離時(shí)伴隨疼痛。予以說(shuō)明， 作為抑制這種疼痛的貼劑，提出了專利文獻(xiàn)1中所記載的貼劑。專利文獻(xiàn)1 日本特表2001-508053號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題在含有水楊酸類化合物的貼劑中，與水性泥罨劑相比，由于膏體較薄，必須配合大 量作為藥效成分的水楊酸甲酯，但此時(shí)由于水楊酸甲酯本身具有增塑劑的作用，故存在貼 附時(shí)產(chǎn)生剝離(脫落)，或者因水楊酸甲酯揮發(fā)而導(dǎo)致粘合劑層的柔軟性發(fā)生變化，不易調(diào) 節(jié)繼續(xù)貼附性的問(wèn)題。特別是含有水楊酸甲酯的貼劑，大多數(shù)貼附在四肢的關(guān)節(jié)部位，關(guān)節(jié)部位除了伸 縮的動(dòng)作以外，扭轉(zhuǎn)動(dòng)作也很多，由于該影響而容易產(chǎn)生貼劑被剝離的傾向。由于貼劑是貼附在皮膚等上使用的，當(dāng)然要求適度的貼附性，但是為了發(fā)揮消炎 鎮(zhèn)痛效果而產(chǎn)生的刺激持續(xù)性也變得特別重要。然而，使用以上述公報(bào)為代表的以往公知 的方法，不容易實(shí)現(xiàn)同時(shí)具備優(yōu)異的貼附性和刺激持續(xù)性的貼劑。因此，本發(fā)明正是鑒于上述情況而進(jìn)行的，其目的是提供貼附性和刺激持續(xù)性均 優(yōu)異的貼劑。本發(fā)明人等為解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種在具有特定伸縮性 的支持體上形成含有25 50質(zhì)量％的液狀成分(其中，水楊酸甲酯為10質(zhì)量％以上)和 25 50質(zhì)量％的熱塑性彈性體的粘合劑層的貼劑，該粘合劑層具有特定的儲(chǔ)能彈性模量， 該貼劑的繼續(xù)貼附性良好、即使關(guān)節(jié)扭轉(zhuǎn)動(dòng)作也不會(huì)產(chǎn)生剝離、刺激持續(xù)性優(yōu)異，從而完成 了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種貼劑，其具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面 上層合的粘合劑層，其特征在于，上述具有伸縮性的支持體由具有2段以上實(shí)施了卷縮加 工的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的復(fù)絲的兩面針織織布制成，上述粘合劑層以該層的總質(zhì)量為 基準(zhǔn)，含有25 50質(zhì)量％的液態(tài)有機(jī)成分以及25 50質(zhì)量％的熱塑性彈性體，上述液態(tài) 有機(jī)成分按上述基準(zhǔn)計(jì)，含有10質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯，上述粘合劑層的儲(chǔ)能彈性模量(G')在 10rad/s、37°C下為 30000 75000Pa。本發(fā)明的貼劑，通過(guò)使用上述特定的支持體，粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含 有25 50質(zhì)量％的液態(tài)有機(jī)成分，在該液態(tài)有機(jī)成分中，含有以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)10 質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯、以及以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)25 50質(zhì)量％的熱塑性彈性體，由 此能夠良好地維持貼附性。而且，只要熱塑性彈性體的含量在該范圍內(nèi)，就能夠良好地維持 粘合劑層的凝集力和保型性，由此能夠得到良好的貼附性。進(jìn)而，通過(guò)使粘合劑層的儲(chǔ)能彈 性模量(G')在10rad/s、37°C下為30000 75000Pa，可改善藥物釋放性和經(jīng)皮吸收性， 改善刺激持續(xù)性。具有伸縮性的支持體，通過(guò)為具有2段以上實(shí)施了卷縮加工的聚對(duì)苯二 甲酸乙二醇酯的復(fù)絲的兩面針織織布，具有充分的伸縮性，可使本發(fā)明的貼劑貼附在局部 (例如肘、膝蓋等四肢)時(shí)發(fā)生剝離或脫落的情況減少。此外，熱塑性彈性體優(yōu)選為選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙 烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯_異戊二烯橡膠、苯乙烯_ 丁二烯橡膠、聚異戊二 烯、聚丁二烯、聚異丁烯及硅橡膠中的至少一種。這些熱塑性彈性體，由于容易處理、且對(duì)皮 膚的不必要的刺激性較少，故而優(yōu)選。另外，粘合劑層優(yōu)選含有松香系樹脂和/或石油系樹脂作為增粘劑。此時(shí)，可賦予 粘合劑層適當(dāng)?shù)恼承院腿彳浶?。增粘劑的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為10 30質(zhì)量％。此時(shí)，粘合 劑層的粘著力被維持在適當(dāng)?shù)姆秶?，可防止貼附時(shí)的脫落、或者剝離時(shí)的疼痛。優(yōu)選織布的單位面積質(zhì)量為80 150g/m2，且縱向(長(zhǎng)軸方向)模量為2 12N/5cm，橫向(短軸方向)模量為2 8N/5cm。單位面積質(zhì)量在該范圍內(nèi)時(shí)，將粘合劑涂 覆在編織布上時(shí)，不會(huì)有粘合基劑通過(guò)編織布的網(wǎng)眼滲出的情況，并且可良好地維持編織 布與粘合基劑之間的牢固性，可更加提高作為貼劑的貼附性。各模量在該范圍內(nèi)時(shí)，可獲得 藥物釋放性和貼附性均優(yōu)異的貼劑。貼劑全體在溫度40°C、相對(duì)濕度90%下測(cè)定的透濕度為1 350g/m2 ·241ιι·。此時(shí)， 由于揮發(fā)性的水楊酸甲酯及可能含有的1-薄荷醇不易揮發(fā)，可穩(wěn)定地保持在粘合劑中，故 不僅在貼附貼劑時(shí)有效量的藥物可在局部被經(jīng)皮吸收，而且可將揮發(fā)性物質(zhì)的變化量抑制 在最小值，可確保持續(xù)的貼附性。發(fā)明效果通過(guò)本發(fā)明，可提供具備良好的貼附性的同時(shí)，藥物釋放性和經(jīng)皮吸收性得到改 善、并且刺激持續(xù)性優(yōu)異的貼劑。


圖1是表示本發(fā)明貼劑的一優(yōu)選實(shí)施方式的斜視圖。圖2是表示具有2段復(fù)絲的兩面針織編織的網(wǎng)眼構(gòu)成的示意圖。圖3是表示各貼劑的儲(chǔ)能彈性模量(G')的圖。圖4是表示水楊酸的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化圖。圖5是表示水楊酸甲酯的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化圖。圖6是表示1-薄荷醇的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化圖。符號(hào)說(shuō)明
1:貼劑2:支持體3:粘合劑層4:剝離片材
具體實(shí)施例方式以下，根據(jù)情況參照附圖，說(shuō)明本發(fā)明貼劑的優(yōu)選實(shí)施方式。予以說(shuō)明，附圖中同 一要素以同一符號(hào)表示，省略重復(fù)說(shuō)明。另外，上下左右等位置關(guān)系，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，都 是基于附圖所示的位置關(guān)系確定的。此外，附圖的尺寸比例并不局限于圖示的比例。圖1是表示本發(fā)明貼劑的一優(yōu)選實(shí)施方式的斜視圖。在圖1中，貼劑1由支持體 2、在支持體2上配置的粘合劑層3、和在粘合劑層3上配置的剝離片材4構(gòu)成。貼劑1是在 將剝離片材4剝離后，使粘合劑層3緊密貼附在患者等的皮膚上來(lái)使用的。首先，說(shuō)明具有伸縮性的支持體2。本發(fā)明所用的支持體2，是具有2段以上實(shí)施了卷縮加工的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇 酯的復(fù)絲的兩面針織織布(編織布)。圖2是表示具有2段復(fù)絲的兩面針織編織的網(wǎng)眼構(gòu) 成的示意圖。予以說(shuō)明，圖2中，為了明確網(wǎng)眼構(gòu)成加入了陰影線，但這并不意味著絲的種 類不同。作為支持體2的編織布，優(yōu)選其單位面積質(zhì)量(每單位的質(zhì)量)為80 150g/m2。 只要在該范圍內(nèi)，將后述的粘合劑涂覆在編織布時(shí)，就不會(huì)發(fā)生粘合基劑(是指構(gòu)成粘合 劑層3的成分中具有粘合性的成分。下同)通過(guò)編織布的網(wǎng)眼滲出的情況，且可與本發(fā)明 的粘合基劑之間牢固地維持錨合性，在貼附時(shí)，即使四肢關(guān)節(jié)扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)時(shí)，仍可維持牢固的 貼附狀態(tài)，剝離時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生糊狀殘留。另外，支持體2根據(jù)JIS L1018的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，優(yōu)選縱向(長(zhǎng)軸方向)模量 為2 12N/5cm，橫向(短軸方向)模量為2 8N/5cm。予以說(shuō)明，此處所指的縱向，是指 制造編織布的步驟中的流向，橫向是指與縱向垂直的方向，即寬度方向。縱向或橫向模量低 于2N/5cm時(shí)，在涂覆粘合劑時(shí)會(huì)有編織布伸長(zhǎng)、粘合劑滲出網(wǎng)眼、作為貼劑的功能下降的 傾向，另夕卜，縱向模量高于12N/5cm時(shí)、或橫向模量高于8N/5cm時(shí)，會(huì)有伸縮性劣化的傾向， 在用于身體的彎曲部位時(shí)，會(huì)有因皮膚的扭轉(zhuǎn)而產(chǎn)生部分脫落的傾向。予以說(shuō)明，模量是在 室溫(25°C )下測(cè)定的值。其次，說(shuō)明粘合劑層3。本發(fā)明的粘合劑層3由粘合劑形成，該粘合劑含有作為藥物的水楊酸甲酯和粘合 基劑作為必須成分。粘合劑層3中的液態(tài)有機(jī)成分的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)， 為25 50質(zhì)量％。予以說(shuō)明，液態(tài)有機(jī)成分是指在室溫(25°C )下具有流動(dòng)性的有機(jī)物 質(zhì)。其中，水楊酸甲酯的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為10質(zhì)量％以上。處于該濃度 范圍的本發(fā)明貼劑1，通過(guò)具有上述規(guī)定的支持體2，可良好地維持貼附性。為了能夠維持 充分的藥物釋放性和經(jīng)皮吸收性，水楊酸甲酯的含量，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為 10 15質(zhì)量％，更優(yōu)選為10 12質(zhì)量％。粘合劑層3除了含有上述有效成分以外，還含有以粘合劑層3的總質(zhì)量為基準(zhǔn) 25 50質(zhì)量％的粘合基劑中所含的熱塑性彈性體。熱塑性彈性體的含量，優(yōu)選為30 45 質(zhì)量％。該含量低于25質(zhì)量％時(shí)，會(huì)有彈性變?nèi)醯膬A向，而高于50質(zhì)量％時(shí)，會(huì)有保型性 變差的傾向。作為粘合基劑，除了熱塑性彈性體類粘合劑以外，還可舉出例如丙烯酸類粘合 劑、橡膠類粘合劑(除前兩者外)、聚氨酯類粘合劑、有機(jī)硅類粘合劑、以及由它們的混合物
5構(gòu)成的粘合劑。作為熱塑性彈性體類粘合劑，可舉出含有熱塑性彈性體和增粘劑的粘合劑，但是， 熱塑性彈性體本身具有粘合性時(shí)，不必須使用增粘劑。作為熱塑性彈性體類粘合劑中可使 用的熱塑性彈性體，可舉出苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯_ 丁二烯_苯 乙烯嵌段共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙 烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚異丁烯、硅橡膠等，也可以含有選自它們中的1 種或2種以上。其中，從凝集性、耐候性、抗老化性、耐化學(xué)藥品性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為使用 苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物的熱塑性彈性體類粘合劑。作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可舉出CalifreXTR-1107、TR-llll、 TR-1112、TR-1117(以上均為殼牌化學(xué)(株)制)、Quintac 3530、3421、3570C(以上均為 日本Zeon(株)制)、JSR SIS-5000、JSR SIS-5002 (以上均為日本合成橡膠(株)制)、 Clayton D-KX401CS、D_1107CU(以上均為殼牌化學(xué)(株)制)、Solprene 428(飛利浦石油 (株))等，可使用1種或者組合2種以上使用。作為丙烯酸類粘合劑，可舉出將(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、 (甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥乙酯、 縮水甘油(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯等(甲基)丙烯酸單體等中的 至少一種，以在貼劑的使用溫度下能發(fā)揮粘合性的單體比例進(jìn)行聚合或共聚而得到的粘合 劑。此處，(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。在(甲基)丙烯酸酯等其他用法中 的含義也是同樣的。予以說(shuō)明，用于共聚的單體可使用(甲基)丙烯酸類以外的單體(例 如乙酸乙烯酯)。由于丙烯酸類粘合劑通常自身具有粘合性，故并不必須添加增粘劑，但也 可以添加增粘劑以控制粘性和彈性模量等。丙烯酸類粘合劑優(yōu)選由高Tg單體(自聚時(shí)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比室溫高的單體)與 低Tg單體(自聚時(shí)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比室溫低的單體)組合而成的共聚物。高Tg單體優(yōu)選 極性且有利于高粘合性的(甲基)丙烯酸，低Tg單體優(yōu)選烷基的碳數(shù)為4 12 (優(yōu)選4 8)的(甲基)丙烯酸酯(烷基的氫原子也可被羥基取代)。作為橡膠類粘合劑，可舉出天然橡膠類粘合劑、聚異丁烯類粘合劑。天然橡膠類粘 合劑包含天然橡膠和增粘劑，聚異丁烯類粘合劑包括各種分子量的聚異丁烯，根據(jù)需要也 可以添加各種添加劑。由聚異丁烯構(gòu)成的粘合劑，優(yōu)選以與苯乙烯-異戊二烯_苯乙烯嵌 段共聚物的混合物的形式使用。作為聚氨酯類粘合劑，可舉出脂肪族類聚氨酯粘合劑、芳香族類聚氨酯粘合劑，有 機(jī)硅類粘合劑可舉出含有聚二甲基硅氧烷聚合物、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧 烷等有機(jī)硅生橡膠和MQ樹脂(由(013)25101/2等1單元”和5102等“0單元”形成的三維 結(jié)構(gòu)的有機(jī)硅樹脂)的粘合劑。由熱塑性彈性體和/或增粘劑等形成的粘合基劑的含量，從粘合劑層3的凝集力 和保型性的觀點(diǎn)考慮，以粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為35 90質(zhì)量％，更優(yōu)選為40 85質(zhì)量％。為發(fā)揮粘合性，作為粘合基劑的熱塑性彈性體類粘合劑或橡膠類粘合劑通常含有 增粘劑。對(duì)于即使不添加增粘劑本身也具有粘合性的粘合基劑來(lái)說(shuō)，也可以添加增粘劑。這 樣的增粘劑，優(yōu)選為松香系樹脂和/或石油系樹脂。松香系樹脂可舉出天然樹脂松香、改性松香、松香酯(松香甘油酯、松香季戊四醇酯等)、氫化松香酯(氫化松香甘油酯、氫化松香 季戊四醇酯等)，其中，從皮膚刺激性、耐老化性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選氫化松香甘油酯。作為這 樣的松香系樹脂，具體可舉出酯樹膠H、PineCryStal KE_100、KE_311 (以上均為荒川化學(xué)工 業(yè)(株)制)、Forall 85> Forall 105、Steberite-ester 7、Steberite-esterlO (以上均 為理化Hercules (株)制)等，可使用1種或組合2種以上使用。另外，作為石油系樹脂，可舉出C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環(huán)戊二烯、1，3_戊 二烯、1-戊烯中至少2種的共聚物；2-戊烯、二環(huán)戊二烯中至少2種的共聚物；以1，3-戊 二烯為主體的樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲基茚、α -甲基苯乙烯中至少2 種的共聚物等)、二環(huán)戊二烯系合成石油樹脂(以二環(huán)戊二烯為主體的異戊二烯和/或1， 3_戊二烯的共聚物等)等，從耐候性、與粘合基劑的相溶性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選C9系合成石油 樹脂。另外，作為石油系樹脂，從其它類別的角度出發(fā)，可舉出脂環(huán)族系石油樹脂(脂環(huán) 族系飽和烴樹脂等脂環(huán)族系烴樹脂)、脂環(huán)族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族 系烴樹脂)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂等，從粘合力、與粘合基劑的相溶 性、耐老化性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選脂環(huán)族系石油樹脂、脂環(huán)族系氫化石油樹脂，特別優(yōu)選脂環(huán) 族系氫化石油樹脂。作為這樣的石油系樹脂，具體可舉出AlcOn-P70、Alcon P-90, Alcon P-100、Alcon P-115、AlconP-125 (以上，荒川化學(xué)工業(yè)(株)制)、Escorez 8000 (Esso 石 油化學(xué)(株)制)等，可使用1種或組合2種以上使用。予以說(shuō)明，粘合劑層3除了上述松香系樹脂和/或石油系樹脂以外，還可以含有萜 系樹脂、酚醛系樹脂、二甲苯系樹脂等其他種類的增粘劑。上述增粘劑的含有量，以本發(fā)明貼劑1的粘合劑層總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為10 30質(zhì) 量％，優(yōu)選為15 25質(zhì)量％。予以說(shuō)明，上述含量小于10質(zhì)量％時(shí)，粘合物性下降且粘合 時(shí)容易發(fā)生脫落，上述含量超過(guò)30質(zhì)量％時(shí)，可能產(chǎn)生皮膚炎癥或剝離時(shí)伴隨產(chǎn)生疼痛。本發(fā)明貼劑1的粘合劑層3中，除了上述藥物、粘合基劑及增粘劑以外，也可以含 有吸收促進(jìn)劑。作為這樣的吸收促進(jìn)劑，只要是以往被認(rèn)為具有皮膚吸收促進(jìn)作用的化合 物即可，例如可舉出(1)碳數(shù)6 20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、脂肪酸醚(它們是飽和、 或不飽和均可，另外，也可以是環(huán)狀、直鏈狀、或支鏈狀均可)；(2)芳香族有機(jī)酸、芳香族 醇、芳香族有機(jī)酸酯、醚；及(3)乳酸酯類、乙酸酯類、單萜類化合物、倍半萜類化合物、氮酮 (Azone)、氮酮衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(司盤 類)、聚山梨酯(吐溫類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油系(HCO系)、聚氧乙 烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。具體地，優(yōu)選辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油 酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、十六烷醇、月桂酸二乙醇酰胺、肉 豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、水楊酸甲酯、水楊酸乙 二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乳酸月桂基酯、乙酸乙酯、乙酸丙 酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、松油醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁子香酚、異冰 片、橙花醇、dl-樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山 梨糖醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月 桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、HC0-60、焦性硫代癸烷(Pyrothiodecane)、橄欖油，其中更優(yōu)選油酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、 月桂酸二乙醇酰胺、1-薄荷醇、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇 酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚、焦性硫代癸烷 (Pyrothiodecane)，優(yōu)選使用油酸、油醇、1-薄荷醇。1_薄荷醇具有鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)還具有 促進(jìn)水楊酸甲酯經(jīng)皮吸收的作用，故通過(guò)以粘合劑層總質(zhì)量為基準(zhǔn)含有1質(zhì)量％以上的 1-薄荷醇，可提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。在本發(fā)明貼劑1的粘合劑層3中還可以含有增塑劑。作為這樣的增塑劑，可舉出 液體石蠟、石油系油(鏈烷烴系操作油、環(huán)烷烴系操作油、芳香族系操作油等)、角鯊?fù)椤⒔?鯊烯、植物系油(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油等)、硅油、二元酸酯(對(duì)苯二甲酸 丁二醇酯、對(duì)苯二甲酸辛二醇酯等)、液態(tài)橡膠(聚丁烯、液態(tài)異戊二烯橡膠等)、水楊酸乙 二醇酯等，其中優(yōu)選使用液體石蠟、液態(tài)聚丁烯。上述增塑劑也可以混合2種以上使用，考慮到維持充分的透過(guò)性和作為貼劑的充 分的凝集力，基于構(gòu)成粘合劑3的組合物整體，增塑劑的含量，相對(duì)于粘合劑層的總質(zhì)量， 其優(yōu)選的含量范圍為5 70質(zhì)量％，更優(yōu)選為10 60質(zhì)量％，特別優(yōu)選為10 50質(zhì)量％。另外，根據(jù)需要，本發(fā)明貼劑1的粘合劑層3中還可以配合抗氧化劑、填充劑、交聯(lián) 劑、防腐劑、紫外線吸收劑等。作為這樣的抗氧化劑，優(yōu)選生育酚及它們的酯衍生物、抗壞血 酸、抗壞血酸硬脂酸酯、去甲二氫愈瘡木酸、二丁羥基甲苯(BHT)、丁羥基苯甲醚等。作為填 充劑，優(yōu)選為碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸 鈣、氧化鋅、氧化鈦等。作為交聯(lián)劑，優(yōu)選為氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽 和聚酯等熱固性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機(jī)交聯(lián)劑、金屬或金屬化 合物等無(wú)機(jī)交聯(lián)劑。作為防腐劑，優(yōu)選為對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯 甲酸丁酯。作為紫外線吸收劑，優(yōu)選為對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸 衍生物、香豆素衍生物、氨基酸類化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二喊烷衍生物等。這樣的抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑相對(duì)于貼劑總質(zhì)量，適當(dāng) 的含量范圍優(yōu)選為0. 01 10質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 1 5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 2 2質(zhì) 量％。另外，本發(fā)明的貼劑1除了支持體2及粘合劑層3以外，還可以層合如剝離片材4 那樣的，使用時(shí)能被剝離的剝離覆蓋物。這樣的貼劑1由于容易制造、保存及使用而優(yōu)選。 作為本發(fā)明使用的剝離覆蓋物，可舉出實(shí)施了剝離處理(例如有機(jī)硅處理)的剝離紙、玻璃 紙或者聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等合成樹脂薄膜。其次，說(shuō)明本發(fā)明的貼劑1的制造方法。本發(fā)明的貼劑1的制造方法無(wú)特殊限定，可通過(guò)所謂的溶劑法、或熱熔法制得。采 用溶劑法時(shí)，首先將含有上述藥物的粘合劑的各構(gòu)成成分按各自指定的比例添加到己烷、 甲苯、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中，攪拌而得到均勻的溶解物。接著，將該溶解物延展在支持體 2上，然后用干燥機(jī)干燥，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，然后用剝離覆蓋物覆蓋，或者也可以在剝離覆 蓋物上延展后，用干燥機(jī)干燥，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑后，再壓合轉(zhuǎn)印在支持體2上。采用熱熔法時(shí)，首先將藥物以外的構(gòu)成上述粘合劑的各成分按各自規(guī)定比例在氮 氣等惰性氣體氣氛下、在150 200°C的溫度條件下加熱混合后，添加藥物，再攪拌而得到 均勻的熔融物。將該熔融物直接延展在支持體2上，用剝離覆蓋物覆蓋后，剪切成所需形
8狀，或者也可以先將該熔融物延展于剝離覆蓋物上，再覆蓋在支持體2上，使熔融物壓合轉(zhuǎn) 印在支持體2上后，剪切成所需形狀。從能量效率佳、有利于作業(yè)者的健康和環(huán)境的觀點(diǎn)考 慮，優(yōu)選使用熱熔法。貼劑1中粘合劑層3的厚度(不含后述的支持體2及剝離覆蓋物的厚度)優(yōu)選為 50 300 μ m,更優(yōu)選為80 200 μ m。予以說(shuō)明，上述厚度小于50 μ m時(shí)，粘合性或附著性 的持續(xù)性有下降的傾向，另一方面，上述厚度超過(guò)300 μ m時(shí)，凝集力和保型性有下降的傾 向。另外，作為粘合劑層3的涂布量(涂膏量)，優(yōu)選為在支持體2上形成涂膏量為
80 210g/m2的粘合劑層3。涂膏量更優(yōu)選為100 200g/m2，進(jìn)一步優(yōu)選為120 180g/
2
m ο予以說(shuō)明，前述制造方法中的各基劑成分、藥物、其他添加成分的配合順序僅僅是 說(shuō)明了一個(gè)例子，貼劑1的制造方法并不局限于按照上述配合順序的方法。其次，說(shuō)明本發(fā)明的粘合劑層3的儲(chǔ)能彈性模量(G')。有用的粘合劑層3，優(yōu)選在IOr ad/s(37°C )時(shí)的儲(chǔ)能彈性模量(G')為30000 75000Pa的范圍，更優(yōu)選為32000 70000Pa的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選為35000 65000Pa的范 圍。通過(guò)處于該范圍內(nèi)，可制得具有良好的貼附性并抑制向支持體2滲出的貼劑。儲(chǔ)能彈 性模量小于30000Pa時(shí)，會(huì)產(chǎn)生膏體殘留等貼附性不良的情況，儲(chǔ)能彈性模量大于75000Pa 時(shí)，藥物釋放性和經(jīng)皮吸收性低下，無(wú)法維持刺激的持續(xù)性。其次，說(shuō)明本發(fā)明的貼劑1的透濕度。透濕度根據(jù)JIS Z 208規(guī)定的方法，在溫度40°C、相對(duì)濕度90%的條件下進(jìn)行測(cè) 定時(shí)，優(yōu)選為1 350g/m224hr。從更好地發(fā)揮良好的經(jīng)皮吸收性和持續(xù)的貼附性的觀點(diǎn)考 慮，透濕度優(yōu)選為1 200g/m224hr，更優(yōu)選為1 100g/m224hr。予以說(shuō)明，本發(fā)明的貼劑1的透濕度受膏體厚度和貼劑制造時(shí)的壓合度的影響， 但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可將透濕度適當(dāng)調(diào)節(jié)至上述范圍。進(jìn)一步地，說(shuō)明關(guān)于本發(fā)明貼劑1的水楊酸甲酯、作為其代謝物的發(fā)揮消炎鎮(zhèn) 痛作用的水楊酸、及以粘合劑層總質(zhì)量的1質(zhì)量％以上含有的1-薄荷醇在血漿中的AUC M4(血中濃度時(shí)間曲線下面積)與Cmax(最大血中濃度)。予以說(shuō)明，此處的藥物及代 謝物的血中濃度的測(cè)定是根據(jù)例如FDA(美國(guó)食品藥品管理局)的指導(dǎo)原則(Gaidance forlndustry = Bioanalytical Method Validation)進(jìn)行的。本發(fā)明貼劑1中的水楊酸甲酯的含量為粘合劑層總質(zhì)量的10%以上時(shí)，貼劑1的 涂膏量為50 300g/m2，且以280cm2的面積對(duì)人經(jīng)皮給予8小時(shí)后，水楊酸甲酯在血漿中 的AUCch24可達(dá)到6 60ng .hrAiL,水楊酸在血漿中的AUCch24可達(dá)到2900 24000ng *hr/ mL, 1-薄荷醇在血漿中的AUCch24可達(dá)到13 220ng -hr/mL,由此可充分提高局部的消炎鎮(zhèn) 痛效果。在上述的貼附條件下，水楊酸甲酯、水楊酸及1-薄荷醇的AUCch24分別優(yōu)選為8 30ng · hr/mL、4000 8000ng · hr/mL、25 80ng · hr/mL。此外，本發(fā)明的貼劑1在上述的貼附條件下，水楊酸甲酯在血漿中的Cmax可達(dá)到 2 125ng/mL，水楊酸在血漿中的Cmax可達(dá)到450 2700ng/mL，1-薄荷醇在血漿中的Cmax 可達(dá)到2 30ng/mL，由此可充分提高局部的消炎鎮(zhèn)痛效果。此時(shí)的水楊酸甲酯、水楊酸及 1-薄荷醇的 Cmax 分別優(yōu)選為 5 20ng/mL、750 1400ng/mL、5 15ng/mL。
根據(jù)本發(fā)明的貼劑1，可得到上述范圍內(nèi)的AUC。_24和Cmax。AUCch24和Cmax受貼劑1 的面積、膏體厚度及受試者的個(gè)體差異的影響，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)使用本發(fā)明的貼劑1， 可將上述參數(shù)適當(dāng)調(diào)節(jié)為規(guī)定的數(shù)值范圍。另外，將本發(fā)明的貼劑1在70cm2或其它面積 上貼附8小時(shí)時(shí)，顯示AUCch24和Cmax根據(jù)使用面積的減少而變小。另外，上述參數(shù)是應(yīng)用貼 劑1而得到的值。[實(shí)施例]下面，基于實(shí)施例和比較例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受下述實(shí)施例的 任何限制。使下述表1的成分(質(zhì)量％ )中構(gòu)成粘合劑層的各成分(藥物以外)分別按規(guī)定 比例在氮?dú)獾榷栊詺怏w氣氛下、在150 200°C下加熱混合，添加藥物后，再進(jìn)行攪拌，得到 均勻的熔融物。然后，將熔融物延展在剝離覆蓋物上，再覆蓋在作為支持體的兩面針織編織 的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(參照表2)上，使熔融物壓合轉(zhuǎn)印后，剪切成7X10cm的四方形， 制得貼劑。[表 1] [表 2]
支持體材質(zhì)編織方法模量 [N/5cm]單位面積質(zhì)量 [g/m2]聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯兩面針織編織縱10 橫5100(儲(chǔ)能彈性模量的測(cè)定)為了得到各溫度和頻率下的儲(chǔ)能彈性模量(G')，使用動(dòng)態(tài)粘彈性測(cè)定裝置 (ARES :Advanced Rheometric Expansion System)。該裝置通過(guò) Orchestrator 軟件 6· 5· 8 版進(jìn)行控制。使用以約2mm的間隙分離的直徑8mm的平行板。測(cè)定點(diǎn)數(shù)為在各個(gè)級(jí)別中測(cè)定10個(gè)點(diǎn)，在各點(diǎn)放置3秒鐘，測(cè)定溫度為37°C。頻率以lOrad/s保持恒定，試驗(yàn)的變形以 0.1 30%進(jìn)行測(cè)定。設(shè)定上述測(cè)定條件后，開(kāi)始測(cè)定變形依賴性。由該變形的數(shù)據(jù)，通過(guò) 軟件計(jì)算儲(chǔ)能彈性模量(G')。結(jié)果如表3和圖3所示。[表 3] (對(duì)人體的刺激性試驗(yàn))對(duì)實(shí)施例1 3、比較例1和2，通過(guò)下述方式進(jìn)行官能性評(píng)價(jià)。分別在6名受試 者(健康人，男性)左右兩側(cè)的手肘部位或膝蓋部位貼附6小時(shí)，評(píng)價(jià)刺激的持續(xù)性和剝離 后的膏體殘留情況。關(guān)于刺激的持續(xù)性，將刺激的強(qiáng)度評(píng)價(jià)為“適當(dāng)”或“弱”，關(guān)于膏體殘 留，則評(píng)價(jià)為膏體的有無(wú)。結(jié)果如表4和表5所示。[表 4] [表 5] 比較例1和2均為刺激持續(xù)性較弱，且在比較例1中有產(chǎn)生膏體殘留的傾向。另 一方面，通過(guò)儲(chǔ)能彈性模量(G')為30000 75000Pa的實(shí)施例1 3，可得到刺激持續(xù)性 和貼附性均優(yōu)異的貼劑。予以說(shuō)明，實(shí)施例1 3的6小時(shí)的貼附性良好，沒(méi)有發(fā)生皮膚炎癥。(透濕度的測(cè)定)實(shí)施例1的貼劑的透濕度是根據(jù)杯法(JIS Z0208)，在溫度40°C，相對(duì)濕度90%下 測(cè)定的。作為試驗(yàn)片，使用根據(jù)實(shí)施例1制造的貼劑沖裁成直徑約70mm的圓形物(η = 3)，作為吸濕劑，使用無(wú)水氯化鈣(粒度是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)篩2380 μ m，截留于590 μ m)，杯子使用 Y. S. Stester No. 3525 (安田機(jī)制作所)。首先，將裝有吸濕劑的玻璃皿放入杯中，放在保持水平的杯臺(tái)上。使貼劑的支持 體朝上，將試驗(yàn)片放置在與杯子成同心圓的位置，使引導(dǎo)裝置以符合杯臺(tái)的槽的方式覆蓋。 符合引導(dǎo)裝置地壓入環(huán)，直至試驗(yàn)片與杯子的上緣密合，于上方放置重物，然后在不使環(huán)移 動(dòng)下，小心地垂直拿起引導(dǎo)裝置而移除。接著，在水平旋轉(zhuǎn)杯子的同時(shí)，將熔融的封蠟劑倒 入杯子邊緣的槽內(nèi)，封閉試驗(yàn)片邊緣，待封蠟劑固化后，移除重物和杯臺(tái)，制成試驗(yàn)體(η = 3)。測(cè)定杯子的初始質(zhì)量，然后將試驗(yàn)體放置在保持溫度40°C，相對(duì)濕度90%的試驗(yàn) 條件的恒溫恒濕裝置中，24小時(shí)后取出。將試驗(yàn)體保存在干燥器中30分鐘，稱量，重復(fù)該操 作2次，測(cè)定杯子的質(zhì)量。將該質(zhì)量減去初始質(zhì)量所得的值作為質(zhì)量增加量，換算成每Im2 的質(zhì)量增加量，作為透濕度(g/m2 · 24hr)。結(jié)果，實(shí)施例1的貼劑的透濕度為5 120g/m2 · 24h。(血漿中濃度的測(cè)定)將實(shí)施例1的貼劑以280cm2 (水楊酸甲酯:336mg ；1-薄荷醇IOOmg)貼附在7名 受驗(yàn)者(健康人，男性)上8小時(shí)，實(shí)施經(jīng)時(shí)采血，采血分別于貼附開(kāi)始后的0、0.5、1、2、3、 4、6、8、10、12、18和24小時(shí)進(jìn)行，每次的采血量為7mL。分別測(cè)定水楊酸甲酯、水楊酸甲酯的代謝物水楊酸、及1-薄荷醇的血漿中濃度。 水楊酸的測(cè)定采用液相色譜-質(zhì)譜法進(jìn)行，水楊酸甲酯和ι-薄荷醇的測(cè)定采用氣相色 譜-質(zhì)譜法進(jìn)行。各測(cè)定方法均經(jīng)過(guò)事先驗(yàn)證，確認(rèn)了測(cè)定的可靠性。予以說(shuō)明，作為貼附 時(shí)的血漿中濃度，采用由實(shí)際測(cè)定值減去貼附前的內(nèi)因性濃度(貼附開(kāi)始后0小時(shí)的測(cè)定 值)得到的值。Cmax和AUCch24通過(guò)這些血漿中濃度的測(cè)定值的經(jīng)時(shí)變化計(jì)算而得。水楊酸、水楊酸甲酯及1-薄荷醇的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化如圖4 圖6所示。各 藥物的動(dòng)態(tài)參數(shù)(Cmax和AUCch24W平均值、最大值、最小值)如表6所示。予以說(shuō)明，圖中的 平均值是7名受驗(yàn)者的平均值，使用標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)表示。予以說(shuō)明，該血中濃度的測(cè)定是 根據(jù)FDA(美國(guó)食品藥品管理局)的指導(dǎo)原則(Gaidance for Industry = Bioanalytical Method Validation)進(jìn)行的。[表 6]
12 將上述所得的血菜中各參數(shù)與由Journal of Clin Pharmaco 12004 ；44 1151-1157測(cè)定的水楊酸甲酯及1-薄荷醇的血漿中濃度減去O小時(shí)的值而得到的值進(jìn)行 比較，貼附本發(fā)明的貼劑(水楊酸甲酯336mg ；1-薄荷醇IOOmg) 280cm2時(shí)的水楊酸甲酯及 1-薄荷醇的 Cmax 和 AUC0^24,與貼附 8 片 Journal of Clin Pharmacol 2004 ；44 :1151_1157 中記載的貼劑(水楊酸甲酯74. 88mgX8 = 599mg ；1-薄荷醇37. 44X8 = 299. 5mg)時(shí)所 得的值接近。由此可知，根據(jù)本發(fā)明的貼劑，可得到充分的各有效成分的血漿中濃度?？梢?認(rèn)為，根據(jù)本發(fā)明的貼劑，局部的有效成分的經(jīng)皮吸收也是充分的，本發(fā)明的貼劑可提高局 部的消炎鎮(zhèn)痛效果。
權(quán)利要求
一種貼劑，具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面上層合的粘合劑層，其特征在于，上述具有伸縮性的支持體由具有2段以上實(shí)施了卷縮加工的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的復(fù)絲的兩面針織織布制成，上述粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含有25～50質(zhì)量％的液態(tài)有機(jī)成分以及25～50質(zhì)量％的熱塑性彈性體，作為上述液態(tài)有機(jī)成分，按上述基準(zhǔn)計(jì)，含有10質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯，上述粘合劑層的儲(chǔ)能彈性模量(G′)在10rad/s、37℃下，為30000～75000Pa。
2.權(quán)利要求1的貼劑，其中上述熱塑性彈性體為選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段 共聚物、苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯_異戊二烯橡膠、苯乙烯_ 丁二烯橡 膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚異丁烯及硅橡膠中的至少一種。
3.權(quán)利要求1或2的貼劑，其中上述粘合劑層含有松香系樹脂和/或石油系樹脂作為 增粘劑。
4.權(quán)利要求3的貼劑，其中上述增粘劑的含量，以上述粘合劑層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為 10 30質(zhì)量％。
5.權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)的貼劑，其中上述織布的單位面積質(zhì)量為80 150g/m2，且 縱向(長(zhǎng)軸方向)模量為2 12N/5cm，橫向(短軸方向)模量為2 8N/5cm。
6.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)的貼劑，其中上述貼劑全體在溫度40°C、相對(duì)濕度90%下測(cè) 定的透濕度為1 350g/m2 · 24hr。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種貼劑，其具備具有伸縮性的支持體及在該支持體的至少單面上層合的粘合劑層，其特征在于，上述具有伸縮性的支持體由具有2段以上實(shí)施了卷縮加工的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的復(fù)絲的兩面針織織布制成，上述粘合劑層以該層的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，含有25～50質(zhì)量％的液態(tài)有機(jī)成分及25～50質(zhì)量％的熱塑性彈性體，作為上述液態(tài)有機(jī)成分，按上述基準(zhǔn)計(jì)，含有10質(zhì)量％以上的水楊酸甲酯，上述粘合劑層的儲(chǔ)能彈性模量(G′)在10rad/s、37℃下，為30000～75000Pa。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101932329SQ20098010364
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月31日
發(fā)明者岡田知巳, 堤信夫, 太田重雄 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社