專利名稱：抗trka抗體及其衍生物的制作方法
抗TRKA抗體及其衍生物本發(fā)明涉及抗體及其衍生物，特別是人源化抗體及其衍生物。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)通過兩種膜受體進(jìn)行作用。一種是相對(duì)低親和力的p75受體， 另一種是稱為TrkA的140KDa高親和力受體。NGF在多種病癥的治療中有潛在用途，所述病癥例如多種神經(jīng)退行性病癥(包括 阿爾茨海默氏病)、糖尿病和麻風(fēng)病。然而NGF可能具有多種不期望的激動(dòng)劑特性。這包括疼痛敏感性的增加。 NGF-TrkA系統(tǒng)提供了疼痛治療的潛在靶點(diǎn)。已經(jīng)生產(chǎn)了多種抗TrkA抗體。一種這樣的抗體是在WO 97/21732 (McGill University)中稱為5C3的單克隆抗體。然而，發(fā)現(xiàn)這是TrkA激動(dòng)劑，并且因此，對(duì)減少疼 痛無用。特別地，該抗體結(jié)合TrkA時(shí)并不防止其功能性活化。稱為MNAC 13 的抗 TrkA 單克隆抗體在 WO 00/73344 (Societa Italiana Per La Ricerca Scientifica)中公開，EP-B-118138 (Lay LineGenomics SpA)來自 WO 00/73344。 據(jù)稱，該抗體及其多種衍生物在一系列生物系統(tǒng)中有效防止TrkA的功能性活化。在標(biāo)準(zhǔn)傷 害感受中使用MNAC 13單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)其提供了顯著的痛覺減退。該抗體的單鏈Fv (ScFv)變體也在WO 00/73344公開，在其中稱為MNAC 13 ScFv0 這包含了通過接頭多肽結(jié)合在一起的更大抗體的可變輕鏈區(qū)和可變重鏈區(qū)，所述接頭多肽 將VL區(qū)的C端連接到VH區(qū)的N端。發(fā)現(xiàn)該變體與MNAC 13—樣有效結(jié)合TrkA。輕鏈可變 區(qū)和重鏈可變區(qū)的序列與WO 97/21732中所描述抗體的相應(yīng)區(qū)域序列進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與其 只存在低水平的全序列同一性。WO 06/131952 (Lay Line Genomics SpA)公開了抗TrkA抗體在治療慢性痛中的醫(yī) 學(xué)用途。它通過使用持續(xù)疼痛的模型，特別是慢性縮窄性損傷(CCI)模型，來提供其證據(jù)。WO 06/137106 (Lay Line Genomics SpA)公開了將能夠抑制NGF和 TrkA 間結(jié)合的 抗TrkA抗體與至少一種阿片樣止痛劑聯(lián)合應(yīng)用于治療或預(yù)防疼痛。據(jù)解釋，這一聯(lián)合治療 允許減少的阿片樣物質(zhì)劑量提供與高得多的劑量相同程度的疼痛緩解。因此，這可用于降 低疼痛治療中阿片樣物質(zhì)的副作用水平，因?yàn)閯┝靠梢越档土?。WO 05/061540 (Lay Line Genomics SpA&Scuolo Internazionale Superiore Di Studi Avanzati-Sissa)公開了抗體人源化的方法，其中，使用獲得自晶體學(xué)研究的結(jié)構(gòu)數(shù) 據(jù)來進(jìn)行人源化的第一設(shè)計(jì)階段。例如，W005/061540使用如公開于WO 00/73344的抗TrkA 抗體，以及抗NGF抗體作為起點(diǎn)，隨后用該方法對(duì)它們進(jìn)行重新設(shè)計(jì)。盡管在WO 05/061540中公開的人源化抗體有用，仍存在提供額外的人源化抗體 的需要，以擴(kuò)大有效治療的可能性。本發(fā)明人現(xiàn)提供未在WO 05/061540中公開的一系列抗TrkA抗體及其衍生物。發(fā) 明人也提供了指示這些抗體的應(yīng)用的數(shù)據(jù)。本發(fā)明以前，這些抗體在本領(lǐng)域中只是未知的， 不可能預(yù)測(cè)到所提供的數(shù)據(jù)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了抗TrkA抗體，其包含a)可變重鏈，其包含選自如圖 Ia 所示 BXhVHl (SEQ ID NO 1)，BXhVH2 (SEQ ID NO
72)，BXhVH3 (SEQ ID NO 3)，BXhVH4 (SEQ ID N04)，BXhVH5 (SEQ ID NO 5)，或 HuVHWOv (SEQ ID NO 6)任意一種的序列，或選自任一所述序列變體的序列；禾口/ 或b)可變輕鏈，其包含選自如圖 Ib 所示 BXhVLl (SEQ ID NO 7)，BXhVL2 (SEQ ID NO 8),BXhVL3(SEQ ID NO 9),BXhVL4(SEQ ID N010),BXhVL5(SEQ ID NO 11),BXhVL6(SEQ ID NO 12)，BXhVL7 (SEQID NO 13)或 BXhVL8 (SEQ ID NO 14)任意一種的序列，或選自任一所 述序列變體的序列。也提供了所述抗體的衍生物，其中衍生物能夠結(jié)合TrkA。更優(yōu)選地，抗體同時(shí)包含上面a)中描述的可變重鏈和b)中描述的可變輕鏈，即， 其包含輕鏈和重鏈的下列組合之一BXhVHlVLl, BXhVHlVL2, BXhVHlVL3, BXhVHlVL4, BXhVHlVL5, BXhVHlVL6, BXhVHlVL7, BXhVHlVL8,BXhVH2VLl, BXhVH2VL2, BXhVH2VL3, BXhVH2VL4, BXhVH2VL5, BXhVH2VL6, BXhVH2VL7, BXhVH2VL8,BXhVH3VLl, BXhVH3VL2, BXhVH3VL3, BXhVH3VL4, BXhVH3VL5, BXhVH3VL6, BXhVH3VL7, BXhVH3VL8,BXhVH4VLl, BXhVH4VL2, BXhVH4VL3, BXhVH4VL4, BXhVH4VL5, BXhVH4VL6, BXhVH4VL7, BXhVH4VL8,BXhVH5VLl, BXhVH5VL2, BXhVH5VL3, BXhVH5VL4, BXhVH5VL5, BXhVH5VL6, BXhVH5VL7, BXhVH5VL8,或HuVHWOv/HuVLWO。期望抗體衍生物具有至少一個(gè)⑶R區(qū)，所述⑶R區(qū)選自圖Ia和Ib中對(duì)每個(gè)序列 加下劃線的區(qū)域，或選自其變體，所述變體在每個(gè)加下劃線的區(qū)域有不多于兩個(gè)氨基酸的 變化(優(yōu)選不多于一個(gè)氨基酸的變化)。更期望地，抗體衍生物具有多個(gè)⑶R區(qū)，所述⑶R區(qū)選自圖Ia和Ib中對(duì)每個(gè)序列 加下劃線的區(qū)域，或選自其變體，所述變體在每個(gè)加下劃線的區(qū)域有不多于兩個(gè)氨基酸的 變化(優(yōu)選不多于一個(gè)氨基酸的變化)。因此，其可以包含一、二、三、四、五或六個(gè)這樣的⑶R區(qū)(任選地，與一個(gè)或多個(gè)其 他⑶R區(qū)組合)。其優(yōu)選地至少包含重鏈的第三⑶R區(qū)，更優(yōu)選地，至少包含重鏈和輕鏈的 第三個(gè)⑶R區(qū)。然而最期望地，其具有六個(gè)⑶R區(qū)，所述⑶R區(qū)與圖Ia和Ib中對(duì)每個(gè)序列加下劃 線的六個(gè)CDR區(qū)相對(duì)應(yīng)，或者與其變體相對(duì)應(yīng)，所述變體在每個(gè)加下劃線的區(qū)域有不多于 兩個(gè)氨基酸的變化。實(shí)際上，在大多數(shù)情況下，優(yōu)選CDR序列發(fā)生極少變化或不發(fā)生變化。因此，六個(gè) ⑶R區(qū)的一、二、三、四、五個(gè)或全部六個(gè)可能具有與圖Ia和Ib中所示相同的氨基酸序列?，F(xiàn)談及構(gòu)架區(qū)，優(yōu)選衍生物具有至少一個(gè)構(gòu)架區(qū)，所述構(gòu)架區(qū)選自圖Ia和Ib中 所示不加下劃線的序列，或選自其變體，所述變體與其具有至少75%的氨基酸序列同一性 (例如，與其具有至少80 %，至少85 %，至少90 %，至少95 %或至少98 %的序列同一性)。氨基酸序列同一性的程度可通過序列的簡(jiǎn)單比對(duì)(無空位)和序列差別的測(cè)定來
8確定?？筛鶕?jù)Kabat的編號(hào)方案比對(duì)序列，由此確定序列同一性。(見Kabat，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda MD，1987&1991.)在 WO 05/061540 中討論了這一編號(hào)方案。(也可參考 Chothia&Lesk， J. MoI. Biol,196,901(1987)和 Chothia et al, Nature,342,878(1989).)比較不優(yōu)選地，允許存在一個(gè)或多個(gè)空位(例如一個(gè)或多個(gè)氨基酸插入/缺失)， 且隨后可指定空位罰分。可用如BLASTN 或 BLASTP (可在 www. ncbi. nlm. nih. gov/BLAST/ 得到)等序列分 析軟件來確定序列同一性。通過BLASTN(對(duì)核苷酸序列)比較兩個(gè)序列(將兩個(gè)序列互相 “Blast”)的缺省參數(shù)是匹配得分=1，不匹配罰分=2，開放空位=5，延伸空位=2。對(duì) 蛋白質(zhì)序列使用BLASTP時(shí)，缺省參數(shù)是匹配得分=0，錯(cuò)配罰分=0，開放空位=11，且延 伸空位=1。]更優(yōu)選地，存在多個(gè)構(gòu)架區(qū)，并且這些區(qū)域選自圖Ia和Ib所示不加下劃線的序 列，或選自其變體，所述變體與其具有至少75 %的氨基酸序列同一性(例如，至少80 %，至 少85%，至少90%，至少95%或至少98%的序列同一性)。圖Ia和Ib中所示的每條鏈具有四個(gè)構(gòu)架區(qū)。因此優(yōu)選存在至少兩個(gè)、至少三個(gè) 或四個(gè)這樣的區(qū)域或其變體。最優(yōu)選地，存在全部四個(gè)構(gòu)架區(qū)或其變體。存在一個(gè)或多個(gè)變體構(gòu)架區(qū)時(shí)，通常優(yōu)選這些區(qū)域不包括氨基酸替換，所述替換 會(huì)導(dǎo)致在鼠類序列中相應(yīng)位置上存在的氨基酸發(fā)生變化。可用于比較的相關(guān)鼠類氨基酸分別顯示在圖Ia和Ib的mVHEP和mVLEP中，除去以 下例外，為了這一討論的目的，認(rèn)為mVHEP和mVLEP中所示少數(shù)斜體的氨基酸不是鼠類的。 在下表，按斜體殘基出現(xiàn)在圖中的順序，給出在這些位置上被認(rèn)為是鼠類的殘基。
權(quán)利要求
抗TrkA抗體，其包含a)可變重鏈，其包含選自如

圖1a所示BXhVH1、BXhVH2、BXhVH3、BXhVH4、BXhVH5或HuVHWOv任意一種，或選自所述序列任一種的變體的序列，和/或b)可變輕鏈，其包含選自BXhVL1、BXhVL2、BXhVL3、BXhVL4、BXhVL5、BXhVL6、BXhVL7或BXhVL8任意一種，或選自所述序列任一種的變體的序列；或所述抗體的衍生物；其中該衍生物能夠結(jié)合TrkA。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗體或衍生物，其中該抗體包含輕鏈和重鏈的以下組合之一BXhVHlVLl, BXhVHlVL2, BXhVHlVL3, BXhVHlVL4, BXhVHlVL5, BXhVHlVL6, BXhVHlVL7,BXhVHlVL8,BXhVH2VLl, BXhVH2VL2, BXhVH2VL3, BXhVH2VL4, BXhVH2VL5, BXhVH2VL6, BXhVH2VL7, BXhVH2VL8,BXhVH3VLl, BXhVH3VL2, BXhVH3VL3, BXhVH3VL4, BXhVH3VL5, BXhVH3VL6, BXhVH3VL7, BXhVH3VL8,BXhVH4VLl, BXhVH4VL2, BXhVH4VL3, BXhVH4VL4, BXhVH4VL5, BXhVH4VL6, BXhVH4VL7, BXhVH4VL8,BXhVH5VLl, BXhVH5VL2, BXhVH5VL3, BXhVH5VL4, BXhVH5VL5, BXhVH5VL6, BXhVH5VL7, BXhVH5VL8,或 HuV冊(cè)0v/HuVLW0 ；或所述抗體的衍生物，其中該衍生物能夠結(jié)合TrkA。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的抗體或衍生物，其包含一個(gè)或多個(gè)CDR區(qū)，所述CDR 區(qū)選自圖Ia和圖Ib中加下劃線的區(qū)域或選自其變體，所述變體在每個(gè)加下劃線的區(qū)域有 至多兩個(gè)氨基酸改變。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其包含六個(gè)CDR區(qū)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其具有多個(gè)構(gòu)架區(qū)，所述構(gòu)架區(qū)選自 圖Ia和/或Ib中顯示的不加下劃線的序列或選自其變體，所述變體與不加下劃線的區(qū)域 有至少75%的序列同一性。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的抗體或衍生物，其中所述序列同一性為至少85%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的抗體或衍生物，其中所述序列同一性為至少95%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的抗體或衍生物，其中變體在構(gòu)架區(qū)中的鼠類殘基的百分比不高于 圖Ia和/或Ib所示相應(yīng)的不加下劃線區(qū)域中存在的鼠類殘基百分比。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其中一個(gè)或多個(gè)重鏈CDR區(qū)具有與圖 Ia中BXhVHl、BXhVH2、BXhVH3、BXhVH4、BXhVH5或HuV冊(cè)O(shè)v相應(yīng)的加下劃線CDR區(qū)序列相同 的序列。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的抗體或衍生物，其中所有所述重鏈⑶R區(qū)與圖Ia中BXhVHl、 BXhVH2、BXhVH3、BXhVH4、BXhVH5.或 HuV冊(cè)O(shè)v 相應(yīng)的加下劃線 CDR 區(qū)相同。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其中一個(gè)或多個(gè)輕鏈CDR區(qū)與圖Ib 中 BXhVL 1、BXhVL2、BXhVL3、BXhVL4、BXhVL5、BXhVL6、BXhVL7 或 BXhVL8 的加下劃線的相應(yīng) CDR區(qū)相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的抗體或衍生物，其中所有所述輕鏈CDR區(qū)與圖Ib中BXhVLl、 BXhVL2、BXhVL3、BXhVL4、BXhVL5、BXhVL6、BXhVL7 或 BXhVL8 相應(yīng)的加下劃線 CDR 區(qū)相同。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其與TrkA結(jié)合的親和力大于與Trk B結(jié)合的親和力。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其中對(duì)TrkA的結(jié)合親和力為對(duì)Trk B的結(jié)合親和力的至少兩倍。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其中對(duì)TrkA的結(jié)合親和力為對(duì)Trk B的結(jié)合親和力的至少四倍。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其中對(duì)TrkA的結(jié)合親和力為對(duì)Trk B的結(jié)合親和力的至少六倍。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其能夠阻斷或減少NGF和TrkA受體 的結(jié)合。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其能夠阻斷或減少一種或多種生物 活性，所述生物活性否則將被NGF和TrkA受體的結(jié)合所誘導(dǎo)。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其包含來自非嚙齒類動(dòng)物的恒定區(qū)。
20.抗體或其衍生物，其包含人類恒定區(qū)，或與人類恒定區(qū)有至少75%序列同一性的 恒定區(qū)。
21.抗體或其衍生物，其包含人IgG恒定區(qū)，或與其有至少75%序列同一性的恒定區(qū)。
22.抗體或其衍生物，其包含恒定區(qū)，該恒定區(qū)包含a)圖6中重鏈所示的序列，該序列以加下劃線的A開始并且以最后的K結(jié)束，或與該序 列有至少75%序列同一性的序列；和/或b)如圖6中輕鏈所示的序列，該序列以加下劃線的R開始并且以最后的C結(jié)束，或與該 序列有至少75%序列同一性的序列。
23.抗體或其衍生物，其包含恒定區(qū)，該恒定區(qū)包含a)如圖6中重鏈所示序列，該序列以加下劃線的A開始并且以最后的K結(jié)束，和/或b)如圖6中輕鏈所示的序列，該序列以加下劃線的R開始并且以最后的C結(jié)束，或與該 序列有至少75%序列同一性的序列。
24.抗體或其衍生物，其包含權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的a)和b)兩者。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的衍生物，其包含恒定區(qū)，該恒定區(qū)相對(duì)于人免疫球蛋 白恒定區(qū)有一個(gè)或多個(gè)氨基酸改變，所述改變避免/減少以下一項(xiàng)或多項(xiàng)a)補(bǔ)體的活化；b)補(bǔ)體介導(dǎo)的裂解；c)T細(xì)胞的活化；d)與Fc受體的結(jié)合。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在圖2所示的TrkA-IgG結(jié)合測(cè)定 中提供高于0. 1的0D450/630nm值。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在圖2所示的測(cè)定中提供高于0.2的 0D450/630nm 值。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在圖2所示的TrkA-IgG結(jié)合測(cè)定 中提供高于0. 3的0D450/630nm值。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在圖2所示的測(cè)定中提供高于0.3 的 0D450/630nm 值。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在實(shí)施例描述的基于FACS的測(cè)定 中提供TFl細(xì)胞的FACS染色的增加，所述增加是1. 0倍以上的增加。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的抗體或衍生物，其中所述增加為至少1.5倍，至少2. 0倍，至少 2. 5倍或至少3. 0倍。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在實(shí)施例描述的測(cè)定中在 TrkA-IgG結(jié)合方面具有小于4. 18x1 O^8M的Kd值。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的抗體或衍生物，其中所述Kd值小于2.48x10_9M。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的抗體或衍生物，其中所述Kd值小于1x10_9M。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，在它的至少一條鏈的可變區(qū)的全部 構(gòu)架區(qū)(不包括相關(guān)的⑶R區(qū))測(cè)量時(shí)，該抗體或衍生物有至少85%的人源化。
36.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，在至少一條鏈的可變區(qū)的全部構(gòu)架 區(qū)(不包括相關(guān)的CDR區(qū))測(cè)量時(shí)，該抗體或衍生物有至少90%的人源化。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，在至少一條鏈的可變區(qū)的全部構(gòu)架 區(qū)(不包括相關(guān)的CDR區(qū))測(cè)量時(shí)，該抗體或衍生物有至少95%的人源化。
38.根據(jù)權(quán)利要求35到38任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其在輕鏈和重鏈兩者的構(gòu)架區(qū)方 面，至少具有所述權(quán)利要求任意一項(xiàng)給定的人源化百分比。
39.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體的衍生物，其中衍生物是a)所述抗體的片段；b)片段多聚體；c)所述抗體、片段或片段多聚體與另一部分的融合產(chǎn)物；d)所述抗體、片段、片段多聚物或融合產(chǎn)物的與其具有至少75%序列同一性的變體。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的衍生物，其中該衍生物是融合產(chǎn)物，并且所述另一部分選自以 下物質(zhì)診斷劑、治療劑、標(biāo)記劑、延長(zhǎng)衍生物在人類宿主中的半衰期和/或減少其免疫原 性的物質(zhì)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的衍生物，其中所述治療劑是細(xì)胞毒素。
42.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其是PEG化的。
43.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其是基本分離的形式。
44.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其是基本純化的形式。
45.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，其是固定化形式。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于藥物。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療疼痛。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療慢性痛。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療急性痛。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療與以下一種或多種疾病相關(guān)的疼痛胰腺炎、腎結(jié)石、子宮內(nèi)膜異位癥、IBD、克隆病、術(shù)后粘連、膽囊結(jié)石、頭痛、痛經(jīng)、 肌肉骨骼痛、扭傷、內(nèi)臟痛、卵巢囊腫、前列腺炎、膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、手術(shù)后疼痛、偏頭 痛、三叉神經(jīng)痛、燒傷和/或創(chuàng)口痛、與創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛、與肌骨骼疾病相關(guān)的 疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、關(guān)節(jié)周圍病變、腫瘤痛、來自骨轉(zhuǎn)移的疼 痛、HIV感染。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療癌癥。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于涉及ADCC的治療。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療神經(jīng)元病癥(例如神經(jīng)退 行性病癥)。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療阿爾茨海默氏病。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療糖尿病。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療病毒性病癥。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療HIV介導(dǎo)的病癥。
58.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療麻風(fēng)病。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物，用于治療炎癥性病癥。
60.根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物與止痛藥的組合，用于醫(yī)學(xué)上的同 時(shí)、順序或協(xié)調(diào)給藥。
61.根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物與NGF的組合，用于醫(yī)學(xué)上的同時(shí)、 順序或協(xié)調(diào)給藥。
62.根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或衍生物與另一抗TrkA抗體或其衍生物的 組合，用于醫(yī)學(xué)上的同時(shí)、順序或協(xié)調(diào)給藥。
63.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物，以及藥物學(xué) 上可接受的載體或賦形劑。
64.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體以及另一種藥物活性劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的藥物組合物，其中所述另一活性劑是以下一種或多種a)止痛藥；b)另一種抗TrkA抗體或其衍生物；c)NGF；d)抗癌劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物，用于診斷或預(yù)后。
67.抗體或其衍生物，用于疾病的診斷或預(yù)后，其中所述疾病涉及TrkA的異常表達(dá)或 涉及TrkA的異?；钚?。
68.抗體或其衍生物，用于權(quán)利要求47到59說明的任一種疾病或病癥的診斷或預(yù)后。
69.方法，其包括獲得生物樣品并對(duì)其施用根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或衍 生物。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，進(jìn)一步包含將所述抗體或衍生物結(jié)合所述樣品的結(jié)果與 陽性對(duì)照或陰性對(duì)照樣品進(jìn)行比較。
71.多肽，其由根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物的可變輕鏈組成，或包 含所述可變輕鏈。
72.多肽，其由權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)中描述的抗體或其衍生物的可變重鏈組成，或 包含所述可變重鏈。
73.根據(jù)權(quán)利要求71或權(quán)利要求72的多肽，其進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)人類恒定區(qū)。
74.核酸，其編碼根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物，或編碼根據(jù)權(quán)利要 求71到73任意一項(xiàng)的多肽。
75.載體，其包含根據(jù)權(quán)利要求74的核酸。
76.表達(dá)系統(tǒng)，其表達(dá)根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物，或根據(jù)權(quán)利要 求71到73任意一項(xiàng)的多肽，或者可被誘導(dǎo)以提供這種表達(dá)
77.非人類轉(zhuǎn)基因哺乳動(dòng)物，其表達(dá)根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物， 或根據(jù)權(quán)利要求71到73任意一項(xiàng)的多肽，或者可被誘導(dǎo)以提供這種表達(dá)。
78.基本如前所述，參考附隨的實(shí)施例和/或附圖的本發(fā)明。
79.藥盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到45任意一項(xiàng)的抗體或其衍生物，以及指導(dǎo)受試者將 其用作止痛藥的說明書。
全文摘要
提供了抗TrkA抗體，其包含a)可變重鏈，其包含選自如圖(1a)所示BXhVH1、BXhVH2、BXhVH3、BXhVH4、BXhVH5或HuVHWOv任意一種，或選自所述序列任一種的變體的序列；和/或b)可變輕鏈，其包含選自如圖(1b)所示BXhVL1、BXhVL2、BXhVL3、BXhVL4、BXhVL5、BXhVL6、BXhVL7或BXhVL8任意一種，或選自所述序列任一種的變體的序列。也提供了結(jié)合TrkA的衍生物。本發(fā)明的抗體或衍生物可用于包括疼痛治療的多種治療中。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101939337SQ200980104123
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2009年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日
發(fā)明者D·丹布羅西奧, F·貝尼尼 申請(qǐng)人:雷萊恩基因組有限公司