專利名稱：藥學(xué)固體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-乙炔基-10R, 13S- 二甲基 _2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13， 14S，15，16，17-十六氫-IH-環(huán)戊并[a]_菲-3S，17S- 二醇及其固體形式，包括晶體、多晶 型物、假多晶型物和無定形形式，以及制備所述固體形式的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所 述固體形式的固體劑型，以及涉及使用所述固體形式(包括多晶型物形式和假多晶型物形 式)制備固體和液體制劑的方法，以及涉及這些制劑用于治療癌(包括激素敏感性癌或激 素相關(guān)性癌諸如乳癌、前列腺癌)、以及用于治療初癌和增生諸如良性前列腺增生的應(yīng)用。 本發(fā)明還包括用于所述固體和液體制劑的單位劑量形式。
背景技術(shù)：
一種物質(zhì)以超過一種晶體的形式存在的能力一般被稱作多晶現(xiàn)象，并且這些不同 的晶體形式通常被稱作“多晶型物”并且可通過某些分析性質(zhì)諸如它們的X射線粉末衍射 (XRPD)圖來描述。一般說來，多晶現(xiàn)象反映出分子改變其構(gòu)象或形成不同的分子間和分子 內(nèi)相互作用的能力。這可導(dǎo)致在不同的多晶型物的晶格內(nèi)所反映出的不同的原子排列。然 而，多晶現(xiàn)象不是固體的普遍特征，因為一些分子可以以一種或多種晶體形式存在，而其它 分子則不能。因此，對于所給出的化合物而言，多晶現(xiàn)象的存在或程度是不可預(yù)期的。一種物質(zhì)的不同多晶型物具有不同的晶格能，從而每種多晶型物在固體狀態(tài)下通 常顯示出一種或多種不同的物理性質(zhì)，諸如密度、熔點(diǎn)、顏色、穩(wěn)定性、溶出速率、流動性、與 研磨、造粒和壓實的相容性和/或分布均勻性[例如，參見，P. DiMartino,等人，J. Thermal Anal. 48 :447_458 (1997)]。如同任何單個晶體形式的物理性質(zhì)是不可預(yù)期的那樣，任何所 所給出的化合物以一種或多種晶體形式(即多晶型物)存在的能力也是不可預(yù)期的。多晶 型物的物理性質(zhì)可能影響其在藥物制劑中的適用性。這些性質(zhì)能影響固體制劑的穩(wěn)定性、 溶出和生物利用度，這隨后又影響這種制劑在治病中的適用性或效力。具有一種或多種所希望的性質(zhì)的單獨(dú)的多晶型物能適用于開發(fā)具有所需的一種 或多種性質(zhì)的藥物制劑?；衔锱c具有不希望的性質(zhì)的多晶型物共存能阻礙或阻止作為藥 劑的多晶型物的開發(fā)。在以超過一種的多晶型物存在的化學(xué)物質(zhì)的情況下，在給定溫度下，在足夠的時 段之后，熱力學(xué)不太穩(wěn)定的形式能偶爾轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更穩(wěn)定的形式。當(dāng)這種轉(zhuǎn)化不迅速時， 這種熱力學(xué)不穩(wěn)定形式被稱為“亞穩(wěn)定”形式。在有些情況下，穩(wěn)定形式表現(xiàn)出最高的熔 點(diǎn)、最低的溶解度和最大的化學(xué)穩(wěn)定性。在其它情況下，亞穩(wěn)定形式在正常的儲存條件下可 能表現(xiàn)出足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，從而允許其以商業(yè)形式使用。在這種情況下，亞穩(wěn)定形 式，盡管其在熱力學(xué)上不太穩(wěn)定，但是可能表現(xiàn)出優(yōu)于穩(wěn)定形式的所希望的性質(zhì)，諸如增強(qiáng) 的溶解性或更好的經(jīng)口生物利用度。同樣地，活性藥學(xué)成分的無定形形式，在與所給出的晶 體物質(zhì)相比時，可能具有不同的溶解度，因為在無定形物質(zhì)中的必須克服用以實現(xiàn)在水性 或非水性液體中溶出的晶格力降低。發(fā)明概述
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在基本的實施方案中，本發(fā)明提供了由式1表示的17-乙炔基-10R，13S- 二甲 基-2，3，4，5S，6，7，8R，9S，10，11，12，13，14S, 15，16，17-十六氫-IH-環(huán)戊并[a]菲-3S, 17S- 二醇的新的固體形式。該化合物適用于治療過度增生病況諸如癌或初癌，特別是激素 敏感性癌或激素相關(guān)性癌，初癌或良性增生，諸如前列腺癌、乳癌、前列腺上皮內(nèi)瘤變或良 性前列腺肥大。
權(quán)利要求
晶體17α 乙炔基 5α 雄甾烷 3α，17β 二醇。
2.權(quán)利要求1的晶體17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中晶體17α-乙 炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇實質(zhì)上不含無定形17 α-乙炔基_5α-雄甾烷_3α， 17 β-二醇。
3.權(quán)利要求2的晶體17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，其中17a -乙 炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的晶體形式是脫水物或者特征在于當(dāng)在約40°C到約 105°C之間加熱時重量損失約0. 5%或更小。
4.權(quán)利要求3的晶體脫水物，其中脫水物是III型、V型、VII型或VIII型17α -乙炔 基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇或其混合物。
5.權(quán)利要求4的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型實質(zhì)上 不含其它脫水物并且特征在于或具有以下的X射線粉末衍射圖，即該X射線粉末衍射圖具 有9. 85、11.33、15. 96、16. 48和18. 95士0. 102 θ度的峰位以及任選地具有一個、兩個或三 個選自 9. 30、11. 33、13. 45、16. 16 和 17. 42士0. 102 θ 度的峰位。
6.權(quán)利要求4的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型實質(zhì) 上不含其它脫水物并且特征在于或具有以下的熱重分析法溫譜圖，即當(dāng)使用10°c /分鐘的 溫度變化速率從約40°c加熱到約其熔融溫度時重量損失很小、任選地加熱時損失約0. 5重 量％或更小。
7.權(quán)利要求4的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型實質(zhì)上 不含其它脫水物并且特征在于或具有以下的差示掃描量熱法溫譜圖，即該差示掃描量熱法 溫譜圖使用10°c /分鐘的溫度變化速率獲得并具有在約164°c處的主吸熱峰。
8.權(quán)利要求4的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中III型實質(zhì)上 不含其它脫水物并且具有以下的IR-拉曼光譜學(xué)圖譜，即該IR-拉曼光譜學(xué)圖譜具有在約 1236、1190和490cm-l處的峰位、任選地具有一個、兩個或三個選自約1458、1435、619、604、 526,237和206cm-l處的峰位，或者與圖5A的圖譜或由圖5B表示的圖5A的局部圖譜實質(zhì) 上相同。
9.權(quán)利要求4的晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其為實質(zhì)上不含V 型、VII型或VIII型17 α-乙炔基_5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的III型晶體，任選地其 中所述III型晶體占存在的全部晶體17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的至少 約 90% w/w。
10.權(quán)利要求2的晶體17α -乙炔基-5 α -雄留燒-3 α，17 β - 二醇，其中晶體17 α -乙 炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇是溶劑合物。
11.權(quán)利要求10的晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中晶體 17 α-乙炔基-5 α-雄留烷-3 α，17 β-二醇是I型、IV型或VI型，其中所述I型、IV型 或VI型17 α -乙炔基-5 α -雄留燒-3 α，17 β - 二醇實質(zhì)上不含17 α -乙炔基-5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇的其它晶體形式。
12.權(quán)利要求11的晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾燒-3 α，17 β - 二醇，其中晶體形式 是I型，其特征在于或具有以下的X射線粉末衍射圖，即該X射線粉末衍射圖具有在10. 59、 12. 33、14. 72和16. 04士0. 102 θ度處的峰位、任選地具有一個、兩個或三個在14.29、 15. 91,16. 41,17. 49,20. 27,24. 04 和 27. 21 士0. 102 θ 度處的峰。
13.權(quán)利要求11的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或者具有的單晶X射線晶體分析法空間群為Ρ212121 (No. 19)和Z值為4，以及(a)晶 胞參數(shù)a=7.4893(4)A，6=11.0586(8)Ac=25.5095(15)A, α = 90.00°，β = 90.00°，Y = 90. 00° 或(b)密度為 1. 15g/cm3。
14.權(quán)利要求11的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或具有以下的差示掃描量熱法溫譜圖或熱重分析溫譜圖，即該差示掃描量熱法溫譜使 用10°C /分鐘的溫度變化速率獲得并具有在約164°C處的主吸熱峰，該熱重分析溫譜圖使 用10°C /分鐘的溫度變化速率獲得并當(dāng)從約60°C加熱到約105°C時重量損失約10-14%以 及具有在約88°C處的吸熱峰和在約116°C處的吸熱峰。
15.權(quán)利要求11的晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中I型的特征 在于或具有以下的IR-拉曼光譜測定法圖譜，即該IR-拉曼光譜測定法圖譜具有在約1026、 1170和831cm-l處的峰位、任選地具有一個、兩個或三個選自約1456、1439、1253、1230、 1026、615、602、528、231和148cm_l處的峰位，或與9A的圖譜實質(zhì)上相同或與由圖9B表示 的圖9A的局部圖譜實質(zhì)上相同的拉曼光譜測定法圖譜。
16.權(quán)利要求11的晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中IV型的特 征在于或具有(1)具有在13.02、13. 86、17. 01 士0. 102 θ度處的峰、任選地具有一個、兩個或三個 選自 8. 31,9. 84,11. 28,14. 73,15. 00,16. 14,16. 63,17. 76,18. 72,20. 04,20. 76,22. 14 和 25. 14士0. 012 θ度的峰的X射線粉末衍射圖；(2)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的熱重分析溫譜圖，該熱重分析溫譜圖顯示 當(dāng)從約60°C加熱到約105°C時重量損失約5%或當(dāng)從約40°C加熱到約其熔融溫度時重量損 失約7% ；(3)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的差熱分析溫譜圖，該差熱分析溫譜圖具有 在約163°C處的主吸熱峰、任選地具有集中在約88°C處的寬吸熱峰和在約106°C處的放熱 峰；或(4)⑴和(2)中所述特征的組合或⑴和(3)中所述特征的組合。
17.權(quán)利要求11的晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇，其中VI型的特 征在于或具有(1)具有在13.26、14. 25和18. 69士0. 102 θ度處的峰、任選地具有一個、兩個或三個 選自 9. 78,14. 61,15. 00,15. 99,17. 04,17. 67,18. 27,20. 91 和 21. 78士0. 102 θ 度的峰的 X射線粉末衍射圖；(2)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的熱重分析法溫譜圖，該熱重分析法溫譜圖 顯示當(dāng)從約40°C加熱到約85°C時重量損失約5%或當(dāng)從約85°C加熱到約其熔融溫度時重 量損失約；(3)使用10°C/分鐘的溫度變化速率獲得的差熱分析溫譜圖，該差熱分析溫譜圖具有 在約164°C處的主吸熱峰、任選地具有在約70°C處的吸熱峰；(4)⑴和(2)中所述特征的組合或⑴和(3)中所述特征的組合；或(5)具有在約δ= 3.6ppm(⑶Cl3)處的主峰的質(zhì)子NMR光譜學(xué)圖譜。
18.無定形17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇。
19.權(quán)利要求18的無定形17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中無定 形17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇實質(zhì)上不含晶體17α-乙炔基-5α-雄 甾烷_3α，17 β-二醇或包含小于約10% w/w的晶體17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α， 17 β-二醇。
20.權(quán)利要求13的無定形17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇，其中無定形 17 α-乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的特征在于或具有(1)具有在約162θ度處的寬峰的X射線粉末衍射圖或?qū)嵸|(zhì)上如圖20所示的X射線粉 末衍射圖；(2)使用10°C/分鐘的溫度變化速度獲得的熱重分析法溫譜圖，該熱重分析法溫譜圖 顯示當(dāng)從40°C加熱到約105°C時重量損失約7% ；(3)使用10°C/分鐘的溫度變化速度獲得的差熱分析溫譜圖，該差熱分析溫譜圖具有 在約163°C處的主吸熱峰、任選地具有集中在約81°C處的寬吸熱峰以及集中在約120°C處 的寬吸熱峰；或(4)⑴和(2)中所述特征的組合或⑴和(3)中所述特征的組合。
21.制備晶體無水III型17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17β-二醇的方法，包 括在周圍環(huán)境溫度(約22-27°C )下在真空下充分干燥I型17 α -乙炔基_5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇-水溶劑合物或在高于周圍環(huán)境溫度的溫度下將I型17 α -乙 炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇的甲醇-水溶劑合物充分加熱到最大約75°C，直到經(jīng)過 干燥或加熱的材料當(dāng)從約50°C 士5°C加熱時顯示加熱時的損失小于約0. 5重量％為止，任 選地其中所述加熱(a)在真空下進(jìn)行和/或(b)在約45°C或在約50°C進(jìn)行。
22.權(quán)利要求21的方法，其中I型17α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇的甲 醇_水溶劑合物起始材料基本上不含17 α -乙炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇的其它 固體形式并且任選地其中(a) I型17 α -乙炔基_5 α -雄留燒_3 α，17 β - 二醇的甲醇-水 溶劑合物起始材料具有至少約95 %的純度或(b) I型17 α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α， 17 β - 二醇脫水物產(chǎn)物具有至少約95%的純度。
23.包含一種或多種賦形劑和晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾燒-3 α，17 β - 二醇的制劑。
24.權(quán)利要求23的制劑，其中所述制劑是固體，任選地是片劑、膠囊或其它適用于經(jīng)口 給藥的單位劑量形式。
25.制備制劑的方法，包括以下步驟將無定形或晶體17α-乙炔基-5 α-雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇與一種、兩種、三種、四種或更多種賦形劑接觸、混合和/或摻混以獲得 混合物并加工所述混合物以獲得制劑，任選地其中所述制劑包括適用于經(jīng)口施用至人的單 位劑量，任選地是片劑、錠劑或膠囊。
26.權(quán)利要求25的方法，其中晶體17α -乙炔基_5 α -雄留燒_3 α，17 β - 二醇是水合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾烷_3 α，17 β - 二醇是脫水 物，任選地是III型。
28.權(quán)利要求25的方法，其中至少一種賦形劑是表面活性劑，任選地是月桂基硫酸鈉 或聚山梨酯80，并且任選地其中晶體17 α -乙炔基-5 α -雄甾燒-3 α，17 β - 二醇是III型。
29.在有需要的對象中治療癌或初癌的方法，包括給對象施用或給對象組織遞送有效 量的晶體17 α-乙炔基-5 α-雄甾烷-3 α，17 β-二醇、包含晶體17 α -乙炔基-5 α -雄 甾烷-3 α，17 β - 二醇和至少一種或多種賦形劑的制劑或從晶體17 α -乙炔基-5 α -雄甾 烷-3 α，17 β - 二醇和一種、兩種、三種、四種或更多種賦形劑制備的制劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌或 良性前列腺肥大，任選地其中晶體17 α -乙炔基-5 α _雄留烷-3 α，17 β - 二醇是脫水物， 任選地是III型。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述初癌是前列腺間質(zhì)性瘤形成、宮頸不典型增生或?qū)Ч茉话?br> 32.晶體或無定形17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇、或包含一種或多種藥 學(xué)可接受的賦形劑和晶體或無定形17 α -乙炔基-5 α -雄留烷-3 α，17 β - 二醇的組合物 在制備藥物中的應(yīng)用。
33.晶體17α -乙炔基-5 α -雄甾烷-3 α，17 β - 二醇、或包含一種或多種賦形劑和晶 體17 α -乙炔基-5 α -雄甾燒-3 α，17 β - 二醇的組合物在制備用于治療或預(yù)防癌或初癌 的藥物中的應(yīng)用，任選地其中所述癌或初癌是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、 胰腺癌或良性前列腺肥大。
全文摘要
本發(fā)明提供和描述了固體17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，包括無定形和晶體形式，及其特定的多晶型物。17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的脫水物和溶劑合物包括III型脫水物和I型溶劑合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及固體以及包含處于所述固體形式下的17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的混懸劑以及所述制劑在對象或人患者中治療癌或初癌諸如前列腺癌或乳癌的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及從17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的固體形式制備的液體制劑以及這種制劑在治療所述病況中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/56GK101939009SQ200980104255
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月5日
發(fā)明者埃林·奧爾松, 基斯·R·羅里梅爾, 布倫登·S·沃爾夫, 德懷特·斯蒂克尼, 斯蒂芬·K·懷特 申請人:哈博生物科學(xué)公司