專利名稱：具有改善的溶出性的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改善的溶出性的片劑(特別地，薄膜包衣片劑)，其包括作為活性 組分的(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2 (1H)-喹 唑啉酮(以下稱為化合物A)或其藥用可接受的鹽，和其制造方法。
背景技術(shù)：
眾所周知化合物A或其藥用可接受的鹽可用作尿頻或尿失禁等的治療劑(專利文 獻(xiàn)1)。然而，化合物A或其藥用可接受的鹽的具有良好的溶出性的片劑不是已知的。專利文獻(xiàn)1 :W0 03/016299本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明待解決的問題本發(fā)明提供具有改善的溶出性的片劑，其包括作為活性組分的化合物A或其藥用 可接受的鹽，和其制造方法。在化合物A或其藥用可接受的鹽的片劑的制造步驟期間，本發(fā)明人應(yīng)用了遮光薄 膜包衣以便防止光造成的分解，并且發(fā)現(xiàn)溶出性有問題地顯著下降。當(dāng)使用水溶性基材的 薄膜包衣被用于一般藥物時(shí)，溶出性沒有降低很多。因此，化合物A和其藥用可接受的鹽的 溶出性的急劇降低是本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)內(nèi)容，并且是出乎意料的問題。解決問題的手段本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入研究來試圖解決以上問題，并且出人意料地發(fā)現(xiàn)通過混 合由粒化以下提及的組分(a)-(d)的混合物獲得的粒化顆粒與以下提及的組分(e)和/或 組分(f)，并且成形混合物而獲得的片劑沒有降低的溶出性，即使在薄膜包衣后。本發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括以下提及的組分(a)、(b’)、(c)和(d)，和淀粉的并且沒 有薄膜包衣的片劑，顯示出良好的溶出性。本發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過混合由?；韵绿峒暗慕M分(a)-(d)的混合物獲得的 粒化顆粒與以下提及的組分(e)和/或組分(f)，并且成形混合物可以獲得具有良好的溶出 性的片劑?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究并且完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。[1]薄膜包衣片劑，其是通過下述方法獲得的將由?；?a)化合物A或其藥用可 接受的鹽，(b) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖 維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的?；w粒與(e) —種或多種選自乳糖、 D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑混合，成形混合物而得到片劑 并且將薄膜包衣施加到片劑(以下也稱為本發(fā)明的薄膜包衣片劑)。[2]以上[1]的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)的填料是一種或多種選自乳糖、 D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料。[3]以上[1]或[2]的薄膜包衣片劑，其是通過將由粒化(a)化合物A或其藥用可接受的鹽，(b)的一種或多種填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得 的?；w粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和(f)纖維素基 崩解劑混合，成形混合物而得到片劑并且將薄膜包衣施加到片劑獲得的。[4]以上[1]_[3]中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)和(e)的填料是相同 的或不同的，并且為選自乳糖和D-甘露糖醇的一種或多種。[5]以上[4]的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)和(e)的填料是乳糖。[6]以上[1]_[5]中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其中上述的(c)和(f)的纖維素基崩 解劑是相同的或不同的，并且是選自羧甲纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉的一種或多種。[7]以上[6]的薄膜包衣片劑，其中上述的(c)和(f)的纖維素基崩解劑是相同的 或不同的，并且是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種。[8]以上[6]的薄膜包衣片劑，其中上述的(f)的纖維素基崩解劑包括羧甲纖維素 鈣和低取代羥丙基纖維素。[9]以上[1]至[8]中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其還包含淀粉。[10]以上[9]的薄膜包衣片劑，其中淀粉是天然淀粉。[11]以上[9]的薄膜包衣片劑，其中淀粉是玉米淀粉。[12]以上[1]至[11]中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其中水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯 醇、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素2910中的一種或多種。[13]以上[12]的薄膜包衣片劑，其中水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯醇和羥丙基纖 維素中的一種或多種。[14]以上[12]的薄膜包衣片劑，其中水溶性粘結(jié)劑是聚乙烯醇。[15]以上[1]或[2]的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c) 的纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，上述的 (d)的水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯醇和羥丙基纖維素中的一種或多種，上述的(e)的填料 是乳糖，上述的(f)的纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素中的一 種或多種。[16]以上[15]的薄膜包衣片劑，其還包含淀粉。[17]以上[1]至[16]中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其具有良好的溶出性。[18]制造薄膜包衣片劑的方法，包括以下步驟(1)通過?；衔顰或其藥用可接受的鹽，(b) 一種或多種選自乳糖、D_甘 露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物 制造?；w粒的步驟；(2)通過混合步驟⑴中獲得的?；w粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖 醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑，和成形混合物來制造片劑的步驟；和(3)將薄膜包衣施加到步驟⑵中獲得的片劑的步驟。[19]以上[18]的制造方法，其中上述的(b)的填料是一種或多種選自乳糖、D_甘 露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料。[20]以上[18]或[19]的制造方法，其中上述的(b)的填料是乳糖、上述的(c)的 纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種，上述的(d)的水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯醇和羥丙基纖維素的一種或多種，上述的(e)的填料是乳糖， 上述的(f)的纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素中的一種或多 種。[21]沒有薄膜包衣的片劑，其包括(a)化合物A或其藥用可接受的鹽，(b’ ) 一種 或多種選自乳糖和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑，(d)水溶性粘結(jié)劑，和淀粉(以 下也稱為本發(fā)明的片劑(I))。[22]以上[21]的片劑，其中上述的(b，)的填料是乳糖。[23]通過將由粒化包含(a)化合物A或其藥用可接受的鹽，(b) —種或多種選自 乳糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié) 劑的混合物獲得的粒化顆粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填 料和/或(f)纖維素基崩解劑混合，和成形混合物獲得的片劑(以下也稱為本發(fā)明的片劑 (II))。[24]以上[23]的片劑，其中上述的(b)的填料是選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖 維素的一種或多種。[25]以上[23]或[24]的片劑，其是通過將由粒化化合物A或其藥用可接受的鹽， (b)的一種或多種填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的粒化顆粒 與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和(f)纖維素基崩解劑混合， 和成形混合物獲得的。[26]以上[23]至[25]中任一項(xiàng)的片劑，其沒有薄膜包衣。[27]以上[21]至[26]中任一項(xiàng)的片劑，其顯示良好的溶出性。本發(fā)明的效果片劑(I)和(II)，和本發(fā)明的薄膜包衣片劑(以下這些將也統(tǒng)稱為本發(fā)明的片 劑)具有良好的溶出性，并且可用作藥物。本發(fā)明的片劑(II)本身顯示出良好的溶出性，和進(jìn)一步是有用的，因?yàn)榧词巩?dāng)施 加薄膜包衣而得到薄膜包衣片劑時(shí)，溶出性也不降低。本發(fā)明的薄膜包衣片劑，其是通過將 薄膜包衣施加到本發(fā)明的片劑(II)而獲得的，具有優(yōu)良的性能，其中其通過用遮光薄膜包 衣防止光造成的分解而顯示出良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，并且顯示出良好的溶出性。本發(fā)明的片劑(I)是有用的，因?yàn)槠滹@示出良好的溶出性，即使沒有添加隨后的 粉末。如本文中使用的，在本說明書中，“具有良好的溶出性的片劑"是指根據(jù)日本藥 典，第15版，溶出試驗(yàn)法(Paddle方法)并且在50rpm旋轉(zhuǎn)數(shù)下使用調(diào)節(jié)至pH 5. 0的稀釋 Mcllvaine緩沖液作為測(cè)試溶液，評(píng)估溶出性時(shí)，顯示出不小于75%的15min值的片劑。此 外，即使在存儲(chǔ)預(yù)定時(shí)段(這里的儲(chǔ)藏條件和時(shí)段包括在50°C 85%相對(duì)濕度存儲(chǔ)2周，在 40°C 75%相對(duì)濕度存儲(chǔ)1個(gè)月等)后能夠維持溶出性(不小于75%的15min值)的制劑是 優(yōu)選的。更優(yōu)選，15min值不小于85%，更優(yōu)選lOmin值不小于70%。另外，當(dāng)根據(jù)Paddle 法并且使用日本藥典，第15版，溶出試驗(yàn)第1液(pH 1.2)作為測(cè)試溶液(在旋轉(zhuǎn)數(shù)50rpm) 評(píng)估溶出性時(shí)，顯示出不小于70%的lOmin值的片劑是令人期望的。進(jìn)行本發(fā)明的最佳方式在下文中詳細(xì)說明本發(fā)明。
本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)包含化合物A或其藥用可接受的 鹽作為活性組分。不特別地限制藥用可接受的鹽，例如，可以提及與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。 無機(jī)酸的實(shí)例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，和有機(jī)酸的實(shí)例包括甲酸、乙酸、丙 酸、乳酸、酒石酸、草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸等。作為化合物A 的藥用可接受的鹽，優(yōu)選的是化合物A的3/2富馬酸鹽?；衔顰和其藥用可接受的鹽可 以例如根據(jù)描述于W003/016299中的方法或類似于其的方法來制造。化合物A或其藥用可接受的鹽的篩下D50%粒徑是例如0. l-lOym，更優(yōu)選為 0. 5-5 u m,更優(yōu)選為0. 5-3 u m?；衔顰或其藥用可接受的鹽的篩下D90%粒徑是例如 0. 5-200 u m,更優(yōu)選為1-40 u m,更優(yōu)選為1-20 u m。以上粒徑(篩下D50%粒徑，篩下D90%粒徑等等)是使用激光衍射粒度分布計(jì) (干法)測(cè)量的值。例如，使用由Sympatec GmbH制造的激光衍射粒度分布測(cè)量裝置HEL0S & R0D0S時(shí)，通過將測(cè)定范圍設(shè)定為R3和顆粒量的指標(biāo)基準(zhǔn)設(shè)定為體積基準(zhǔn)可以進(jìn)行測(cè)量。當(dāng)制造本發(fā)明的片劑時(shí)，以上粒徑被用于待用作原料的化合物A或其藥用可接受 的鹽。換言之，化合物A或其藥用可接受的鹽的粒徑可以不同，這取決于本發(fā)明的片劑的制 造過程，在制造后存儲(chǔ)期間的凝結(jié)等。引起這樣的變化的制造過程的實(shí)例包括固體分散、包 合(inclusion)等。根據(jù)常規(guī)方法通過粉碎可以獲得具有以上粒徑的化合物A或其藥用可 接受的鹽。可以使用例如流能磨如螺旋氣流磨、0型噴射磨、反噴射磨(counter jet mill)、 噴射磨等，錘式磨、篩磨、球磨等，特別優(yōu)選用流能磨進(jìn)行粉碎。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，粒化顆粒中的化合物A 或其藥用可接受的鹽的含量通常是l-50w/w%，優(yōu)選地是5-35w/w%，更優(yōu)選地是10-30w/ w%。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，在片劑中化合物A或其藥 用可接受的鹽的含量通常是l-40w/w%，優(yōu)選地是5-30w/w%，更優(yōu)選地是5-25w/w%。本發(fā)明的薄膜包衣片劑特有地是通過混合由?；?a)化合物A或其藥用可接受的 鹽，(b) 一種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩 解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的?；w粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖 醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑，成形混合物而得到片劑和將薄膜包衣 施加到片劑獲得的。在本說明書中，待通過混合而添加到?；w粒的組分(e)和/或組分 (f)也被稱為隨后的粉末。本發(fā)明的片劑(II)特有地是通過混合由?；?a)化合物A或其藥用可接受 的鹽，(b) 一種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基 崩解劑和⑷水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的粒化顆粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露 糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑，和成形混合物獲得的。本發(fā)明的片劑(I)是這樣的片劑，其特征在于包括(a)化合物A或其藥用可接受 的鹽，(b’ ) 一種或多種選自乳糖和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑，(d)水溶性粘 結(jié)劑，和淀粉，并且沒有薄膜包衣。作為本發(fā)明的片劑(I)，其中上述的(b’)的填料是乳糖 的片劑是優(yōu)選的。在本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)中，不限制作為組分(b)的填料的乳糖、D_甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素和作為(e)的填料的乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素， 只要它們是可用于市售的藥物的產(chǎn)品即可。(b)的填料和(e)的填料可以是相同的或不同 的。作為待用于隨后的粉末的組分(e)的乳糖和D_甘露糖醇，預(yù)先?；牧；樘呛?預(yù)先?；牧；疍-甘露糖醇是優(yōu)選的。?；椒ǖ膶?shí)例包括攪拌?；?，流化床粒化法和 噴霧干燥?；?。另外，待使用的?；樘呛土；疍-甘露糖醇可以是市售可得的產(chǎn)品。市 售可得的粒化乳糖的實(shí)例包括FLowLac 100、Tablettose 70 (都是商品名，由MEGGLE制造) 等，和?；疍-甘露糖醇的實(shí)例包括Parteck M 100 (商品名，由Merck & Co.，Inc.制造)， Pearlitol 300DC (商品名，由 Roquette 制造)等。作為組分(b)，乳糖和D-甘露糖醇是優(yōu)選的，乳糖是更優(yōu)選的。作為組分(e)，乳 糖(特別地，?；樘?和D-甘露糖醇(特別地，?；疍-甘露糖醇)是優(yōu)選的，和乳糖(特 別地，粒化乳糖)是更優(yōu)選的。在本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)中，片劑中的組分(b)和(e)的總填料的含 量通常是30-95w/w%，優(yōu)選是35-80w/w%，更優(yōu)選是40-75w/w%。在片劑中組分(b)的填 料的含量通常是10-90w/w%，優(yōu)選是20-70w/w%，更優(yōu)選是30-60w/w%。片劑中的組分(e) 的填料的含量通常是0-70w/w%，優(yōu)選是3-50w/w%，更優(yōu)選是5-35w/w%。在本發(fā)明的片劑⑴中，不限制作為組分(b')的填料的乳糖和結(jié)晶纖維素，只要 它們是可用于市售可得的藥物的產(chǎn)品即可。作為組分(b’)，乳糖是優(yōu)選的。在本發(fā)明的片劑(I)中，片劑中的組分(b’)的填料的含量通常是30-95w/w%，優(yōu) 選是 35-80w/w%，更優(yōu)選是 40-75w/w%。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，組分(c)和(f)的纖維素 基崩解劑的實(shí)例包括羧甲纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維 素、羧甲纖維素鈉、結(jié)晶纖維素等。在本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)中，(c)的纖維素 基崩解劑和(f)的纖維素基崩解劑可以是相同的或不同的。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，作為組分(c)，羧甲纖維 素鈣、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選的，羧甲纖維素鈣和低取代羥丙 基纖維素是更優(yōu)選的。在本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)中，作為組分(f)，羧甲纖維素 鈣、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選的，羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基 纖維素是更優(yōu)選的。作為組分(f)，使用羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素兩者是更優(yōu)選 的。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，作為組分(c)和(f)的 低取代羥丙基纖維素，羥基丙氧基的含量是10. 0-12. 9 %和平均粒度是17-65 u m的那種 是優(yōu)選的，其中平均粒徑更優(yōu)選地是35-65 iim，還更優(yōu)選地是45-65 iim。組分(c)和(f) 的低取代羥丙基纖維素的特定實(shí)例包括L-HPC(LH-ll)、L-HPC(LH-21)(都是商品名，由 Shin-EtsuChemical Co. , Ltd.制造)等。在本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)中，片劑中的組分(c)和(f)的纖維素基 崩解劑的總含量通常是3-40w/w%，優(yōu)選地是5-30w/w%，更優(yōu)選地是7-25w/w%。片劑中 的組分(c)的纖維素基崩解劑的含量通常是0.5-35w/w%，優(yōu)選地是l-20w/w%，更優(yōu)選地 是2-10w/w%。片劑中的組分(f)的纖維素基崩解劑的含量通常是0-35w/w%，優(yōu)選地是
8l-25w/w%,更優(yōu)選地是 3_20w/w%。在本發(fā)明的片劑(I)中，片劑中的組分(c)的纖維素基崩解劑的含量通常是 3-40w/w%,優(yōu)選地是5-30w/w%，更優(yōu)選地是7_25w/w%。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，不特別地限制組分(d)的 水溶性粘結(jié)劑，只要它可以溶解在水中。其實(shí)例包括，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維 素2910、阿拉伯樹膠、預(yù)膠化淀粉、瓊脂、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙甲纖維素2906等。優(yōu) 選的是聚乙烯醇、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素2910，更優(yōu)選的是聚乙烯醇和羥丙基纖維 素，進(jìn)一步優(yōu)選的是聚乙烯醇。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，作為組分(d)的水溶性 粘結(jié)劑的聚乙烯醇的優(yōu)選的實(shí)例包括皂化度不小于85. 0%和粘度為2. 0-10. OmPa s的那 些，其中更優(yōu)選的是皂化度不小于86. 5%和粘度為2. 0-7. OmPa s的那些，和進(jìn)一步優(yōu)選 的是皂化度為86. 5-89. 0%和粘度為4. 8-5. 8mPa s的那些。作為組分(d)的水溶性粘結(jié) 劑的聚乙烯醇的特定實(shí)例包括GOHSENOL EG-05(商品名，由Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.制造)等。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，作為組分(d)的水溶性粘 結(jié)劑的羥丙基纖維素的特定實(shí)例包括粘度為3. 0-10. OmPa s，更優(yōu)選地為6. 0-10. mPa s 的那些。作為組分(d)的水溶性粘結(jié)劑的羥丙基纖維素的特定實(shí)例包括HPC-L，HPC-SL (都 是商品名，由NIPPON SODA CO.，LTD.制造)等。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，作為組分(d)的水溶 性粘結(jié)劑的羥丙甲纖維素2910的優(yōu)選的實(shí)例包括粘度為2. 5-7. OmPa s,更優(yōu)選地為 2. 5-5. ImPa *s，還更優(yōu)選地為2. 5-3. 5mPa-s的那些。作為組分(d)的水溶性粘結(jié)劑的羥丙 甲纖維素2910的特定實(shí)例包括TC-5E、TC-5M、TC-5R(都是商品名，由Shin_Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)等。在本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)中，片劑中的組分(d)的水溶 性粘結(jié)劑的含量通常是0. l-10w/w%,優(yōu)選地是0. 5~5w/w%,更優(yōu)選地是。待用于本發(fā)明的薄膜包衣片劑的包衣試劑的實(shí)例包括基材如羥丙甲纖維素、羥丙 基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，與增塑劑如聚乙二醇，丙二醇、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙 酯、甘油、脂肪酸甘油酯等的組合。另外，根據(jù)需要，可以添加添加劑如二氧化鈦、甘露糖醇寸。作為待用于本發(fā)明的薄膜包衣片劑的包衣試劑的基材，水溶性的基材如羥丙甲纖 維素2910、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等是優(yōu)選的，和羥丙甲纖維素2910是 更優(yōu)選的。作為包衣試劑的羥丙甲纖維素2910的實(shí)例包括粘度為2. 5-7. OmPa-s的那些。 作為增塑劑，聚乙二醇、丙二醇、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、甘油等是優(yōu)選的，和聚乙二 醇是更優(yōu)選的。包衣試劑可進(jìn)一步包含可用于藥物產(chǎn)品的添加劑，只要它不影響薄膜的效果即 可。添加劑的實(shí)例包括避光劑，著色劑，香料等。特別地，添加避光劑是令人期望的。作為 避光劑，金屬氧化物如二氧化鈦，氧化鐵紅，氧化鋅等，鈣鹽如氟化鈣，氯化鈣，溴化鈣，碳酸 鈣，碳酸氫鈣，磷酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸一氫鈣，焦磷酸二氫鈣，硅酸鈣，硫酸鈣，硫酸氫鈣，硝 酸鈣，硬脂酸鈣，乳酸鈣等，鎂鹽如磷酸氫鎂，碳酸鎂，氟化鎂，硅酸鎂，硬脂酸鎂等，滑石，高
9嶺土等是優(yōu)選的，二氧化鈦是更優(yōu)選的。著色劑的實(shí)例包括氧化鐵黃，氧化鐵紅，維生素B2 類(維生素B2，維生素B2磷酸鈉)，水溶性的食用色素(food tar color)(食用色素紅 Nos. 2和3，食用色素黃Nos. 4和5，食用色素藍(lán)No. 1等)，水不溶性的色淀類染料(以上水 溶性的食用色素(food tar color)的鋁鹽等)，天然染料(例如0 -葉紅素，葉綠素等) 等。這些還可作為避光劑添加。作為待用于本發(fā)明的薄膜包衣片劑的包衣試劑，遮光包衣試劑是優(yōu)選的。遮光包 衣試劑的實(shí)例包括以上避光劑(特別地，二氧化鈦)和/或含以上著色劑的包衣試劑等。優(yōu) 選的是含二氧化鈦的包衣試劑。包衣試劑的優(yōu)選的實(shí)例包括Opadry (注冊(cè)商標(biāo)；羥丙甲纖維素2910約71 %，聚乙 二醇400約7 %，和二氧化鈦約22 %的混合物)。待使用的包衣試劑的量通常是0.，優(yōu)選地是0. 5-5w/w%，更優(yōu)選地是 ，相對(duì)于片劑來說。在必需的情況下，本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)可以包含，除以上組分以 外，制劑領(lǐng)域中使用的賦形劑(例如除了組分(b)和(e)的那些(即，乳糖、D-甘露糖醇、赤 蘚糖醇和結(jié)晶纖維素)的填料，除了組分(c)的纖維素基崩解劑的崩解劑(例如淀粉，輕質(zhì) 無水硅酸)，潤(rùn)滑劑，流化劑，香料，著色劑，矯味劑等)。在必需的情況下，本發(fā)明的片劑(I) 可以包含，除以上組分以外，制劑領(lǐng)域中使用的添加劑(例如除了組分(b')的那些(即， 乳糖和結(jié)晶纖維素)的填料，淀粉和除了組分(c)的纖維素基崩解劑的崩解劑(例如輕質(zhì) 無水硅酸)，潤(rùn)滑劑，流化劑，香料，著色劑，矯味劑等)。在本發(fā)明的片劑的制造期間在任何步驟中可以添加這些添加劑，并且其可以在步 驟與步驟之間添加。本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)優(yōu)選地包含淀粉。淀粉的實(shí)例包括未加工的 天然淀粉如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，大米淀粉和小麥淀粉，其中部分膠化的部分預(yù)膠化淀 粉，和化學(xué)改性淀粉如羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的是天然淀粉，和更優(yōu)選的是玉米淀粉。雖然不 特別地限制淀粉，例如，其可以在?；w粒的制造步驟期間添加，或者可以在混合?；w粒 和隨后的粉末和將混合物成形為片劑的步驟期間添加。在本發(fā)明的薄膜包衣片劑和片劑(II)中，片劑中的淀粉的含量通常是0. l-50w/ w%,優(yōu)選地是0. 5-30w/w%,更優(yōu)選地是l_10w/w%。本發(fā)明的片劑⑴包含淀粉。片劑⑴中的淀粉的實(shí)例包括未加工的天然淀粉如 玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，大米淀粉和小麥淀粉，其中部分膠化的部分預(yù)膠化淀粉，和化學(xué)改 性淀粉如羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的是天然淀粉，和更優(yōu)選的是玉米淀粉。在片劑(I)中，片劑中的淀粉的含量?jī)?yōu)選是0. l-50w/w%，更優(yōu)選地是0. 5-30w/ w%,仍更優(yōu)選地是l_10w/w%。本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)優(yōu)選地包含潤(rùn)滑劑。作為潤(rùn)滑 劑，可以提及硬脂酸鎂，硬脂酸鈣和十八烷基富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)。片劑 中的潤(rùn)滑劑的含量通常是約0. 3-約，優(yōu)選地為約0. 5-約1. 5w/w%。通過使用以上組分和通過以下步驟(1)_(3)可以制造本發(fā)明的薄膜包衣片劑(1)通過?；?a)化合物A或其藥用可接受的鹽，(b) —種或多種選自乳糖、 D-甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混
10合物制造粒化顆粒的步驟；(2)通過混合步驟⑴中獲得的?；w粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖 醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑，和成形混合物來制造片劑的步驟；和(3)將薄膜包衣施加到步驟⑵中獲得的片劑的步驟。更詳細(xì)地，通過使用以上組分和例如通過以下方法可以制造本發(fā)明的薄膜包衣片 劑。制造方法1(1)制備粘結(jié)溶液通過將水溶性粘結(jié)劑溶解在凈化水中可以制備粘結(jié)溶液。溶解期間的溫度是，例 如，約20°C -約90°C，優(yōu)選地約20°C -約70°C。粘結(jié)溶液中的粘結(jié)劑的濃度是，例如，約 1-約20wt %，優(yōu)選地為約2-約5wt %。(2)制備?；w粒將化合物A或其藥用可接受的鹽、填料、纖維素基崩解劑和含有淀粉時(shí)的淀粉加 入到流化床造粒機(jī)中并混合。然后，噴灑(1)的粘結(jié)溶液的同時(shí)將混合物?；?。在粒化 期間供給的空氣溫度為約50°C -約90°C，優(yōu)選地約60°C -約80°C。粒化時(shí)間為約30-約 180min，優(yōu)選地為約40-約150min。作為粒化機(jī)器，可以使用流化床造粒機(jī)、滾動(dòng)流化床造 粒機(jī)等。(3)?；w粒的干燥在減壓或常壓下干燥(2)的?；w粒。優(yōu)選進(jìn)行干燥使得通過紅外線濕度計(jì)所觀 察的干燥損失值例如是在約3wt%內(nèi)，優(yōu)選地在約2wt%內(nèi)。在必需的情況下，在干燥后，使 用篩分機(jī)調(diào)節(jié)粒徑。作為篩分機(jī)，例如，可以提及搖篩機(jī)和篩磨。(4)隨后的粉末和潤(rùn)滑劑的混合將(3)的粒化顆粒與隨后的粉末和潤(rùn)滑劑混合。隨后的粉末僅僅需要包含選自乳 糖、D-甘露糖醇、結(jié)晶纖維素和纖維素基崩解劑的一種或多種和，根據(jù)需要，可以添加除乳 糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素以外的填料，除了基于纖維素的那些的崩解劑，流化劑，香料， 著色劑，矯味劑等。通過在包含(3)的粒化顆粒的混合器中添加隨后的粉末和潤(rùn)滑劑，可以 混合隨后的粉末和潤(rùn)滑劑?？梢酝瑫r(shí)添加或依次添加隨后的粉末和潤(rùn)滑劑。作為混合器， 可以提及攪拌混合器[滾動(dòng)]等。具體地，可以使用滾筒攪拌器，V-攪拌器，雙錐(double cone),箱式滾筒(bin tumbler)等。(5)壓片通過常規(guī)方法對(duì)(4)中獲得的混合顆粒進(jìn)行壓片而得到片劑。作為壓片機(jī)，可以 使用單沖壓片機(jī)，旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)等。片劑硬度例如是約30-約200N。(6)薄膜包衣和干燥通過常規(guī)方法對(duì)(5)的片劑進(jìn)行薄膜包衣。包衣裝置的實(shí)例包括包衣鍋等，具體 地，通風(fēng)型包衣系統(tǒng)(穿孔的包衣系統(tǒng))等。在薄膜包衣處理后，在大約40-90°C干燥片劑， 借此可以制造本發(fā)明的薄膜包衣片劑。制造方法2(1)制備粘結(jié)溶液以和制造方法1的(1)中同樣的方式，制備粘結(jié)溶液。粘結(jié)溶液中的粘結(jié)劑的濃
11度是例如約1-約40wt%，優(yōu)選地為約5-約30wt%。(2)制備?；w粒將化合物A或其藥用可接受的鹽、填料、纖維素基崩解劑和含有淀粉時(shí)的淀粉加 入到攪動(dòng)造粒機(jī)中并混合。然后，噴灑(1)的粘結(jié)溶液的同時(shí)將混合物?；?。作為粒化機(jī) 器，可以使用立式造粒機(jī)、小型混合器、捏和機(jī)等。(3)粒化顆粒的干燥，隨后的粉末和潤(rùn)滑劑的混合，壓片，薄膜包衣和片劑的干燥以和制造方法1的(3)至(6)中同樣的方式，可以制造本發(fā)明的薄膜包衣片劑。本發(fā)明的片劑(I)可以以和本發(fā)明的薄膜包衣片劑中的同樣的方式制造，區(qū)別在 于隨后的粉末的添加是任選的，不包括薄膜包衣步驟，使用上述的組分(b')代替上述的 組分(b)并且添加淀粉。淀粉可以在制造期間在任何步驟中添加，并且例如可以在?；w 粒的制造步驟中或者在將?；w粒成形為片劑的步驟中添加。在?；w粒的制造步驟中的 添加是優(yōu)選的。通過由本身已知的方法混合和壓片上述的組分(a)、(b’)、(c)和(d)，淀粉 和任何賦形劑，也可制造本發(fā)明的片劑(I)。本發(fā)明的片劑(II)可以以和本發(fā)明的薄膜包衣片劑中的同樣的方式制造，區(qū)別 在于薄膜包衣步驟不是必需的。本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)可以口服給予哺乳動(dòng)物(例如 小鼠，大鼠，兔，貓，狗，牛，馬，猴子，人)。雖然本發(fā)明的片劑(片劑(I)、(II)和薄膜包衣片劑)的劑量不同，這取決于施與 對(duì)象(年齡、體重等)，疾病的嚴(yán)重程度等，其可以選自其中化合物A或其藥用可接受的鹽的 劑量是有效量的范圍。具體地，例如，化合物A的量通常是0. l-2000mg/天，優(yōu)選地l-200mg/ 天，對(duì)于一個(gè)成年人來說，其可以每天給予一次或分成數(shù)次(例如，2-4次)。
實(shí)施例通過參考實(shí)施例在下文中更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例不被認(rèn)為是限制性 的。用于以下實(shí)施例中的化合物A的3/2富馬酸鹽的粒徑是，通過使用由 SympatecGmbH制造的激光衍射粒度分布測(cè)量裝置HEL0S&R0D0S的干法測(cè)量的篩下D50%粒 徑為0.5-311111，和篩下090%粒徑為1-12 iim。在本說明書中，縮寫是指以下的。CMC-Ca:羧甲纖維素鈣L-HPC 低取代羥丙基纖維素交聯(lián)羧甲纖維素Na 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉PVA:聚乙烯醇HPC-L:羥丙基纖維素HPMC 羥丙甲纖維素2910Mg-St:硬脂酸鎂Ca-St:硬脂酸鈣PRUV 十八烷基富馬酸鈉在實(shí)施例和對(duì)比例中，使用以下。
乳糖:Pharmatose 200M(商品名，由 DMV-Fonterra Excipients 制造)?；樘荈LowLac100 (商品名，由 MEGGLE 制造)(表 2、3、4) ；Tablettose 70(商 品名，由MEGGLE制造)(表6、8、9、10)粒化D-甘露糖醇:Parteck M 100 (商品名，由 Merck & Co.，Inc.制造)結(jié)晶纖維素CE0LUSPH101 (商品名，由 Asahi Kasei Chemicals Corporation 制 造)L-HPC :L-HPC(LH-11)(商品名，由 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(表 2、3、 4) ；L-HPC(LH-21)(商品名，由 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(表 8、9)交聚維酮K0llid0n-CL (商品名，由BSAF制造)PVA :G0HSEN0L EG-05 (商品名，由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co.， Ltd.制造)HPC-L :HPC-L (商品名，由 NIPPON SODA CO.，LTD.制造)HPMC :TC_5E (商品名，由 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)制造例1在流化床造粒機(jī)中加入表1中所示的配方中的粘結(jié)劑(PVA)以外的?；w粒的組 分，噴灑粘結(jié)溶液的同時(shí)粒化，并且干燥而得到?；w粒。在攪拌器中加入所獲得的?；w 粒并且與潤(rùn)滑劑混合。通過壓片機(jī)將混合物壓片而得到實(shí)施例1和2以及對(duì)比例1-4的片 劑。
權(quán)利要求
薄膜包衣片劑，其是通過將?；w粒與(e)一種或多種選自乳糖、D 甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑混合，成形混合物而得到片劑，并將薄膜包衣施加到片劑獲得的，其中所述粒化顆粒是由?；?a)(+) 3 {1 [3 (三氟甲氧基)芐基]哌啶 4 基} 4 苯基 3，4 二氫 2(1H) 喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽，(b)一種或多種選自乳糖、D 甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)的填料是一種或多種選自乳糖、 D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的薄膜包衣片劑，其是通過將由?；?a)(+)-3-{1-[3-(三氟 甲氧基)芐基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽， (b)的一種或多種填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的粒化顆 粒，與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和(f)纖維素基崩解劑 混合，成形混合物而得到片劑，并將薄膜包衣施加到片劑獲得的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)和(e)的填料是相 同的或不同的，是選自乳糖和D-甘露糖醇中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)和(e)的填料是乳糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其中上述的(c)和(f)的纖維素基 崩解劑是相同的或不同的，是選自羧甲纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的薄膜包衣片劑，其中上述的(c)和(f)的纖維素基崩解劑是相同 的或不同的，是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的薄膜包衣片劑，其中上述的(f)的纖維素基崩解劑包括羧甲纖維 素鈣和低取代羥丙基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其還含有淀粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的薄膜包衣片劑，其中淀粉是天然淀粉。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的薄膜包衣片劑，其中淀粉是玉米淀粉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其中水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯 醇、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素2910的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的薄膜包衣片劑，其中水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯醇和羥丙基纖 維素的一種或多種。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的薄膜包衣片劑，其中水溶性粘結(jié)劑是聚乙烯醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2的薄膜包衣片劑，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的 纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種，上述的(d)的 水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯醇和羥丙基纖維素的一種或多種，上述的(e)的填料是乳糖， 上述的(f)的纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的薄膜包衣片劑，其還包含淀粉。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的薄膜包衣片劑，其具有良好的溶出性。
18.制造薄膜包衣片劑的方法，包括以下步驟(1)通過?；?a) (+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽，(b) 一種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇、赤 蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物制造?；?顆粒的步驟；(2)通過混合步驟(1)中獲得的?；w粒與(e)—種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和 結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑，和成形混合物來制造片劑的步驟；和(3)將薄膜包衣施加到步驟(2)中獲得的片劑的步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的制造方法，其中上述的(b)的填料是一種或多種選自乳糖、 D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的制造方法，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的 纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種，上述的(d)的 水溶性粘結(jié)劑是選自聚乙烯醇和羥丙基纖維素的一種或多種，上述的(e)的填料是乳糖， 上述的(f)的纖維素基崩解劑是選自羧甲纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素的一種或多種。
21.沒有薄膜包衣的片劑，其包括(a)(+)-3-{l-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌 啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽，(b’)一種或多種 選自乳糖和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑，(d)水溶性粘結(jié)劑，和淀粉。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的片劑，其中上述的(b')的填料是乳糖。
23.通過將由粒化包含(a)(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}_4_苯 基-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽，(b) 一種或多種選自乳糖、D-甘露糖 醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得 的粒化顆粒與(e) —種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維 素基崩解劑混合，并成形混合物獲得的片劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的片劑，其中上述的(b)的填料是一種或多種選自乳糖、D-甘露 糖醇和結(jié)晶纖維素的填料。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的片劑，其是通過將由?；?a)(+)_3-{1-[3_(三氟甲氧基) 芐基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2 (IH)-喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽，(b)的一 種或多種填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的?；w粒，與(e) 一種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和(f)纖維素基崩解劑混合，并成 形混合物獲得的。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一項(xiàng)的片劑，其沒有薄膜包衣。
27.根據(jù)權(quán)利要求21至26中任一項(xiàng)的片劑，其顯示良好的溶出性。
全文摘要
本發(fā)明提供具有改善的溶出性的片劑，其包含作為活性組分的(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其藥用可接受的鹽，和其制造方法。通過將由?；?a)上述的活性組分，(b)一種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇和結(jié)晶纖維素的填料，(c)纖維素基崩解劑和(d)水溶性粘結(jié)劑的混合物獲得的?；w粒與包含(e)一種或多種選自乳糖、D-甘露糖醇和結(jié)晶纖維素的填料和/或(f)纖維素基崩解劑的隨后的粉末混合，并成形混合物，和施加薄膜包衣而獲得的薄膜包衣片劑。薄膜包衣片劑的制造方法，包括制造?；w粒的步驟，通過與隨后的粉末混合和成形混合物來制造片劑的步驟，和施加薄膜包衣至所獲得的片劑的步驟。
文檔編號(hào)A61K31/517GK101945657SQ20098010479
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2009年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月11日
發(fā)明者中園昌幸, 柳田萬希, 西井宏行 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社