專利名稱：用于治療由剪接異常引起的疾病的抑制剪接機(jī)理的化學(xué)分子的制作方法
用于治療由剪接異常引起的疾病的抑制剪接機(jī)理的化學(xué)分
子本專利申請要求2008年1月10日提交的法國專利申請F(tuán)R08/50144的優(yōu)先權(quán)，它 通過參考并入本文。本發(fā)明涉及新的吲哚衍生的化合物，其用于制備可用于治療剪接過程的變化引起 的疾病的組合物。已經(jīng)知道某些吲哚衍生的化合物例如玫瑰樹堿衍生物和氮雜_玫瑰樹堿衍生物 作為嵌入分子用于校正基因表達(dá)，尤其是DNA復(fù)制中的功能異常。它們已經(jīng)被更具體地描 述用于治療癌癥、白血病或AIDS等疾病(具體參見專利FR 2，627，493，F(xiàn)R 2，645，861，F(xiàn)R 2，436，786)。關(guān)于AIDS的現(xiàn)有治療，目的在于減少HIV感染的患者的病毒負(fù)載的各種方案，利 用預(yù)期會(huì)抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的酶活性或參與病毒蛋白成熟的蛋白酶的酶活性的分子。關(guān) 于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它們在性質(zhì)上可以是核苷的(NRTIs)、非核苷的(NNRTIs)或核苷酸的。 使用這些化合物的目的是阻止生成逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的DNA拷貝，并從而阻止整合進(jìn)入宿 主細(xì)胞的基因組中。蛋白酶抑制劑(PIs)會(huì)阻礙病毒蛋白的適當(dāng)成熟，并造成具有改變的 感染能力的不完整顆粒的生成。存在另一類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的化合物，使用它阻止病毒進(jìn)入 細(xì)胞的能力。這些進(jìn)入的抑制劑可以是干擾病毒糖蛋白gp41或gpl20與⑶4細(xì)胞膜融合 的肽，或靶向HIV細(xì)胞共受體CCR5和CXCR4的分子。還已經(jīng)利用類似于HIV整合酶的細(xì)胞 蛋白的缺失，開發(fā)抑制該酶活性的新的抗-HIV分子。盡管許多整合酶抑制劑處于臨床試驗(yàn) 期，還沒有分子可在市場上得到。關(guān)于癌癥，超過90 %源自上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，在大多數(shù)病例中，癌癥患者死亡不 是由于原發(fā)性腫瘤，而是由于源自原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移。導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和它們的后續(xù)侵入的該惡 化進(jìn)展最初包含細(xì)胞粘附的喪失和能力性的增加，因而允許侵入細(xì)胞從起始部位逃逸和遷 移到靶組織。在大量的病例中，腫瘤進(jìn)展機(jī)理似乎與異常剪接有關(guān)，后者導(dǎo)致具有原-致癌 活性的同種型的形成。目前，不存在具有抗侵入功能的分子。這突出了缺乏真正有力的抗 擊轉(zhuǎn)移的工具。目前在市場上也缺乏這類分子，使它們具有最高級別的經(jīng)濟(jì)潛力。假肥大性肌營養(yǎng)不良(DMD)是一種嚴(yán)重的疾病，它源自肌養(yǎng)蛋白基因中的突變。 該蛋白的缺失導(dǎo)致骨骼肌和心肌的退化。目前構(gòu)思出幾種治療策略，包括所謂的外顯子跳 躍，它的原理是從肌養(yǎng)蛋白切掉攜帶突變的內(nèi)部外顯子，從而生成更短的、但是有功能的肌 養(yǎng)蛋白。核纖維蛋白病(Laminopathy)是導(dǎo)致令人不滿意的生活質(zhì)量的病癥，需要昂貴的 護(hù)理，且在許多病例中，會(huì)導(dǎo)致過早死亡(即，橫紋肌組織的核纖維蛋白病和特征在于過早 老化的核纖維蛋白病)。核纖維蛋白病是由核纖層蛋白(普遍存在的位于細(xì)胞核中的蛋白) 和它們的分子伴侶中的功能變化造成的。大多數(shù)早衰或過早老化綜合癥病例是由在外顯子 11中(即在特異性地編碼核纖層蛋白A的基因部分中)發(fā)生的復(fù)發(fā)性新生點(diǎn)突變(c. 1824C >T，“G608G”)造成。已經(jīng)證實(shí)，該突變會(huì)改變剪接機(jī)理，并導(dǎo)致生成截短的核纖層蛋白A 前體(“progerin”，核纖層蛋白Δ50，p. V607_Q656del)，對殘余的野生型蛋白發(fā)揮顯性負(fù)
19效應(yīng)。在所有這些病理狀態(tài)(pathology)中，剪接過程起著關(guān)鍵的作用。該細(xì)胞內(nèi)剪 接過程包括，消除前信使RNA中的內(nèi)含子，以生成可以被細(xì)胞的翻譯機(jī)理使用的成熟信使 RNA(SHARP,Cell, vol. 77,p. 805-815，1994)。在選擇性剪接的情況下，相同的前體可以是編 碼具有不同功能的蛋白的信使RNA的來源(BLACK，Annu. Rev. Biochem. vol. 72,p. 291-336， 2003)。5'和3'剪接位點(diǎn)的精確選擇因而是產(chǎn)生多樣性和可以根據(jù)組織類型或在生物發(fā) 育過程中調(diào)節(jié)基因表達(dá)的機(jī)理。參與該選擇的因子包括稱作SR的蛋白兩家族，其特征在于 存在一個(gè)或兩個(gè)RNA識(shí)別基序(RRM)和稱作RS結(jié)構(gòu)域的富含精氨酸和絲氨酸殘基的結(jié)構(gòu) 域(MANLEY & TACKE，Genes Dev.，vol. 10，p. 1569-1579，1996)。通過結(jié)合被稱作 ESE (夕卜 顯子剪接增強(qiáng)子)或ISE (內(nèi)含子剪接增強(qiáng)子)的前-mRNA的短外顯子或內(nèi)含子序列，SR蛋 白能以劑量依賴性的方式激活次佳的剪接位點(diǎn)，并確保包含外顯子(GRAVELEY，RNA，vol. 6， p. 1197-1211,2000)。選擇性剪接中SR蛋白的活性是特異性的，在對應(yīng)的基因失活的情況 下是致命的(WANG 等人，Mol. Cell, vol. 7，p. 331-342，2001)。人基因組的測序和EST (已表達(dá)序列標(biāo)志)庫的分析已經(jīng)揭示，65%的基因以選擇 性剪接的變體形式表達(dá)(EWING & GREEN，Nat. Genet, ,vol. 25，p. 232-234，2000 JOHNSON 等 人，Science, vol. 302,p. 2141-2144，2003)。該機(jī)理因而是可以影響參與調(diào)節(jié)剪接的因子的 修飾和影響該調(diào)節(jié)必需的序列的突變的有利靶標(biāo)。目前，據(jù)估計(jì)大約50%的引起遺傳疾病 的點(diǎn)突變會(huì)誘導(dǎo)異常剪接。這些突變可以通過滅活或建立剪接位點(diǎn)來干擾剪接，但是也通 過修飾或產(chǎn)生調(diào)節(jié)元件例如特定基因中的剪接增強(qiáng)子或剪接沉默子來干擾剪接(CARTEGNI 等人，Nat. Rev. Genet.，vol. 3，p. 285-298，2002 ；TAZI 等人，TIBS, vol. 40，p. 469-478， 2005)。目前開發(fā)的校正這些剪接缺陷的策略依賴于各類分子的應(yīng)用(TAZI等人，同上， 2005)。一種策略是針對開發(fā)新的分子來校正或消除異常剪接，例如，依賴于干擾這類剪 接的蛋白的過表達(dá)(NISSIM-RAFINIA 等人，Hum. Mol. Genet.，vol. 9, p. 1771-1778，2000 ； H0FINANN 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，vol. 97，p. 9618-9623，2000)。其它策略依賴于反義寡核苷酸(SAZANI等人，Nat. Biotechnol.，vol. 20， ρ· 1228-1233，2002 ；SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol.，vol. 31，p. 217-239，2003) 或 PNA (CARTEGNI 等人，Nat. Struct. Biol.，vol. 10，p. 120-125，2003)的應(yīng)用，它們分別能 抑制或激活剪接事件。另一種策略依賴于影響目標(biāo)前-mRNA的剪接效率的化合物的鑒定(ANDREASSI等 人，Hum. Mol. Genet.，vol. 10，p. 2841-2849，2001)。最后，已經(jīng)描述了基于使用反式剪接來替換突變型外顯子的策略(LIU等人，Nat. Biotechnol.，vol. 20，p.47-52,2002)。上述開發(fā)校正或消除異常剪接的策略的缺點(diǎn)之一是它們的生產(chǎn)成本。的確，生產(chǎn) 必須修飾以提高它們的穩(wěn)定性的反義寡核苷酸和PNA分子的成本很高。上述開發(fā)策略的另一個(gè)缺點(diǎn)是，它們需要使用表達(dá)載體，例如，用于基于使用反式 剪接的策略。申請人:提交的要求法國優(yōu)先權(quán)FR0310460和FR0400973的國際申請W005023255，
20公開了吲哚衍生物用于治療與細(xì)胞中前信使RNA剪接過程有關(guān)的疾病的用途。因而，最近證實(shí)，某些吲哚衍生物可以特別有效地治療轉(zhuǎn)移癌和AIDS (BAKK0UR等 人，PLoS Pathogens, vol. 3，p. 1530-1539，2007)。但是，所述的化合物具有含有4個(gè)環(huán)的扁平結(jié)構(gòu)，其具有嵌入DNA堿基之間的缺 點(diǎn)，因而可以導(dǎo)致細(xì)胞毒性。為了使這些吲哚衍生物嵌入DNA堿基之間的風(fēng)險(xiǎn)最小化，本發(fā)明人開發(fā)了可以特 別有效地治療與剪接過程有關(guān)的疾病的新的化合物，而它們以令人驚奇的方式，具有明顯 小于現(xiàn)有技術(shù)的吲哚衍生物的細(xì)胞毒性。另外，這些化合物能選擇性地抑制某些剪接事件。本發(fā)明的第一個(gè)目的因而涉及下式⑴-(XXI)之一的化合物
權(quán)利要求
一種化合物，其特征在于它具有下式(I) (XXI)之一其中，·X1代表氮原子、NR11基團(tuán)或CR10基團(tuán)，其中R10選自氫原子或NR11R12或OR11基團(tuán)，其中R11和R12彼此獨(dú)立地代表氫原子、C1 C3烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基；在式XI、XV、XVIII和XXI的化合物中，X1是NR11，當(dāng)X1是氮原子時(shí)，對應(yīng)化學(xué)上不同的異構(gòu)體形式XI’、XV’、XVIII’和XXI’；·R1代表氫原子、NR11R12或OR12基團(tuán)，其中R11和R12如上面所定義，當(dāng)R1代表NR11R12或OR12基團(tuán)，優(yōu)選R1代表OR12基團(tuán)，更具體地代表OCH3基團(tuán)時(shí)，X1代表CH基團(tuán)；·A代表酰胺基團(tuán)或鏈烯烴基團(tuán)；·Y1代表氮原子或CR13基團(tuán)，其中R13選自氫原子或基團(tuán)，優(yōu)選基團(tuán)；·R2代表氫、鹵素或氧原子以形成羰基、或C1 C3烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基、NR14R15基團(tuán)、SO2R14R15基團(tuán)或C(＝O)NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15彼此獨(dú)立地代表·氫原子，或·直鏈的或支鏈的C1 C10烷基，優(yōu)選C1 C6烷基，最優(yōu)選C1 C3烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氮原子置換，所述烷基被一個(gè)或多個(gè) OH和/或＝O基團(tuán)和/或諸如下述的取代的或未取代的基團(tuán)任選地取代優(yōu)選·當(dāng)Y1代表CR13基團(tuán)，其中R13代表基團(tuán)時(shí)，R2代表氫原子；·R3代表氫原子或氧原子以形成羰基、或C1 C3烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基、或如上面定義的NR14R15基團(tuán)、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基團(tuán)，當(dāng)R2代表鹵素原子、NR14R15、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基團(tuán)時(shí)，且當(dāng)Y1代表CR13基團(tuán)，其中R13代表基團(tuán)時(shí)，R3代表氫原子；·X2代表氮原子或CR16基團(tuán)，其中R16選自氫原子或基團(tuán)；·R4代表氫原子或C1 C3烷基(優(yōu)選甲基)或C(＝O)NR14R15基團(tuán)，當(dāng)R5或R6不是氫原子時(shí)，R4代表氫原子或C1 C3烷基；·R5代表氫原子、C(＝O)NR14R15基團(tuán)或基團(tuán)，當(dāng)R4或R6不是氫原子時(shí)，R5代表氫原子；·R6代表氫原子或C(＝O)NR14R15基團(tuán)或基團(tuán)，優(yōu)選R6代表C(＝O)NR14R15基團(tuán)，當(dāng)R5不是氫原子時(shí)或當(dāng)R4不是氫原子或C1 C3烷基時(shí)，R6代表氫原子；·R7代表氫原子、NR11R12或OR12基團(tuán)，其中R11和R12如上面所定義，優(yōu)選R7代表氫原子，當(dāng)R7代表NR11R12或OR12基團(tuán)時(shí)，X2代表CH基團(tuán)；·Y2代表氮原子或CR11基團(tuán)，其中R11選自氫原子、基團(tuán)或基團(tuán)，其中R17代表·氫原子，或·直鏈的或支鏈的C1 C3烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氮原子置換，所述烷基被一個(gè)或多個(gè) OH和/或＝O基團(tuán)任選地取代；當(dāng)R8或R8’不是氮原子或CH基團(tuán)時(shí)且當(dāng)R8’不是氫或鹵素原子時(shí)，Y2代表氮原子或CR11基團(tuán)，其中R11是氫原子，·R8和R8’代表氫或鹵素原子、或C(＝O)NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19彼此獨(dú)立地代表·氫原子，或·直鏈的或支鏈的C1 C3烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氮原子置換，所述烷基被一個(gè)或多個(gè) OH和/或＝O基團(tuán)和/或諸如下述的取代的或未取代的基團(tuán)任選地取代優(yōu)選當(dāng)Y2不是氮原子或CH基團(tuán)時(shí)且當(dāng)R8’不是氫或鹵素原子時(shí)，R8代表氫或鹵素原子；和當(dāng)Y2不是氮原子或CH基團(tuán)時(shí)且當(dāng)R8不是氫或鹵素原子時(shí)，R8’代表氫或鹵素原子；·X3代表氧原子、NOR20或NNHR20基團(tuán)，其中R20代表氫原子或C1 C6烷基；·X4代表CH2或CO基團(tuán)；·R21和R22彼此獨(dú)立地代表氫原子或甲基，優(yōu)選氫原子；·R23代表基團(tuán)；所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、其異構(gòu)體和/或它們的混合物。FPA00001207924500011.tif,FPA00001207924500021.tif,FPA00001207924500031.tif,FPA00001207924500041.tif,FPA00001207924500051.tif,FPA00001207924500052.tif,FPA00001207924500053.tif,FPA00001207924500054.tif,FPA00001207924500055.tif,FPA00001207924500056.tif,FPA00001207924500057.tif,FPA00001207924500061.tif,FPA00001207924500062.tif,FPA00001207924500063.tif,FPA00001207924500064.tif,FPA00001207924500065.tif,FPA00001207924500066.tif,FPA00001207924500071.tif,FPA00001207924500072.tif,FPA00001207924500073.tif,FPA00001207924500081.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有式(V)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (3- 二甲氨基-丙基)-3-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； 3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-{1-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-IH-1，2，3-三唑-4-基}-甲胺； N- (3-咪唑-1-基-丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4- [3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲 酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； (N- 二乙氨基)-3- (1- {3- [3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1，2，3-三 唑-4-基)-甲胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N-(3-甲基-丁基)-3_甲基-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰幻或 (N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2， 3-三唑-4-基)-甲胺； 4-甲基-N- (3-甲基-丁基)-3-[3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4- (4-三氟甲氧基苯基氨基)_苯甲酰胺； N-(3- 二乙氨基-丙基)-3_甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨 基]-苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4- [3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二甲氨基-丙基)-4- (4-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- {3- [3- (3- 二乙氨基-丙基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基} _煙酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [3-(吡啶酰基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- {3- [3- (3-甲基-丁基氨甲?；?-苯基氨基]-苯基} _煙酰胺； N- {3- [3- (4- 二乙氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基氨基]-苯基} _煙酰胺； N- {3- [4- (3- 二乙氨基-丙基氨甲?；?-苯基氨基]-苯基} _煙酰胺； N- (3- 二甲氨基丙基)-2- (4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和 N- (3- 二甲氨基丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求3的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (2- 二甲氨基-乙基)-4- (4-三氟甲氧基苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲 酰胺；和 N- (3-甲基-丁基)-4-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
5.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有式(IV)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (3- 二甲氨基-丙基)-3- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； 4- (4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-苯甲酰胺； 3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-4- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-2- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二乙氨基-乙基)-2- (4-三氟甲氧基苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二乙氨基-丙基)-2- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-{1-[4- (4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-IH-1，2，3-三唑-4-基}-甲胺； (N- 二乙氨基)-{1-[4-(4_三氟甲氧基苯基氨基)-苯基]-1Η-1，2，3-三 唑-4-基}-甲胺； (N-二乙氨基)-{1-[4-(4-Ν-二甲氨基-苯基氨基)-苯基]-1H-1，2，3-三 唑-4-基}-甲胺； N- (3-咪唑-1-基-丙基)-2- (4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺； N- (3-咪唑-1-基-丙基)-2- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； 2-(4_ 二甲氨基-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯甲酰胺； N- (4- 二乙氨基-1-甲基-丁基)-2- (4- 二甲氨基苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4- (4- 二甲氨基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4- (4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- (4-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- (4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- (4- 二甲氨基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-3-甲基-4- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； 3-{1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-丙-1-醇； (N- 二乙氨基)-{1-[3- (4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-IH-1，2，3-三唑-4-基}-甲胺； [4-(5-氯-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺； N- (2- 二乙氨基-乙基)-4- (4-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-2- (4-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； 4- (4-甲氧基-苯基氨基)-N- (3-甲基-丁基)-苯甲酰胺； N- (3-咪唑-1-基-丙基)-4- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； [3- (4- 二乙氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-(4- 二甲氨基)-苯胺； N- (2- 二乙氨基-乙基)-2- (4-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； 3- {1-[3- (4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-IH-[1，2，3]三唑_4_基}-丙-1-醇；和 3-{1-[3-(4_ 二甲氨基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑_4_基}-丙-1-醇。
7.權(quán)利要求6的化合物，其特征在于所述化合物選自N-(2-二甲氨基-乙 基)-4- (4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；[4- (5-氯-IH-咪唑-2-基)-2-甲基-苯 基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；和4-(4_甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰 胺。
8.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有下式(IIIa)
9.權(quán)利要求8的化合物，其特征在于所述化合物選自； N-(4-吡啶基)-2-[6-(N' -(4-吡啶基苯甲酰氨基)-苯基氨基)-l-羥基丁氨 基]-苯甲酰胺； 2- (3- 二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-煙酰胺； 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-4基-煙酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4- [3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲 酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； (N- 二乙氨基)-3- (1- {3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1，2，3-三 唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- [4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N-(3-甲基-丁基)-3_甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-3- (1- {4- [4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1，2， 3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-[4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 2-氯-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (3- 二甲氨基-丙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2-溴-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺； 2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2-氯-N-吡啶-4-基-煙酰胺； 2- (2- 二甲氨基-乙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (2- 二乙氨基-乙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (3- 二乙氨基-丙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (4-羥基-丁氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (5-羥基-戊基氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (6-氨基-己基氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (2- 二甲氨基-乙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2- (2- 二乙氨基-乙氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2- (4-羥基-丁氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2- (4- 二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2- (2- 二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺； 2- (2- 二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺； 2- (3- 二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺； 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺； 2- (2- 二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-煙酰胺；和 2- (3- 二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-煙酰胺。
10.權(quán)利要求9的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲 N- (3-甲基-丁基)-4- [3- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2- (6-氨基-己基氨基)-N- (3-甲氧基-苯基)-煙酰胺；和 2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)_煙酰胺。
11.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有下式(Ia)
12.權(quán)利要求11的化合物，其特征在于所述化合物選自
13.權(quán)利要求12的化合物，其特征在于所述化合物選自 2- (2- 二甲氨基-乙氨基)-N- (4-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2- (2- 二甲氨基-乙氨基)-N- (4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；和 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基)-N- (4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。
14.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有下式(Ib)
15.權(quán)利要求14的化合物，其特征在于所述化合物選自 4-苯甲酰氨基-N- (2- 二乙氨基-乙基)_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-[3- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N-{3-[3-(4-二乙氨基甲基_[1，2，3]三唑-1-基)-苯基氨基]-苯基}-4_甲氧 基-苯甲酰胺； N- (3- {4-[4- (3-羥基-丙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基氨基}-苯基)-4-甲氧(Ib)基-苯甲酰胺；和 N- (3-甲基-丁基)-4-[3- (4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
16.權(quán)利要求15的化合物，其特征在于所述化合物是N-(3-甲基-丁基)-3-[3-(4-甲 氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺或N- (3- {4- [4- (3-羥基-丙基)-[1，2，3]三 唑-1-基]-苯基氨基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺。
17.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有下式(IIa)
18.權(quán)利要求17的化合物，其特征在于所述化合物選自 2- (3- 二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺； 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺； 2- (2- 二甲氨基-乙氨基)-N-吡啶-3-基-煙酰胺； 2- (2- 二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-3基-煙酰胺； 2- (3- 二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-煙酰胺； 2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-煙酰胺； 2- (3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-煙酰胺； 2-溴-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺； 2-溴-N-(4-甲氧基-苯基)_苯甲酰胺； 2-氯-N- (4-甲氧基-苯基)-煙酰胺； 2-氯-N-吡啶-3-基-煙酰胺；和 2-(3- 二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺。
19.權(quán)利要求18的化合物，其特征在于所述化合物是2-溴-N-(4-甲氧基-苯基)-苯 甲酰胺或2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)_煙酰胺。
20.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有式(VI)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (2- 二甲氨基-乙基)-2-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3- 二甲氨基-丙基)-3- (3-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (3- 二甲氨基-丙基)-3- (4-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； 4- (3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-苯甲酰胺； 3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-4-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-{1-[4- (3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-IH-1，2，3-三唑-4-基}-甲胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-3- (3-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (3-咪唑-1-基-丙基)-2- (3-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (2- 二甲氨基-乙基)-4- (3-甲氧基-苯基氨基)_苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- (3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺； 3-{1-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [4- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [4- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((Ε)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4- [4- ((E) -2-吡啶_4_基-乙烯基)-苯基氨 基]-苯甲酰胺； 3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-4-[4- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯 甲酰胺； 3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； 3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- [4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N-(3-甲基-丁基)-3_甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-3- (1- {4- [4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1，2， 3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-[4- (3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 4- (3-甲氧基-苯基氨基)-N- (3-甲基-丁基)-苯甲酰胺； [3- (4- 二乙氨基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-(3-甲氧基)-苯胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯 甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-3-(1-{4-[(4_甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2， 3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{4-[(4_甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯 甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4- [4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和 N- {4-[3- (3-甲基-丁基氨甲?；?-苯基氨基]-苯基} _煙酰胺。
22.權(quán)利要求21的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯 甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 3-(1-{4-[(4_甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯 甲酰胺；和 N- (3-甲基-丁基)-4-[4- (4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
23.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有式(VII)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (4-羥基-丁基)-3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯甲酰胺； 2-(1-{4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-2-醇； N- (4-羥基-丁基)-3- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [4- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [4- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- [4- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4- [4- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和 3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇。
25.權(quán)利要求24的化合物，其特征在于所述化合物是N-(3-甲基-丁 基)-4- [4- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
26.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有式(IX)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其特征在于所述化合物選自 N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [4- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [4- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4- [4- ((E) -2-吡啶_4_基-乙烯基)-苯基氨 基]-苯甲酰胺； 3-甲基-N- (3-甲基-丁基)-4-[4- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯 甲酰胺； 3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； 4-甲基-N- (3-甲基-丁基)-3-[3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； (N- 二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 基}-1Η-1，2，3-三唑-4-基)-甲胺； 3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N-(3- 二乙氨基-丙基)-3_甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨 基]-苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4- [3- ((E) -2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3- [3- ((E) - (4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [3-((E) - (4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-甲基-4- [3- ((E) - (4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯 甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-甲基-4- [3- ((E) - (4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯 甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-4-[3- ((E) - (4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； N- (3- 二乙氨基-丙基)-3-[3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇； N- (3- 二乙氨基-丙基)-4- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]_苯甲酰胺； N- (3-甲基-丁基)-3-甲基-4- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯 甲酰胺；和 3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1Η-1，2，3-三 唑-4-基)-丙-1-醇。
28.一種藥物組合物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的至少一種化合物， 和任選的藥學(xué)上可接受的載體。
29.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的至少一種化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在 受試者中治療與細(xì)胞中前信使RNA的剪接過程有關(guān)的疾病。
30.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其特征在于所述疾病是由剪接過程的改變引起的遺傳疾病， 所述疾病選自=Frasier綜合癥，與染色體17有關(guān)的額顳葉癡呆(帕金森病的一種形式)， 利氏綜合癥(腦病的一種類型)，非典型囊性纖維化病，包括最顯著的與Tau蛋白突變有關(guān) 的阿爾茨海默病在內(nèi)的某些神經(jīng)病理狀態(tài)，影響SMN(活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)基因的肌萎縮，與血 清素剪接的失調(diào)有關(guān)的抑郁癥，和其中整個(gè)剪接過程受到影響的某些轉(zhuǎn)移癌(最顯著地， 在上皮癌癥中，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、子宮癌和某些淋巴瘤)。
31.權(quán)利要求30的應(yīng)用，其特征在于所述疾病是癌癥，該癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸癌、胰 腺癌、肝癌、前列腺癌和子宮癌。
32.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其特征在于所述疾病與老化一起出現(xiàn)，所述疾病選自動(dòng)脈粥 樣硬化、胰島素抵抗的II型糖尿病、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松癥和皮膚老化。
33.權(quán)利要求29的應(yīng)用，其特征在于所述疾病是病毒起源的疾病，優(yōu)選AIDS。
34.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的至少一種化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在 受試者中治療與基因突變有關(guān)的疾病，該疾病可以通過外顯子跳躍進(jìn)行治療，例如假肥大 性肌營養(yǎng)不良(DMD)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I-XXI之一的化合物；包含至少一種這樣的化合物的藥物組合物；和至少一種這樣的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在受試者中治療由至少一種剪接異常引起的遺傳疾病。
文檔編號(hào)A61K31/444GK101965341SQ200980106361
公開日2011年2月2日 申請日期2009年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月10日
發(fā)明者D·格里爾森, F·馬于托-貝茨爾, J·塔澤, P·魯 申請人:國家科研中心;居里研究所;蒙彼利埃第二科學(xué)與技術(shù)大學(xué)