專利名稱：制備濃縮膠束水溶液的方法
制備濃縮膠束水溶液的方法本發(fā)明涉及制備過飽和膠束溶液的方法，所述過飽和膠束溶液可用于制備具有低 的水不溶性的生物活性分子的新型制劑。藥物研發(fā)項目中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)具有高的生物活性和導致低生物利用度的欠佳的物理 性質(zhì)的分子。物理化學性質(zhì)(主要是溶解性和溶出度)的改變可能改變化合物的藥效學和 藥代動力學性質(zhì)。通常，性質(zhì)例如溶解性、溶出度、吸濕性、穩(wěn)定性和晶體習性的改變是通過 形成可電離分子與各種藥學上可接受的抗衡離子的鹽來實現(xiàn)的。最近，已經(jīng)對多晶型物和 假多晶型物進行篩選，以便鑒別具有改善的理化性質(zhì)的晶形。通常來講，不同鹽和多晶型物 的晶體結構不同，并由此其物理性質(zhì)不同。共結晶還提供了另一種鑒定新晶體材料的技術。雖然傳統(tǒng)上是尋找結晶鹽，但是最近，已經(jīng)對活性藥物成分的無定形形式進行了 研究。不同于由規(guī)則幾何模式或晶格組成的結晶固體，無定形固體由隨機朝向的分子組成。 無定形固體的常見實例是玻璃和塑料。不同于結晶固體，無定形固體不具有確定的熔點并 且具有比結晶形式更高的溶出度和更大的溶解度。在制劑中使用無定形固體的一個困難在 于它們趨向于轉變成更穩(wěn)定的結晶形式。用于改善溶解性和溶出度的其它技術包括通過晶體的微粉化和納米化 (nanosizing)來改變晶體性質(zhì)。本發(fā)明提供從兩親化合物制備超飽和膠束水溶液的方法，所述兩親化合物在水中 的溶度積(Ksp)小于在水中的臨界膠束濃度(CMC)，所述方法包括下列步驟a)將兩親化合物溶解在水可混溶(mi scibIe)有機溶劑中；b)加入水，并任選加入化學計算量的堿水溶液(aqueous alkaline)或堿金屬氫 氧化物或酸水溶液(aqueous acid)，以形成鹽，從而提供均勻混合的含水溶劑體系；c)在減壓條件下、在引起有機溶劑蒸餾的溫度下加熱溶液，以得到過飽和膠束水 溶液和低于0. 5%的有機溶劑?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術例如凍干法或冷凍干燥法進一步處理得到的過飽和膠束溶液， 以提供能夠被混合到常規(guī)劑型中的固體。

圖1是噴霧干燥(圖la)和冷凍干燥(圖lb)的按照實施例1中所述制備的I 的二鈉鹽的濃縮膠束溶液的顯微照片，其顯示了兩種干燥技術所得到的固體的不同形態(tài)學 (morphologies) 0圖2是通過噴霧干燥按照實施例1中所述制備的I的二鈉鹽的濃縮膠束溶液獲得 的固體的X-射線粉末圖，其表明所述化合物不具有規(guī)則的晶體結構。圖3是按照實施例4中所述制備的噴霧干燥的化合物II的濃縮膠束溶液的顯微 照片。圖4是通過噴霧干燥按照實施例4中所述制備的化合物II的濃縮膠束溶液所得 到的固體的X-射線粉末圖。如文中所用，短語“一個”或“一種”實體是指一個(種)或多個(種)所述實體； 例如，一種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。如此，在文中術語“一種”(或 “一個”)、“一種或多種”和“至少一種”可以互換使用。
如在本說明書中所用，無論在過渡性短語或在權利要求書的主體中，術語“包含” 和“包括”應理解為具有“開放式”的含義。也就是說，該術語可用短語“至少含有”或“至 少包括”同義解釋。當在方法的情況中使用時，術語“包括”指該方法包括至少所述的步驟， 但是可以包括其它的步驟。當在化合物或組合物的情況中使用時，術語“包含”指該化合物 或組合物含有至少所述的特征或組分，但是還可以包含其它特征或組分。如文中所用，術語“任選的”或“任選”指隨后描述的事件或狀況可以發(fā)生，但不是 必須發(fā)生，并且該描述包括事件或狀況發(fā)生的情況和其中事件或狀況未發(fā)生的情況。例如， “任選取代的”指任選取代的部分(moiety)可以結合氫或取代基。術語“約”在文中用于意指近似、大約、大致或在附近。當術語“約”與數(shù)值范圍聯(lián) 合使用時，它通過擴展邊界至給數(shù)值之上和之下來改變所述范圍。通常來講，術語“約”在 文中用于改變數(shù)值使其以20%的偏差高于和低于所述數(shù)值。當結晶和無定形狀態(tài)代表固體狀態(tài)中分子序的極端，在所述極端之間，可能存有 連續(xù)的部分有序的液晶狀態(tài)(C. L. Stevenson等人.J. Pharm Sci. 200594(9) 1861-80)。這 些是具有分子序中間狀態(tài)(特征在于部分或完全失去位置秩序(order)而保留組成分子的 一定程度的取向秩序)的固體。在同一分子內(nèi)具有親水和疏水部分的化合物是兩親的。肥皂和去污劑是兩親分 子的常見實例。當兩親分子在溶液中的濃度超過其臨界膠束濃度時，則它們自裝配(self assemble)以形成膠束。由于親水和疏水部分的體積平衡，許多兩親分子顯示溶致性 (lyotropic)液晶相序。如果其相具有大范圍的取向秩序，那么液晶材料是溶致性的。這 些結構是通過納米級別上兩個不相容組分的微相分離形成的。肥皂是溶致性液晶的日常實 例。水或其它溶劑分子的含量改變自裝配的結構。在非常低的兩親化合物濃度下，分 子將被沒有任何秩序地隨機分散。在稍微較高(但仍然低)的濃度下，兩親分子將自發(fā)裝 配成球型膠束或膜泡(vesicles)。膠束聚集物裝配以定向核心膠束內(nèi)的兩親化合物的親 水部分，暴露親水(水溶的)表面至水溶液。然而，這些球型個體在溶液中不使它們自身排 序。在較高的濃度，將形成更有序的裝配體(assemblies)。典型的相是六棱形柱狀相，其中 兩親化合物形成將自己排列到大致六棱形晶格中的長圓柱體(也具有親水表面)。將其稱 為中間肥皂相。在更加高的濃度下，層狀相(純肥皂相)可以形成，其中兩親化合物的伸展 的片層(sheets)被水薄層分隔。對于一些體系來講，立方相(還稱作粘稠等向(viscous isotropic)相)可存在于六棱形相和層狀相之間，其中形成球體，致使產(chǎn)生密集的立方晶 格。所述球體還可以互相連接，形成雙連續(xù)立方相。從濃縮的膠束溶液除去溶劑產(chǎn)生固體，根據(jù)所用的干燥技術和干燥條件，其形成 液晶膠束固體或無定形固體。無定形和溶致性液晶都是非常無序的，以致于它們在X-射線 粉末衍射圖中不產(chǎn)生尖銳的衍射峰。這些形式通常致使產(chǎn)生暈輪圖樣。與無定形固體相反， 當用偏振光顯微鏡觀察時，液晶相顯示雙折射。膠束固體提供一些可以在新型制劑的研發(fā)中使用的獨特性質(zhì)。特別是液晶中提供 的分子序，不同于無定形固體，增加了能夠延遲其轉變成更加穩(wěn)定的結晶固體的穩(wěn)定性。然 而，從聚集得到的穩(wěn)定性顯著低于結晶態(tài)，導致純無定形材料的典型的增加的溶解性和溶出度。
雖然膠束固體向藥物學家預示了優(yōu)勢，但是許多藥理學活性分子的物理性質(zhì)使得 難于產(chǎn)生從中可回收液晶固體的濃縮膠束溶液。所述困難的一個原因是許多分子的水溶性 是非常低的，以至于不能達到CMC，因此膠束無法形成。本發(fā)明提供由低水溶性化合物制備 濃縮膠束水溶液的方便方法。如文中所用，術語“兩親化合物”指具有親水和疏水性質(zhì)的化合物。所述化合物還 稱作兩親的或兼性的化合物。兩親分子的親水部分可以是陽離子的、陰離子的或中性的。中 性親水基團通常是聚醚，類似的能氫鍵合的基團。兩親分子的疏水部分通常是由烷基或芳 基基團組成的。如文中所用，術語“膠束”指分散于液體中的兩親分子的聚集物。在水溶液中的典 型正相(水包油)膠束形成聚集物，其具有與周圍環(huán)繞的水相接觸的外表面上的親水“頭 部”區(qū)域和隔絕于其中環(huán)境是相對無水的膠束中心中的疏水尾部區(qū)域。稀釋溶液中的膠束 在形狀上是接近于球形的。當膠束溶液變得更加濃時可以形成更復雜的液晶相，且所述膠 束的形狀和大小是其表面活性劑分子的分子幾何形狀和溶液條件例如表面活性劑濃度、溫 度、PH和離子強度的函數(shù)。如文中所用，術語“液晶”指具有無定形固體性質(zhì)和固體晶體性質(zhì)之間的性質(zhì)的物 質(zhì)的相。液晶通常是由具有一定秩序但缺乏晶體晶格典型的規(guī)則重復亞單元的分子組成 的。當將液晶置于一對交叉偏振濾波器之間且通過光學顯微鏡觀察時，液晶顯現(xiàn)雙折射，即 相對于黑暗(等向性的)背景，樣品顯現(xiàn)光亮。在本發(fā)明的一實施方案中，提供從兩親化合物制備超飽和膠束水溶液的方法，所 述兩親化合物在水中的溶度積(Ksp)小于在水中的臨界膠束濃度(CMC)，所述方法包括下列 步驟a)將兩親化合物溶解在水可混溶有機溶劑中；b)加入水，并任選加入化學計算量的 堿水溶液或堿金屬氫氧化物或酸水溶液以形成鹽，從而提供均勻混合的含水溶劑體系；和 c)在減壓條件下、在引起有機溶劑蒸餾的溫度下加熱溶液，以得到過飽和膠束水溶液和低 于0. 5%的有機溶劑。本領域技術人員將理解水的量及非水溶劑的性質(zhì)和量可以改變以提 供溶解兩親化合物的混合含水溶劑系統(tǒng)，并且不需要過度試驗就可以確定這些量。首先將活性藥物成分(API)溶解于有機溶劑中，并加入一定量的水以產(chǎn)生均勻的 含水有機溶液?？梢匀芜x地將具有酸性取代基的活性藥物成分(API)用化學計算量的堿水 溶液處理以產(chǎn)生酸的共軛堿，形成的陰離子可以提高API的親水性。類似地，可以將具有堿 性基團的API用化學計算量的酸水溶液處理以產(chǎn)生能提高API的親水性的共軛酸。轉化 API成為鹽是本發(fā)明的任選組成，并且如果中性API是足夠兩親的以至于能形成膠束，則不 需要轉化API成鹽。還可以使用無水酸或堿來產(chǎn)生鹽，并在隨后的步驟中加入水。通常調(diào) 節(jié)有機溶劑和水的量以產(chǎn)生均勻的溶液。選擇可與水混溶的有機溶劑，并且有機溶劑的沸 點應該是足夠低以致蒸餾過程中應用的加熱不引起API的分解。在真空下蒸餾有機溶劑以產(chǎn)生過飽和的API膠束溶液。繼續(xù)蒸餾直至溶劑含有低 于0.5%的有機溶劑?？扇菀椎卣{(diào)整水中的API濃度。在另一個實施方案中，繼續(xù)蒸餾以產(chǎn) 生含有低于1 %的有機溶劑的過飽和溶液。在另一個實施方案中，繼續(xù)蒸餾以產(chǎn)生含有低于 2%的有機溶劑的過飽和溶液。在本發(fā)明的第二個實施方案中，提供了制備穩(wěn)定的無定形固體膠束的方法，該方 法包括噴霧干燥所述過飽和膠束水溶液以產(chǎn)生穩(wěn)定的固體無定形膠束，其在偏振光顯微鏡下顯示雙折射。在本發(fā)明的第三個實施方案中，提供了制備穩(wěn)定的無定形固體的方法，該方法包 括冷凍干燥所述過飽和膠束水溶液，以產(chǎn)生穩(wěn)定的無定形固體。如文中所用，術語“穩(wěn)定的”指物理形式(physical form)穩(wěn)定至少約四周。在本發(fā)明的第四個實施方案中，提供了制備式I化合物(S. Hirono等人，WO 2003042150，2003年5月22日公開)的穩(wěn)定無定形固體膠束的方法，所述方法包括下列步 驟(a)將式I化合物溶解于THF中；(b)加入2當量的IM NaOH ；和(c)在減壓條件下、在 引起有機溶劑蒸餾的溫度下加熱溶液，以得到過飽和膠束水溶液和低于0. 5%的有機溶劑。在本發(fā)明的第五個實施方案中，提供了制備含有式I化合物的穩(wěn)定無定形固體膠 束的方法，該方法包括噴霧干燥第四個實施方案中產(chǎn)生的過飽和膠束水溶液(上述)。在本發(fā)明的第六個實施方案中，提供了制備式II化合物的穩(wěn)定無定形固體的方 法，該方法包括下列步驟(a)將式II化合物溶解于異丙醇中；和(c)在減壓條件下、在引 起有機溶劑蒸餾的溫度下加熱溶液，以得到過飽和膠束水溶液和低于0. 5%的有機溶劑。在本發(fā)明的第七個實施方案中，提供了制備含有式II化合物的穩(wěn)定無定形固體 的方法，該方法包括噴霧干燥第六個實施方案中產(chǎn)生的過飽和膠束水溶液(上述)。下面的實施例舉例說明本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的制備和生物學評價。提供下面的 實施例和制備以使本領域技術人員能更清楚地理解并實施本發(fā)明。不應該將其理解為限制 本發(fā)明的范圍，而是應將其理解為僅作為本發(fā)發(fā)明的解釋說明和代表。實施例1化合物I的二鈉鹽的35-45%膠束水溶液的制備將裝配有機械攪拌器并保持于隊氣氛下的12L圓底燒瓶填充I(601.5g， 1. 163mol)和THF(約4. 8L)。將混懸液在中等速度下攪拌并加熱至約60°C以產(chǎn)生均勻的溶 液。冷卻該溶液至室溫(RT)并在攪拌下加入IMNaOH溶液(2320mL，120g NaOH的用無菌沖 洗用水稀釋至3L的溶液，經(jīng)滴定分析法測定為0. 985M)。將溶液的溫度從22°C升至30. 8°C。 將該溶液真空移至Buchi R0t0Vap(12L燒瓶)。真空(25-27托)除去THF。將水浴溫度維 持于50-55°C，蒸氣溫度是約21°C，且以每分67-72轉旋轉燒瓶。隨著體積降低，蒸氣溫度 升至35-36°C。將水浴溫度升至60°C以保持蒸餾速度。當蒸氣溫度達到約35°C時，溶液變 成渾濁的，并將溶液在約60°C老化lh，以使溶液再澄清，同時使N2緩慢流到旋轉蒸發(fā)儀中，
權利要求
從兩親化合物制備超飽和膠束水溶液的方法，所述兩親化合物在水中的溶度積(Ksp)小于在水中的臨界膠束濃度(CMC)，所述方法包括下列步驟(a)將兩親化合物溶解在水可混溶有機溶劑中；(b)加入水，并任選加入化學計算量的堿水溶液或堿金屬氫氧化物或酸水溶液以形成鹽，從而提供均勻混合的含水溶劑體系；和(c)在減壓條件下、在引起有機溶劑蒸餾的溫度下加熱溶液，以得到過飽和膠束水溶液和低于0.5％的有機溶劑。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其還包括噴霧干燥得到的溶液以獲得穩(wěn)定的無定形固體膠 束的步驟。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其還包括冷凍干燥得到的溶液以獲得穩(wěn)定的無定形固體的步驟。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中 所述化合物是式I化合物
5.根據(jù)權利要求4的方法，其還包括噴霧干燥膠束水溶液以獲得穩(wěn)定的無定形膠束固 體的步驟。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其中 所述化合物是式II化合物；且
7.根據(jù)權利要求6的方法，其還包括噴霧干燥膠束水溶液以獲得穩(wěn)定的無定形膠束固 體的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備水中溶解度低于臨界膠束濃度的化合物的過飽和膠束水溶液的方法?？梢赃M一步處理所述溶液以制備對于藥物遞送具有有利性質(zhì)的固體膠束。
文檔編號A61K31/277GK101959502SQ200980107400
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月23日 優(yōu)先權日2008年3月4日
發(fā)明者D·斯特凡尼迪斯, F·李, J·郭, L·E·菲舍, S·赫奇 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司