專利名稱：用于玻璃體內(nèi)注射的低粘度、高度絮凝的曲安奈德混懸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療眼睛疾病或病癥的注射用制劑。更具體地講，本發(fā)明涉及具 有低粘度且高度(即松散地)絮凝的混懸制劑。該混懸制劑包含留族化合物曲安西龍或其 它難溶的藥物化合物。
背景技術(shù)：
含有曲安奈德的注射用組合物已經(jīng)被使用了很多年。商業(yè)產(chǎn)品包括 Kenalog -10注射液(曲安奈德注射用混懸液，USP)和Kenalog -40注射液(曲安奈 德注射用混懸液，USP)，它們是由百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co)上市的。 所述產(chǎn)品分別含有10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根據(jù)其藥品說(shuō)明書，Kenalog-40注射液 被批準(zhǔn)用于某些肌內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)使用。當(dāng)根據(jù)醫(yī)師的判斷，口服治療是不可行的或者暫時(shí)是 不希望的時(shí)，在某些情況中Kenalog-40注射液被推薦肌內(nèi)使用，用于內(nèi)分泌紊亂、風(fēng)濕病、 膠原疾病、皮膚病、過(guò)敏狀態(tài)、眼科(ophthalmic)疾病、胃腸疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液病、 腫瘤疾病和水腫狀態(tài)。具體批準(zhǔn)的眼科適應(yīng)癥是“與眼相關(guān)的嚴(yán)重慢性過(guò)敏性和炎性過(guò)程， 例如眼部帶狀皰疹、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、擴(kuò)散性后葡萄膜炎及脈絡(luò)膜 炎、視神經(jīng)炎、交感性眼炎和前段(anterior segment)炎癥”。Kenalog-40注射液適合于關(guān) 節(jié)內(nèi)或囊內(nèi)給藥，并適合于注射進(jìn)腱鞘，作為在下列病癥的短期給藥的輔助治療(以助患 者克服急性發(fā)作或惡化)骨關(guān)節(jié)炎的滑膜炎、類風(fēng)濕性(rheumatoid)關(guān)節(jié)炎、急性及亞急 性滑囊炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、上髁炎、急性非特異性腱鞘炎和創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎。最近，應(yīng)用Kenalog -40注射液治療糖尿病性黃斑水腫正越來(lái)越常見。在該應(yīng)
用中，將產(chǎn)品注射進(jìn)患有糖尿病性黃斑水腫患者的玻璃體中。在一些情況下，由醫(yī)師或藥劑 師來(lái)處理產(chǎn)品以期除去百時(shí)美施貴寶公司提供的Kenalog-40注射液制劑中存在的防腐劑 (即芐醇)，因?yàn)榉栏瘎┛纱碳げＡw和眼睛后段的組織。此外，市售產(chǎn)品被搖晃后必須立 即使用以避免沉降；藥品說(shuō)明書有如下描述“從經(jīng)振搖的產(chǎn)品小瓶抽出后，要立刻注射， 以防止在注射器中沉降。”需要的是改善的曲安奈德混懸液組合物，其適合于注射進(jìn)眼睛中，不會(huì)迅速沉降， 并可以通過(guò)能造成自動(dòng)愈合穿刺傷口的小的注射針頭(例如27-號(hào)(gauge)或30-號(hào))容 易地注射。發(fā)明概述本發(fā)明提供特別適合于注射進(jìn)眼睛的改善的曲安奈德混懸液組合物。該改善的水 (aqueous)混懸液組合物具有優(yōu)良的沉降特性，易于用溫和搖動(dòng)再混懸，是無(wú)防腐劑的，并 能平順和容易地經(jīng)30-號(hào)注射針頭注射。此外，最后可將本發(fā)明的混懸液組合物利用高壓 滅菌法滅菌。該混懸液組合物還適合于曲安西龍之外的難溶藥物。特別是，本發(fā)明是基于如下發(fā)現(xiàn)可以得到與當(dāng)前市售的Kenalog-40注射液的曲 安奈德組合物相比具有改善的沉降特性的曲安奈德混懸液組合物。本發(fā)明還基于如下發(fā) 現(xiàn)與當(dāng)前市售的Kenalog-40注射液組合物相比，含有相對(duì)低量的表面活性劑的曲安奈德混懸液組合物具有良好的絮凝性質(zhì)，并且在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移和填充操作中仍然容易被加工，并容 易通過(guò)27-號(hào)至30-號(hào)注射針頭壓出。發(fā)明詳述除非另外說(shuō)明，所有成分的量是以重量/體積百分含量表示的。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水混懸液組合物主要由曲安奈德、羧甲基纖維 素、聚山梨酯80、藥學(xué)上可接受的調(diào)節(jié)張力的氯化物鹽、緩沖劑和注射用水組成。曲安奈德是可通過(guò)已知方法制備且以微粉化形式市售的留族化合物。曲安奈德應(yīng) 當(dāng)被篩分以使平均體積直徑(mean volume diameter)是3-10 μ m。篩分技術(shù)例如球磨研磨 是已知的并可用于獲得所述顆粒大小和分布要求。本發(fā)明的混懸液組合物含有35-45mg/ ml (3. 5-4.5% )曲安奈德，優(yōu)選40mg/ml (4· 0% )曲安奈德。除了曲安奈德，本發(fā)明的混懸液組合物含有0.45-0. 55 %羧甲基纖維素鈉 (“CMC”)。優(yōu)選地，組合物含有0.5% CMC。CMC是從各種來(lái)源以不同級(jí)別商業(yè)可得的。例 如，低(7LF PH)、中(7MF PH)和高(7HF PH)粘度級(jí)別的CMC可得自Hercules Inc.。本發(fā) 明組合物中含有的CMC成分優(yōu)選是低粘度級(jí)別的，以便在25°C下2% CMC水溶液的粘度是 25-50cps (利用 Brookfield LVT 粘度計(jì)經(jīng) CP-42 梭在 60rpm 測(cè)量的)。本發(fā)明組合物具有2-12cps、優(yōu)選2-9cps并最優(yōu)選2-Scps的粘度。它們緩慢沉降 并容易再混懸。這種相對(duì)低的粘度保證產(chǎn)品在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移和填充操作中容易處理，并保證產(chǎn) 品通過(guò)27-號(hào)或30-號(hào)注射針頭容易地壓出。通常來(lái)講，藥物混懸液組合物含有用于濕潤(rùn)和分散藥物顆粒的表面活性劑，并且 所用的表面活性劑的量通常比完全濕潤(rùn)各個(gè)顆粒所需要的量大，因?yàn)檫@種過(guò)量有助于使顆 粒易于分散。然而，實(shí)現(xiàn)高的絮凝度會(huì)是非常困難的。在Kenalog-40中所用的聚山梨酯80的量是0. 04%。然而，已發(fā)現(xiàn)如果表面活性 劑的濃度是顯著更低的，例如0. 015%，那么顆粒形成松散的絮凝物，由此產(chǎn)生高度的絮凝。 本發(fā)明組合物的低粘度和高絮凝度確保一旦溫和搖動(dòng)該組合物就能容易地再分散或再混 懸。因此，相對(duì)于Kenalog-40而言，本發(fā)明組合物含有降低濃度的表面活性劑。更具體地 講，本發(fā)明組合物含有0. 002-0. 02%的聚山梨酯80。優(yōu)選地，組合物含有0. 01-0. 02%的聚 山梨酯80，并最優(yōu)選地，組合物含有0. 015%的聚山梨酯80。如文中所用的，“絮凝度”指最終的沉降體積(即作為總體積的百分?jǐn)?shù))與顆粒濃 度的比率。例如，具有4%顆粒(藥物)濃度和8%最終沉降體積的混懸液的絮凝度為2。 類似地，具有4%顆粒濃度和20%最終沉降體積的混懸液組合物的絮凝度為5，且具有40% 最終沉降體積的相同組合物的絮凝度為10。最終沉降體積是長(zhǎng)時(shí)間室溫貯存后的沉降體積(即總體積的百分?jǐn)?shù))，且其不隨 額外的存貯時(shí)間而發(fā)生顯著變化。對(duì)于低粘度混懸液來(lái)講，可以迅速例如在幾個(gè)小時(shí)至幾 天內(nèi)達(dá)到最終沉降體積，但是對(duì)于中等粘度至高粘度的體系，達(dá)到最終沉降體積會(huì)花費(fèi)數(shù) 天或數(shù)周?？梢园凑杖缦聛?lái)測(cè)定沉降體積將IOmL混懸液組合物置于IOmL刻度量筒中并記 錄作為時(shí)間的函數(shù)的沉降體積。例如，如果沉降物高達(dá)至帶刻度量筒上的ImL標(biāo)記處，那么 它表示10%的沉降體積。如果其不隨額外的存貯時(shí)間而顯著變化，則將它用作最終沉降體 積。
本發(fā)明組合物具有大于5的絮凝度，優(yōu)選具有大于6的絮凝度，并最優(yōu)選具有大于 7的絮凝度。本發(fā)明組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化物鹽。最 優(yōu)選的氯化物鹽是氯化鈉。優(yōu)選地，組合物含有不止一種氯化物鹽。在最優(yōu)選的實(shí)施方案 中，組合物含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。張力調(diào)節(jié)劑以足以為本發(fā)明組合物提供 250-350m0sm重量克分子滲透壓濃度(osmolality)的總量存在。在一實(shí)施方案中，組合物 含有0. 4-0. 6%的氯化鈉、0. 05-0. 的氯化鉀、0. 04-0. 06%的氯化鈣和0. 01-0. 04%的 氯化鎂。如果需要的話，本發(fā)明的混懸液組合物還含有pH-調(diào)節(jié)劑，例如NaOH或HCl以調(diào) 節(jié)組合物的PH至pH 6-7.5?；鞈乙航M合物含有藥學(xué)上可接受的緩沖劑以保持組合物的pH 在6-7. 5的范圍內(nèi)。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括醋酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選地，所述組合物含有醋酸 鈉和檸檬酸鈉的組合。優(yōu)選將本發(fā)明的混懸液組合物包裝在單位劑量容器例如玻璃瓶和塑料瓶中。還可 以將混懸液組合物包裝于預(yù)裝注射器或藥筒(cartridges)中。如文中所用，注射“至眼睛的后段”包括但不限于注射至玻璃體內(nèi)，注射至鞏膜內(nèi) 或注射至鞏膜下，以及注射至玻璃體的外部和眼球筋膜囊(Tenon’ s capsule)下。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療黃斑水腫包括但不限于糖尿病性黃斑水腫或者 視網(wǎng)膜靜脈閉塞包括視網(wǎng)膜中央和分支靜脈閉塞的方法，所述方法包括將上述的混懸液組 合物注射至眼睛的后段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療術(shù)后炎癥的方法，所述方法 包括將上述的混懸液組合物注射至眼睛的前段。還在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療 眼睛后段中的眼科疾病或病癥(包括但不限于黃斑變性)的方法，所述方法包括將上述的 混懸液組合物注射至眼睛的后段。對(duì)于所述的治療眼睛疾病或病癥的實(shí)施方案來(lái)講，優(yōu)選 注射本發(fā)明的組合物(例如至玻璃體或眼睛后段的其它部位或者至眼前房中)，以遞送4mg 的起始劑量的曲安奈德(例如100微升40mg/mL的混懸液組合物)，隨后的劑量根據(jù)治療期 間的需要。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在玻璃體切割術(shù)(vitrectomy)操作期間增強(qiáng) 玻璃體的可視化(visualization)的方法。在該實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合物玻璃體內(nèi) 給藥以遞送l_4mg曲安奈德(例如25-100微升40mg/mL的混懸液組合物)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及曲安西龍之外的難溶藥物的混懸液組合物。如 文中所用，“難溶藥物”是在22°C、在pH 7. 5的磷酸鹽緩沖鹽水中的溶解度小于lmg/mL 的藥物?；鞈乙航M合物主要由難溶藥物化合物、羧甲基纖維素、聚山梨酯80或泰洛沙泊 (tyloxapol)、藥學(xué)上可接受的調(diào)節(jié)張力的氯化物鹽、任選的緩沖劑、任選的pH-調(diào)節(jié)劑和 注射用水組成?；鞈乙航M合物具有6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度。優(yōu)選 地，混懸液組合物主要由下列物質(zhì)組成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一種或多種藥學(xué)上可接受的作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；
f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調(diào)節(jié)pH至6-7. 9的pH_調(diào)節(jié)劑。對(duì)于難溶藥物化合物濃度為0. 5-2%的組合物來(lái)講，聚山梨酯80或泰洛沙泊的優(yōu) 選濃度是0. 002-0. 01%。對(duì)于難溶藥物化合物濃度為2-8%的組合物來(lái)講，聚山梨酯80或 泰洛沙泊的優(yōu)選濃度是0. 01-0. 02%。在一個(gè)實(shí)施方案中，難溶藥物可以是用于治療黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、地圖狀 萎縮(geographic atrophy)、干性年齡相關(guān)性黃斑變性或者濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的藥 物。所述難溶藥物的一個(gè)實(shí)例是坦度螺酮(tandospirone)。本發(fā)明還涉及治療眼科病癥的方法，所述方法包括通過(guò)玻璃體內(nèi)注射給藥混懸液 組合物，所述混懸液組合物主要由下列成分組成a) 0. 5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0. 45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0. 002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d) 一種或多種藥學(xué)上可接受的作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調(diào)節(jié)pH至6-7. 9的pH_調(diào)節(jié)劑。在下列實(shí)施例中來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明的一些實(shí)施方案。實(shí)施例1 在下面表1.1中顯示Kenalog -40的組成。它含有4%的曲安奈德和0.04%的 聚山梨酯80。該混懸液的粘度是大約14cps。通過(guò)激光衍射(Miei*oti ae S3000)測(cè)量了幾個(gè)批次的顆粒大小數(shù)據(jù)，并將其顯 示于表1. 2中。各批次Kenalog-40的中值(median)顆粒大小是13-22 μ m。將通過(guò)與ImL結(jié)核菌素注射器連接的0. 5英寸30號(hào)注射針頭壓出Kenalog -40 混懸液所需要的力列于表1.3中。結(jié)果表明Kenalog-40混懸液堵塞30號(hào)注射針頭。所需 要的力是相當(dāng)不定的且非常大。注射針頭的堵塞歸因于該混懸液的大的顆粒尺寸。測(cè)定了 Kenalog -40混懸液組合物具有大約14%的最終沉降體積，并由此具有
3.5的絮凝度。因此，相對(duì)于本發(fā)明的混懸液組合物，該混懸液僅是輕度絮凝的。表1. 1 :Kenalog-40 組合物
權(quán)利要求
特別適合注射至眼睛的水混懸液組合物，其中該混懸液組合物不含有防腐劑，具有6 7.5的pH、2 12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中該混懸液組合物主要由下列組分組成a)3.5 4.5％(w/v)的具有3 10μm的平均體積直徑的曲安奈德；b)0.45 0.55％(w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002 0.02％(w/v)的聚山梨酯80；d)一種或多種藥學(xué)上可接受的作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化物鹽，其總量足以使混懸液組合物具有250 350mOsm的重量克分子滲透壓濃度；e)緩沖劑；f)注射用水；和g)任選的用于調(diào)節(jié)pH至6 7.5的pH 調(diào)節(jié)劑。
2.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中混懸液組合物具有大于6的絮凝度。
3.權(quán)利要求2所述的混懸液組合物，其中混懸液組合物具有大于7的絮凝度。
4.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中曲安奈德的濃度是4%(w/v) 0
5.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中羧甲基纖維素鈉具有使2%(w/v)羧甲基纖 維素鈉水溶液在25°C具有25-50cps粘度的分子量。
6.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中羧甲基纖維素鈉的濃度是0.5%(w/v) 0
7.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中聚山梨酯80的濃度是0.01-0. 02% (w/v)。
8.權(quán)利要求7所述的混懸液組合物，其中聚山梨酯80的濃度是0.015% (w/v)。
9.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物包含氯化鈉、氯化鉀、氯化 鈣和氯化鎂。
10.權(quán)利要求9所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物包含0.4-0.6% (w/v)氯 化鈉、0.05-0. 1% (w/v)氯化鉀、0. 04-0. 06% (w/v)氯化鈣和 0. 01-0. 04% (w/v)氯化鎂。
11.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中緩沖劑包括醋酸鈉和檸檬酸鈉。
12.權(quán)利要求1所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物具有2-9cps的粘度。
13.權(quán)利要求12所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物具有2-8cps的粘度。
14.特別適合注射至眼睛的水混懸液組合物，其中該混懸液組合物不含有防腐劑，具有 6-7. 9的pH、2-12cps的粘度和大于5的絮凝度，并且其中混懸液組合物主要由下列組分組 成a)0.5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一種或多種藥學(xué)上可接受的作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調(diào)節(jié)PH至6-7.9的pH-調(diào)節(jié)劑。
15.權(quán)利要求14所述的混懸液組合物，其中難溶藥物選自用于治療黃斑水腫的藥物、 用于治療視網(wǎng)膜靜脈閉塞的藥物、用于治療地圖狀萎縮的藥物、用于治療干性年齡相關(guān)性 黃斑變性的藥物或者用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物。
16.權(quán)利要求14所述的混懸液組合物，其中難溶藥物是坦度螺酮。
17.權(quán)利要求14所述的混懸液組合物，其中所述混懸液組合物包含聚山梨酯80。
18.治療眼科病癥的方法，所述方法包括通過(guò)玻璃體內(nèi)注射給藥主要有下列成分組成 的混懸液組合物a)0.5-8. 0% (w/v)的難溶藥物，其中所述藥物具有3-10 μ m的平均體積直徑；b)0.45-0. 55% (w/v)的羧甲基纖維素鈉；c)0.002-0. 02% (w/v)的聚山梨酯80或泰洛沙泊；d)一種或多種藥學(xué)上可接受的作為張力調(diào)節(jié)劑的氯化物鹽；e)注射用水；f)任選的緩沖劑；和g)任選的用于調(diào)節(jié)PH至6-7.9的pH-調(diào)節(jié)劑。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述混懸液組合物包含聚山梨酯80。
全文摘要
本發(fā)明公開了曲安奈德混懸液組合物。該混懸液組合物具有相對(duì)低的粘度并易于通過(guò)27-或30-號(hào)注射針頭壓出，但它是高度絮凝的并容易再分散。該組合物特別適合于玻璃體內(nèi)注射。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101959519SQ200980107682
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者B·P·卡布拉, R·薩卡 申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司