專利名稱：作為煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的三取代1，2，4-三唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其藥學(xué)可 接受的鹽、制備它們的方法、包含它們的藥物組合物以及其在治療上的用途。本發(fā)明特別涉 及煙堿乙酰膽堿受體的有效正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，此正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有增加煙堿受體激動劑 效能的能力。
背景技術(shù)：
EP 1044970描述了 3-烷基氨基-1，2，4-三唑作為神經(jīng)肽Y受體配體。Makara G. M.等人的報告(Organic Letters (2002) Vol. 4 (10) ；1751-1754)描述 了 3-烷基氨基-1，2，4_三唑的固相合成，并示例了未成功合成N-G-甲氧基苯基)-1-甲 基-5 甲基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺[CAS No :433710-55-5]，且并未談及此化合物 的潛在的治療應(yīng)用，特別是有關(guān)其作為α 7煙堿乙酰膽堿受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用途。Chen Chen 等人在 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168中描述了 1_烷基_3_氨基-5-芳基_1Η_[1，2，4]三唑的合成，特別是 N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺及其作為促腎上 腺皮質(zhì)激素釋放因子-I(CRFl)拮抗劑的用途。W0-2001/44207揭示了對CRF受體具有親和力的類似化合物。W0-2007/118903揭示了作為煙堿乙酰膽堿受體的正向調(diào)節(jié)劑的3_苯胺_5_芳基 1，2，4三唑，其可用于治療神經(jīng)性、退化性和精神性病癥。膽堿受體一般與內(nèi)生性神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿(ACh)結(jié)合，因而觸發(fā)離子通道打 開。哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的Ach受體依照蕈毒堿和煙堿的激動劑活性，分別可分為蕈 毒堿(mAChR)和煙堿(nAChR)亞型。煙堿乙酰膽堿受體為含有五個亞單位的配體-門控離 子通道。nAChR亞單位基因家族成員，依照其氨基酸序列已分為二個組；一組有所謂β亞 單位的組，以及含有α亞單位的第二組。三種α亞單位，α 7、α 8及α 9，當(dāng)單獨(dú)表達(dá)時， 已顯示形成功能性受體，并因此推定形成同源寡聚五聚體受體。已發(fā)展出一種nAChR的變構(gòu)轉(zhuǎn)變狀態(tài)模型，其至少涉及休息狀態(tài)、活化狀態(tài)和“去 敏感”封閉通道狀態(tài)，一種使受體對激動劑變得不敏感的方法。不同的nAChR配體可穩(wěn)定 其優(yōu)先結(jié)合的受體的形成狀態(tài)。例如，激動劑Ach和(-)_煙堿分別穩(wěn)定了活化和去敏感狀 態(tài)。煙堿受體活性的變化意味著許多的疾病。其中，例如重癥肌無力和常染色體顯性 遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇(ADNFLE)是與煙堿傳導(dǎo)活性降低有關(guān)，原因是受體數(shù)目下降 或去敏感作用提高。還已假定煙堿受體的減少介導(dǎo)了在例如阿爾茲海默病和精神分裂癥中見到的認(rèn) 知缺乏的疾病。來自香煙的煙堿作用亦是通過煙堿受體介導(dǎo)，并且因為煙堿的作用穩(wěn)定了去敏感 狀態(tài)的受體，而煙堿受體活性的增加可降低抽煙的欲望。
與nAChR結(jié)合的化合物已建議可用于治療涉及膽堿功能降低范圍的病癥，例如 學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知缺損、注意力缺損或記憶喪失。調(diào)節(jié)α 7煙堿受體活性預(yù)期對許多疾病是 有利的，所述疾病包括阿爾茲海默病、路易體癡呆癥(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏 過動癥、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥、躁郁癥、帕金森氏癥、亨丁頓舞蹈癥、圖雷特綜合征 (Tourette' s syndrome)、腦部創(chuàng)傷或者其它神經(jīng)性、退化性或精神性病癥(其中有膽堿突 觸喪失)，包括時差、尼古丁成癮、疼痛。然而，以在相同的位置做為Ach的煙堿受體激動劑來治療有問題，因為Ach通過包 括去敏感作用和非競爭阻斷過程，不僅活化同時還阻斷受體活性。此外，延長的活化作用似 乎引起持續(xù)的不活化作用。因此，Ach的激動劑預(yù)期可以降低和增進(jìn)其活性。在一般的煙堿受體特別是在α 7-煙堿受體中，去敏感作用限制了所用的激動劑 的作用持續(xù)時間。我們意外地發(fā)現(xiàn)，某些新穎三唑衍生物可增加激動劑對煙堿乙酰膽堿受體 (nAChR)的效能。具有此類作用的化合物(下文稱為“正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”)可能可用于治療 與煙堿遞送減少有關(guān)的癥狀。在一種治療情形中，此類化合物在不影響活化作用的時域特 性下，可恢復(fù)正常的神經(jīng)元間通訊。此外，正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑并不預(yù)期會產(chǎn)生在長期應(yīng)用激動 劑時可能發(fā)生的受體的長期不活化作用。本發(fā)明的正向nAChR調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防精神病癥、智力損傷病癥或疾病、 炎性疾病或其中調(diào)節(jié)α7煙堿受體是有利的癥狀。本發(fā)明涉及具有正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑性質(zhì)，特別是增加α 7煙堿受體激動劑的效能的 1_(芳基)-3-苯胺-5-烷基1，2，4_三唑衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及其制備方法以及包含 它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些衍生物用于制備醫(yī)藥的用途，所述醫(yī)藥用于治療或 預(yù)防精神病癥、智力損傷病癥或疾病、或者炎性疾病或其中調(diào)節(jié)α 7煙堿受體是有利的癥 狀。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上以及在作為α 7煙堿乙酰膽堿受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增 進(jìn)其活性的藥理上，不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其立體異構(gòu)形式或其藥學(xué)可接受的加成鹽或水合物或溶劑化物R1為未取代的苯基；未取代的苯并二€烷-6-基；未取代的吡啶基；或被1、2或3個 選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1^3烷基、Cu烷基 氧基、C^3焼基氧基C1-3焼基、C^3焼基孰基、C3—6 環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基氧基、C3_6環(huán)烷基氨基、 (c3_6環(huán)烷基)CV3烷基、(c3_6環(huán)烷基)CV3烷基氧基和(c3_6環(huán)烷基)CV3烷基氨基； R2為氫、鹵素、CV3烷基、Ci_3烷基氧基或三氟甲氧基； R3為氫、鹵素或三氟甲基； R4為氫或鹵素； R2和R3可形成-OCF2-O-基； Alk為直鏈或支鏈Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5為氫、羥基、CV3烷基氧基、鹵素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6為CV3烷基、C3_6環(huán)烷基或(C3_6環(huán)烷基)CV3烷基； R7為氫或CV3烷基；或者R6和R7形成各自任選被羥基取代的吡咯烷基或哌啶基；R8為氫或CV4烷基。
2.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的加成鹽或水合物或溶劑化物，其中 R1為未取代的苯基；未取代的苯并二"S烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、三氟甲氧基、C"烷基、CV3烷基氧基、C1^3烷 基氧基C^3焼基、Cp3焼基見基、C3—6 環(huán)烷基、c3_6環(huán)烷基氧基、C3_6環(huán)烷基氨基、(C3_6環(huán)烷基) (V3烷基、(c3_6環(huán)烷基)C1^3烷基氧基和(C3_6環(huán)烷基)CV3烷基氨基； R2為鹵素、CV3烷基、Ci_3烷基氧基或三氟甲氧基； R3為氫、鹵素或三氟甲基； R4為氫或鹵素； R2和R3可形成-OCF2-O-基； Alk為直鏈或支鏈Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5為氫、羥基、CV3烷基氧基、鹵素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6為CV3烷基、C3_6環(huán)烷基或(C3_6環(huán)烷基)CV3烷基； R7為氫或CV3烷基；或者R6和R7形成各自任選被羥基取代的吡咯烷基或哌啶基；R8為氫或CV4烷基。
3.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的加成鹽或水合物或溶劑化物，其中R1為未取代的苯基；未取代的苯并二T悉烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2個選 自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、三氟甲氧基、Ci_3烷基、CV3烷基氧基、C1^3烷基 ￠1 C1^3 ^ 禾口 C1^ ^ ；R2為氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R3為氫、鹵素或三氟甲基； R4為氫或鹵素；R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2-O-基； Alk為直鏈或支鏈Cp6烷二基或C2_6烯二基；R5為氫、羥基、CV3烷基氧基、鹵素、R6R7N-C ( = 0)-或R8-O-C ( = 0)-; R6為CV3烷基、C3_6環(huán)烷基或(C3_6環(huán)烷基)CV3烷基； R7為氫或CV3烷基；或 R6和R7形成任選被羥基取代的吡咯烷基；R8為氫或CV4烷基。
4.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的加成鹽或水合物或溶劑化物，其中 R1為未取代的苯并二5 烷-6-基；未取代的吡啶基；或者被1或2個選自下列的取代基取代的吡啶基氯、甲基、乙基、甲氧基甲基和乙基氨基； R2為氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R3為氫、鹵素或三氟甲基； R4為氫或鹵素；R2和R3在3，4-位置可形成-OCF2O-基；Alk為直鏈或支鏈Cp6烷二基；R5 為羥基或 R6R7N-C ( = 0)-;R6為甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或(環(huán)丙基)甲基；R7為氫或甲基。
5.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的加成鹽或水合物或溶劑化物，其選自 -(α S)-α -乙基-3-[[3-甲氧基_5_(三氟甲基)苯基]氨基]-1- -甲基_4_吡啶基)-1Η-1，2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基，6- 二甲基-4-吡啶 基)-N-乙基-1H-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；-N-環(huán)丙基_3-[ 0，2- 二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基，6- 二甲 基-4-吡啶基)-1Η-1，2，4-三唑-5-乙酰胺；-(aS)-a-乙基-1- -甲基-4-吡啶基)_3_[ (2，3，4_三氟苯基)氨基]_1Η_1，2， 4-三唑-5-乙醇；_(aS)-1-(2,6- 二甲基-4-吡啶基)-a -乙基-3-[ (2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙醇；_(aS)-1-(2,6- 二甲基-4-吡啶基)-a -甲基-3-[ (2，3，4-三氟苯基)氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(3，4- 二氟苯基)氨基]-1- ，6- 二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-1H-1，2，4-三 唑-5-乙酰胺；-N-環(huán)丙基-1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1H-1， 2，4-三唑-5-乙酰胺；-3-[ (3-氯-2-氟苯基)氨基]-1- (2，6- 二甲基-4-吡啶基)-N-乙基-IH-1，2，4-三 唑-5-乙酰胺；-(α S) -1- (2，6- 二甲基-4-吡啶基)-α -乙基-3- [ (3，4，5-三氟苯基)氨基]-1Η-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-a-乙基-1-(2-甲基_4_吡啶基)_3_[ (3，4，5_三氟苯基)氨基]_1Η_1，2， 4-三唑-5-乙醇；-(a S) - a -乙基-3- [ (3-氟_5_甲氧基苯基)氨基](2_甲基~4~吡啶基)-IH-1， 2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-l_(2，6-二甲基-4-吡啶基)-a-乙基-3-[(3-氟-5-甲氧基苯基)氨 基]-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；-(aS)-3_[(3-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-l-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-a-乙 基-1H-1，2，4-三唑-5-乙醇；-3-[(3，4-二氟苯基)氨基]-l-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-1，2，4-三 唑-5-丙酰胺；和-3-[(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-142，6- 二甲基-4-吡啶 基)-N，N- 二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-丙酰胺； 及其酸加成鹽和溶劑化物。
6.權(quán)利要求1至5任一項的化合物用于制備供預(yù)防或治療精神病癥、智力損傷病癥或 疾病、或者炎性疾病或病癥的藥物的用途。
7.—種藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體以及作為活性成份的治療有效量的權(quán)利 要求1至5任一項的化合物。
8.制備權(quán)利要求7所定義的藥物組合物的方法，其特征在于使藥學(xué)可接受的載體與治 療有效量的權(quán)利要求1至5任一項的化合物緊密混合。
9.一種產(chǎn)品，其包括(a)式⑴化合物，和(b)α 7煙堿受體激動劑，其選自-1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯，單-鹽酸鹽(SSR180711A)； -(_)-螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2.]辛烷-3，5'-噁唑烷]-2'-酮； -3-[(2，4-二甲氧基)苯亞甲基]-毒藜堿(Anabaseine) 二鹽酸鹽(GTS-21)； -[N- [ (3R)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺鹽酸鹽]PNU-282987 ； -煙堿；-瓦倫尼克林(varenicline)； -MEM3454 ； -AZD-0328 ；禾口 -MEM63908,其作為供同時、分別或先后用于預(yù)防或治療包括下列疾病的組合制劑阿爾茲海默病、 路易體癡呆癥(Lewy Body Dementia)、注意力缺乏過動癥、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥、躁郁癥、帕金森氏癥、亨丁頓舞蹈癥、圖雷特綜合征、腦部創(chuàng)傷或其它其中有膽堿突觸喪失的 神經(jīng)性、退化性或精神性病癥，包括時差、尼古丁成癮、疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的1-芳基-3-苯胺-5-烷基-1，2，4-三唑衍生物及其類似物或藥學(xué)可接受的鹽、制備它們的方法、包含它們的藥物組合物以及其在治療上的用途。本發(fā)明特別涉及煙堿乙酰膽堿受體的有效的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，此正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有增加煙堿受體激動劑效能的能力。
文檔編號A61K31/4196GK102066343SQ200980109461
公開日2011年5月18日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者F·A·M·范登凱布斯, G·J·麥克唐納德, J·W·J·F·圖林, P·C·斯塔尼斯拉夫斯基, Y·E·M·范魯斯布羅克, 莊偉 申請人:詹森藥業(yè)有限公司