專利名稱：新的鹽酸苯達莫司汀固體形式的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含苯達莫司汀的組合物、包括苯達莫司汀的藥物組合物、可重復制備 它們的方法、以及使用它們來治療患者的方法。
背景技術：
活性藥物組分(API)可以制備成多種不同的形式，例如化學衍生物、溶劑化物、水 合物、共結晶體、或鹽類。API還可以制備成不同的固體形式，即它們可以是無定形的、可以 作為不同的結晶多晶型體而存在、和/或以不同的溶劑化狀態(tài)或水合狀態(tài)而存在。通過改 變一種API的形式，有可能改變它的物理特性。例如，API的固體形式典型地具有不同的溶 解度，這樣，與在熱力學方面穩(wěn)定程度更低的固體形式相比，在熱力學方面更穩(wěn)定的固體形 式溶解性更小。固體形式還能在以下特性上有所不同，如保質(zhì)期、生物利用率、形態(tài)、蒸氣 壓、密度、顏色、以及可壓縮性。因此，改變一種API的固體狀態(tài)是調(diào)整其物理特性和藥理學 特性的多種方法之一。苯達莫司汀，4-{5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸
Cl^鹽酸苯達莫司汀最初于1963年在德意志民主共和國(OTR)合成，并且從1971到1992年在該處 以商品名Cytostasan 可得。參見，例如，W. Ozegowski and D. Krebs, IMET 3393 γ-[1-methyl-5-bis-(β -chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyryl chloride, a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogen mustards. Zbl. Pharm. 110, (1971)Heft 10，1013-1019，描述了鹽酸苯達莫司汀一水合物的合成。自那時以后，它已經(jīng) 以商品名Ribomustin 在德國市場化。苯達莫司汀是一種烷基化試劑，它已被表明在治療 如慢性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、以及乳癌的多種 疾病上具有治療應用性。雖然苯達莫司汀已被證明是有效的，但已知它是不穩(wěn)定的，尤其是在水溶液中，從 而導致在它的制備和給藥上的技術困難。因此，研究人員研究了改進苯達莫司汀以及它的 配制品的制備和穩(wěn)定性的方法。例如，德國(GDR)專利號159877披露了一種用于制備苯達 莫司汀游離堿的方法，該方法是通過將二羥基前體與亞硫酰氯反應，然后從水中重結晶出。德國(OTR)專利號34727披露了一種制備苯達莫司汀衍生物的方法。所述的衍生 物與苯達莫司汀的不同之處在于在1-位上的取代。德國(OTR)專利號80967披露了鹽酸苯達莫司汀一水合物、抗壞血酸、以及水的一 種可注射的制品。GDR 80967描述了，化合物如苯達莫司汀的凍干僅在如果該化合物具有 足夠的穩(wěn)定性以致它可以經(jīng)受加工條件時是有可能的。GDR 80967中描述的制品是未凍干 的。
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德國(OTR)專利號159289披露了鹽酸苯達莫司汀的一種即用的、可注射的溶液， 它避免了凍干。⑶R 159289描述了鹽酸苯達莫司汀在1，2-丙二醇或乙醇中的一種無水溶液。轉讓給C印halon，Inc.，F(xiàn)razer，PA的2006年1月12日提交的美國申請?zhí)?11/330，868披露了制備包括鹽酸苯達莫司汀的凍干的藥物組合物的方法。鑒于API的不同固體形式的潛在益處并且鑒于苯達莫司汀的療效，存在一種鑒定 并且制備新的鹽酸苯達莫司汀固體形式的需要。發(fā)明概述在此描述了多種鹽酸苯達莫司汀的固體形式、連同它們制備的方法。例如，在一些 實施方案中，本發(fā)明針對一種鹽酸苯達莫司汀的固體形式，它包括以下各項的至少一種鹽 酸苯達莫司汀形式1、鹽酸苯達莫司汀形式3、鹽酸苯達莫司汀形式4、無定形的鹽酸苯達莫 司汀、或它們的混合物。這種鹽酸苯達莫司汀的固體形式可以是這樣一種固體形式，該固 體形式產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的一個或多個25. 1、24.9、 22. 9,22. 0、和/或14. 1 士0. 2度的2 θ，或該固體形式產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案，該 圖案進一步包括下列反射中的一個或多個16. 8,17. 5,18. 5,24. 9、和/或28. 3士0. 2度 的2Θ?？商娲?，該鹽酸苯達莫司汀的固體形式可以產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案，該圖 案包括下列反射中的一個或多個26. 1、27.9、和/或28. 1 士0. 2度的2 θ，或該固體形式 進一步產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案，該圖案進一步包括下列反射中的一個或多個10. 6、 15. 6、和/或19. 8士0. 2度的2 θ。其他實施方案可以產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案，該 圖案包括下列反射中的一個或多個10.8、15.5、20.5、和/或23.6士0.2度的29，或產(chǎn)生 一個X射線粉末衍射圖案，該圖案進一步包括下列反射中的一個或多個10. 3、19. 6、20. 7、 21. 2,25. 8 和 / 或 27. 6士0. 2 度的 2 θ。本發(fā)明的另一個實施方案是針對包括一種鹽酸苯達莫司汀的固體形式(如以上 所述)的組合物。在某些實施方案中，該組合物是一種藥物組合物，該藥物組合物進一步包 括至少一種藥學上可接受的賦形劑。在其他實施方案中，該組合物是一種凍干的組合物。在 某些實施方案中，該組合物包括鹽酸苯達莫司汀的一種單一的固體形式，并且基本上不含 其他的固體形式?？商娲?，該組合物可以包含多種固體形式的一種混合物，如一種鹽酸苯 達莫司汀晶態(tài)形式與無定形的苯達莫司汀的一種混合物。因此，該組合物可以例如是一種 凍干的組合物，該凍干的組合物產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的 一個或多個7. 98,10. 58,15. 43,19. 64、和 / 或 19. 89士0. 2 度的 2 θ。在此還描述了制備此類組合物的方法、以及使用它們用于治療慢性淋巴細胞白血 病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或乳癌的方法。


圖1是鹽酸苯達莫司汀的1H NMR光譜圖2是鹽酸苯達莫司汀形式1的X射線粉末衍射圖(XRPD)圖3是鹽酸苯達莫司汀形式1的差示掃描熱量法(DSC)熱分析4是鹽酸苯達莫司汀形式1的熱重量分析(TGA)熱分析圖。圖5是鹽酸苯達莫司汀形式1的重量法蒸氣吸附(GVS)跡線
圖6是鹽酸苯達莫司汀形式2的X射線粉末衍射7A是鹽酸苯達莫司汀形式2的DSC熱分析7B是鹽酸苯達莫司汀形式2的DSC熱分析圖，使用每分鐘2°C的加熱速率。圖8是鹽酸苯達莫司汀形式2的TGA熱分析9是鹽酸苯達莫司汀形式2的GVS跡線圖10是鹽酸苯達莫司汀形式3的X射線粉末衍射11是鹽酸苯達莫司汀形式4的X射線粉末衍射12是鹽酸苯達莫司汀形式4的DSC熱分析13是無定形的鹽酸苯達莫司汀的X射線粉末衍射14是包括無定形的鹽酸苯達莫司汀、鹽酸苯達莫司汀形式4、以及甘露醇(批 #426804)的本發(fā)明一個實施方案的X射線粉末衍射圖。說明性實施方案的詳細說明在此披露了結晶的鹽酸苯達莫司汀的四種多晶型體(在此稱為形式1、形式2、形 式3、以及形式4)。同樣描述了無定形的(即非結晶的)鹽酸苯達莫司汀。涉及這些鹽酸苯 達莫司汀固體形式的光譜數(shù)據(jù)被描繪于圖1-14中，并且提出了制備這些形式各自的方法。在優(yōu)選的實施方案中的是鹽酸苯達莫司汀的固體形式，這些固體形式包括形式1、 形式2、形式3、形式4、或它們的混合物。更優(yōu)選的實施方案是鹽酸苯達莫司汀的固體形式， 這些固體形式是形式1、形式3、形式4、無定形的鹽酸苯達莫司汀、或它們的混合物。在其他 實施方案中，本發(fā)明的固體形式可以進一步包括鹽酸苯達莫司汀形式2。這些多晶型固體形 式可以例如通過X射線粉末衍射來識別，并且通過一個、兩個、三個、四個、五個、或更多個 反射峰(這些是各種多晶型的特征)來表征。四種結晶的多晶型體(形式1、形式2、形式 3、形式4)以及無定形的鹽酸苯達莫司汀還可以通過參照它們的DSC熱分析圖、TGA熱分析 圖、和/或GVS跡線(它們在圖1-14中提出)來識別。制備苯達莫司汀的固體形式(包括 所述的多晶型體、或多種多晶型體的一種混合物、以及無定形的鹽酸苯達莫司汀中的每一 種)的方法可以使用在此描述的技術來進行。在此描述的任何的鹽酸苯達莫司汀固體形式都可以是包括鹽酸苯達莫司汀的一 種組合物的一個組分。在一些實施方案中，包括在此描述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式中 的至少一種的這些組合物基本上不含鹽酸苯達莫司汀的其他固體形式。本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案可以至少部分地通過X射線粉末衍射來表征。如本領 域中已知的，結晶的固體產(chǎn)生了多個峰的一個有特色的衍射圖案，在人們所說的衍射圖中 示出。對于一種給定的結晶材料的峰分配，例如，度數(shù)2 θ值可以稍有不同，這取決于用于 獲得衍射圖的儀器裝備以及某些其他因素，例如樣品制備。盡管如此，不論所使用的儀器裝 備或制備樣品的方法等等如何，這些變化不應該大于+/-0.2度的θ，并且衍射圖中的這些 峰之間的相對間距將總是相同的。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物是藥物組合物，這些藥物組合物進一步包 括至少一種藥學上可接受的賦形劑。優(yōu)選的賦形劑包括例如磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石 酸、明膠、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基淀粉、 或它們的混合物。一種更優(yōu)選的藥物賦形劑是甘露醇。在本發(fā)明的另一個實施方案中的是藥物組合物，這些藥物組合物包括鹽酸苯達莫 司汀的形式1、形式2、形式3、形式4、或它們的混合物。在更優(yōu)選的實施方案中的是組合物，優(yōu)選藥物組合物，這些組合物包括鹽酸苯達莫司汀的形式1、形式3、形式4、無定形的、或它 們的混合物。在其他實施方案中，這些藥物組合物進一步包括形式2或鹽酸苯達莫司汀。本 發(fā)明更優(yōu)選的實施方案是包括一種或多種的形式1、形式2、形式3、形式4與無定形的鹽酸 苯達莫司汀的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中的是包括至少一種在此描述的鹽酸苯達莫司汀的 固體形式的凍干的組合物。本發(fā)明的優(yōu)選的凍干的組合物包括那些包含無定形的鹽酸苯達 莫司汀與至少一種鹽酸苯達莫司汀的晶態(tài)形式的一種混合物的組合物。本發(fā)明的更優(yōu)選的 凍干的組合物包括那些包含一種無定形的鹽酸苯達莫司汀與鹽酸苯達莫司汀形式4的混 合物的組合物。本發(fā)明的凍干的組合物可以進一步包括至少一種藥學上可接受的賦形劑。優(yōu)選的 賦形劑包括例如磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽 糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基淀粉、或它們的混合物。一種更優(yōu)選的藥物賦形劑 是甘露醇。本發(fā)明的一種優(yōu)選的凍干的組合物包括無定形的鹽酸苯達莫司汀、鹽酸苯達莫 司汀形式4、與至少一種藥學上可接受的賦形劑(優(yōu)選甘露醇)的一種混合物。更優(yōu)選的是 基本上由無定形的鹽酸苯達莫司汀、鹽酸苯達莫司汀形式4、以及甘露醇構成的凍干的組合 物。(參見，例如圖14)形式1被表征為由板條形狀的顆粒構成的一種白色粉末。通過X射線粉末衍射 (XRPD)，形式1是結晶的，1H NMR光譜與分子的結構一致，并且純度是97.2%。熱分析顯示 了一個吸熱譜線，起始167°C (ΔΗ 103J/g)對應于一個熔融事件。(峰=170°C)。在此溫 度以上發(fā)生了降解。樣品通過XRPD (圖13)經(jīng)加熱到180°C (熔融)變成無定形的，并且經(jīng) 冷卻至環(huán)境溫度保持為無定形的。發(fā)現(xiàn)形式1具有低的吸濕性，在0%與90%之間的相對 濕度(RH)下顯示出一個0. 7%的重量增加。經(jīng)環(huán)境條件下的再分析，這沒有導致XRPD圖案 的顯著變化。在40°C /75% RH下保存1周的過程中、或在40°C /11% RH下保存3周的過 程中，沒有顯著的變化。來自XRPD的數(shù)據(jù)在以下示出。對于HCl苯達莫司汀形式1的XRPD數(shù)據(jù)
權利要求
鹽酸苯達莫司汀的固體形式，包括以下各項的至少一種鹽酸苯達莫司汀形式1、鹽酸苯達莫司汀形式3、鹽酸苯達莫司汀形式4、無定形的鹽酸苯達莫司汀、或它們的混合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，包括鹽酸苯達莫司汀形式1。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，包括鹽酸苯達莫司汀形式3。
4.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，包括鹽酸苯達莫司汀形式4。
5.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，包括無定形的鹽酸苯達莫司汀。
6.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，進一步包括鹽酸苯 達莫司汀形式2。
7.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，該固體形式產(chǎn)生一個X射 線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的一個或多個25. 1,24. 9,22. 9,22. 0、和/或 14. 1 士0. 2 度的 2 θ。
8.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，該固體形式產(chǎn)生一個X射線粉 末衍射圖案，該圖案進一步包括下列反射中的一個或多個16. 8,17. 5,18. 5,24. 9、和/或 28. 3士0. 2 度的 2 θ。
9.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，該固體形式產(chǎn)生一個X射線 粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的一個或多個26. 1,27. 9、和/或28. 1 士0. 2度的2 θ ο
10.根據(jù)權利要求9所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，該固體形式產(chǎn)生一個X射線 粉末衍射圖案，該圖案進一步包括下列反射中的一個或多個10. 6、15. 6、和/或19. 8士0. 2 度的2 θ。
11.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，該固體形式產(chǎn)生一個X射線粉 末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的一個或多個10. 8,15. 5,20. 5、和/或23. 6士0. 2度 的2Θ。
12.根據(jù)權利要求11所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，該固體形式產(chǎn)生一個X射線 粉末衍射圖案，該圖案進一步包括下列反射中的一個或多個10. 3,19. 6,20. 7,21. 2,25. 8 和/或27. 6士0.2度的2 θ。
13.組合物，包括根據(jù)以上權利要求中任一項所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式。
14.組合物，包括根據(jù)權利要求1到12中任一項所述的鹽酸苯達莫司汀的固體形式，其 中該組合物基本上不含鹽酸苯達莫司汀的其他固體形式。
15.根據(jù)權利要求13或14所述的組合物，其中該組合物是藥物組合物并且進一步包括 至少一種藥學上可接受的賦形劑。
16.如權利要求15所述的組合物，其中該藥學上可接受的賦形劑是磷酸鈉、磷酸鉀、檸 檬酸、酒石酸、明膠、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥 乙基淀粉、或它們的混合物。
17.如權利要求16所述的組合物，其中該賦形劑是甘露醇。
18.凍干的組合物，包括根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的鹽酸苯達莫司汀的固體 形式。
19.根據(jù)權利要求18所述的凍干的組合物，其中該組合物基本上不含鹽酸苯達莫司汀的其他固體形式。
20.根據(jù)權利要求18所述的凍干的組合物，包括無定形的鹽酸苯達莫司汀與鹽酸苯達 莫司汀形式4的混合物。
21.根據(jù)權利要求20所述的凍干的組合物，該組合物產(chǎn)生一個X射線粉末衍射圖案， 該圖案包括下列反射中的一個或多個7. 98,10. 58,15. 43,19. 64、和/或19. 89士0. 2度的2 θ ο
22.根據(jù)權利要求13至21中任一項所述的組合物或凍干的組合物，用于治療慢性淋巴 細胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或乳癌。
23.根據(jù)權利要求22所述的組合物或凍干的組合物，其中該非何杰金氏淋巴瘤是無痛 的B-細胞非何杰金氏淋巴瘤。
24.用于制備凍干的組合物的方法，該組合物包括至少一種鹽酸苯達莫司汀晶態(tài)形式， 所述方法包括以下步驟將鹽酸苯達莫司汀與至少一種溶劑相結合以形成溶液；并且將該溶液進行凍干。
25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中該溶液進一步包括至少一種凍干賦形劑。
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中該凍干賦形劑是磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、酒石 酸、明膠、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羥乙基淀粉、 或它們的混合物。
27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中該凍干賦形劑是甘露醇。
28.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中該溶劑是水、有機溶劑、或它們的混合物。
29.根據(jù)權利要求28所述的方法，其中該有機溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、叔丁醇、或它們的混合物。
30.根據(jù)權利要求29所述的方法，其中該有機溶劑是叔丁醇。
31.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中該溶劑是水與有機溶劑的混合物。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中水與該有機溶劑的比以體積計是大約7 3。
33.根據(jù)權利要求24至32中任一項所述的方法，其中所述鹽酸苯達莫司汀的晶態(tài)形式 是鹽酸苯達莫司汀形式1、鹽酸苯達莫司汀形式2、鹽酸苯達莫司汀形式3、鹽酸苯達莫司汀 形式4、或它們的混合物。
34.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中所述凍干的組合物進一步包括無定形的鹽酸苯 達莫司汀。
35.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中所述凍干的組合物包括鹽酸苯達莫司汀形式4 與無定形的鹽酸苯達莫司汀的混合物。
36.根據(jù)權利要求35所述的方法，其中所述凍干的組合物進一步包括甘露醇。
37.根據(jù)權利要求24至36中任一項所述的方法制備的凍干的組合物。
全文摘要
本文描述了新的鹽酸苯達莫司汀的固體形式、以及它們的制備方法和使用方法。
文檔編號A61K9/19GK101980698SQ200980110767
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權日2008年3月26日
發(fā)明者勞倫特·D·庫瓦西耶, 羅伯特·E·麥基恩, 馬丁·伊安·庫珀, 馬克·赫德爾斯頓 申請人:賽福倫公司