專利名稱：用于治療急性瘧疾的二噻唑*鹽或者其前體和青蒿素或者其衍生物的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗瘧疾的活性成分的新的組合，即二噻唑4翁鹽或者其前體和青蒿素或 者其衍生物的組合，也涉及包含該組合的藥物組合物，用于治療和/或預防瘧疾。
背景技術：
瘧疾(malaria)是在世界范圍內(nèi)的原發(fā)感染性死因之一且每年影響著超過5億個 體，其中每年死亡150萬至300萬個體。這種災禍主要發(fā)生在非洲亞撒哈拉(sub-Saharan Africa)、東南亞和拉丁美洲。通過瘧蚊(Anopheles mosquitoes)轉(zhuǎn)運的瘧原蟲(Plasmodium)屬的四種類型的 寄生蟲(惡性瘧原蟲P. falciparum)、三日瘧原蟲(P. malariae)、間日瘧原蟲(P. vivax)和 卵形瘧原蟲(P. ovale))傳播瘧疾。惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)，其在非洲廣泛蔓 延，是最致命的寄生蟲且是造成大多數(shù)致死形式的疾病的原因。在最近幾年內(nèi)觀察的疾病的強烈泛濫歸咎于幾個因素，其中包括許多惡性瘧原 蟲株對目前所用的藥物的抵抗，所述的藥物諸如氯喹、甲氟喹、阿莫地喹或者抗葉酸藥 (antifolics)和抗葉酸劑(antifolinics)，諸如乙胺嘧啶和磺胺多辛。許多患有瘧疾的個體表現(xiàn)為急性感染，除輕微貧血和脾容積增大(脾大)外幾 乎沒有顯現(xiàn)的體征。癥狀取決于瘧疾的種類。然而，一般的臨床特征具體為感覺不舒服 (feeling unwell)、體溫過高(發(fā)熱)、頭痛、消化問題諸如惡心、嘔吐和/或腹痛、腹瀉、虛 弱、肌肉痛、關節(jié)痛(arthralgia)(關節(jié)痛(jointpain))和黃疸。治療通常通過給予氯喹(或者在如果對氯喹發(fā)生抵抗時給予堿式鹽酸奎寧)來進 行直到得到改善且血液中寄生蟲消失(通常在3和5天之間)。然后患者通常接受由1. 5g 磺胺多辛和75mg乙胺嘧啶構成的單一劑量的藥物。也使用其它基于抗葉酸藥和抗葉酸劑的治療或者可替換地基于malarone的治療。經(jīng)惡性瘧原蟲引起的嚴重瘧疾為腦型瘧(cerebral malaria)，其伴有實質(zhì)性體溫 升高(40°C)和昏迷(coma)，這種昏迷即使治療也具有預后不良，且其死亡率有時在成年人 中升至20%且在兒童中升至15%。嚴重瘧疾的表現(xiàn)為逐步的或者突發(fā)的。其在一種或多 種肌肉的瞬時和短暫的抽搐后發(fā)生，接著發(fā)生去收縮(decontractions)。它們位于或者遍 布于全身。這類瘧疾伴有眼球震顫(眼睛從一側(cè)到另一側(cè)不停地跳動)，有時伴有頸強直和 反射紊亂。嚴重瘧疾也可伴有視網(wǎng)膜出血、低血糖、肺水腫、腎牽連(kidney involvement), 貧血和/或嘔血(始于受損器官的血液逆流，血液被吞咽然后以伴有出血的嘔吐物形式重 現(xiàn))。在惡性瘧原蟲引起的復雜的瘧疾或者腦型瘧和其它嚴重的表現(xiàn)中，當?shù)募t血 球(血紅細胞)或者更多寄生在還未對此疾病產(chǎn)生免疫的個體中時，其為醫(yī)療急癥。如果發(fā)生嚴重瘧疾，優(yōu)先的治療為大量且迅速地(在治療開始后24至48小時之
4內(nèi))減少寄生蟲血癥(parasitemia)以排除致命的預后。一旦寄生蟲血癥得到控制且證實 了極端重要的預后，可施用例如更常規(guī)的抗瘧疾治療，諸如氯喹或者堿式鹽酸奎寧。嚴重瘧疾的治療難于口服或者直腸給藥，這是因為患者經(jīng)常遭受伴有大量腹瀉的 嘔吐。青蒿素，其在1972年從植物青蒿素(Artemisia annua (qinghaosu))中分離，且已 在中國使用了幾個世紀，其具有有力的抗瘧疾活性。具有改善的藥理性質(zhì)的衍生物諸如青 蒿素甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)和青蒿酯(artesunate)也可商購使用。青蒿素及其衍生物，尤其是青蒿酯，在當今是最有效的抗惡性瘧原蟲的活性成分 的一部分。然而，這些化合物難以使病情完全恢復，且注意到病情的泛濫。因此，在單一療 法中的青蒿素或者其衍生物的使用可以是選擇抗寄生株的因果因素?？茖W性組織目前推薦使用活性成分的組合，且尤其是青蒿素或者其衍生物與其它 抗瘧疾活性成分的組合。這些名為ACT (基于青蒿素的組合療法)的多藥療法，從2002年 起已被世界衛(wèi)生組織(WHO)認可。它們提供多重優(yōu)勢對于耐藥株的改善的治療效果、兩種 活性成分對耐藥性表現(xiàn)的相互保護、疾病傳播的降低以及耐藥性傳播的降低。已知有幾種這種類型的組合。例如已經(jīng)提出以Coartem 的名稱銷售的青蒿素甲醚和本芴醇(lumefantrine) 之間的組合，就如同青蒿酯和阿莫地喹(Arsucam )的組合那樣。二茂鐵喹(Ferroquine)與青蒿素衍生物的組合在文件WO 2006/111647中有述。然而，ACT多藥療法的有益效果既不是明顯的也不是可預知的。例如，C. Snyder等 人的出版物 Experimental Parasitology, 115 (2007)，296-300 披露了哌喹與化合物 0Z277 的組合顯示相比于哌喹與青蒿素衍生物諸如青蒿素甲醚的組合更有前景。類似地，氯喹和青蒿酯的組合不能實現(xiàn)滿意的效能水平(Am. J. Trop. Med. Hyg.， 2003,69 (1),19-25 禾口 Transactions of the Royal Society of TropicalMedicine and Hygiene, 2003，97，429-433)且可導致對耐藥株的選擇，尤其是抵抗氯喹的株。因此，即使ACT策略被WHO認可，對于抗瘧疾活性成分的新的組合的探索依然不易 且應該繼續(xù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及二噻唑I翁鹽(bisthiazolium salt)和青蒿素或者其衍生物的組合，所 述的二噻唑4翁鹽為如下定義的式(Vi)的化合物或者其前體。在本發(fā)明中使用的青蒿素衍 生物中，可提及例如青蒿酯、青蒿素甲醚、蒿乙醚、氫化青蒿素(hydroartemisinin)或者二
氫青蒿素。該組合顯示了優(yōu)勢和意料不到的協(xié)同作用，因此用于在預防和/或治療瘧疾尤其 是嚴重瘧疾中使用。用于本發(fā)明目的的式(VI)的化合物以及其前體，在公開的編號為EP 1196371的 專利中有述。用于本發(fā)明目的的式(VI)的二噻唑鹽的前體對應于EP 1196371的式(I)、 (II)、(III)、(IV)和(V)。實際上本專利描述了具有抗瘧疾作用的藥物前體，其特征在于它 們是能夠產(chǎn)生二季胺鹽的產(chǎn)物且它們對應于通式(I)
權利要求
用于治療和/或預防嚴重瘧疾的組合，其包含作為活性成分的二噻唑鹽，以及青蒿素或者其衍生物，所述的二噻唑鹽為游離堿、鹽、水合物或者溶劑化物形式的式(VI)的化合物或者其前體，所述的式(VI)的化合物如下所示其中·Rb表示 基團R1，其自身表示氫原子、任選取代有芳基(特別是苯基)的C1至C5烷基、羥基、烷基中含有1至5個碳原子的烷氧基，或者芳基氧基(特別是苯氧基)， 或者基團T，T表示下式的基團其中 R2表示氫原子、C1至C5烷基或者 CH2 COO (C1至C5)烷基； R3表示氫原子、適當時取代有 OH的C1至C5烷基或者C1至C5烯基、磷酸酯基團、烷基為C1至C3烷基的烷氧基，或者芳基氧基；或者烷基羰基氧基或者芳基羰基氧基；或者R2和R3一起形成含有5或者6個碳原子的環(huán)；R2和R3可連接以形成含有5至7個原子的環(huán)或者含有5至7個原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選包含一個或者多個雜原子O和/或S； Z表示C6至C21，特別的是C12至C21或者C13至C21烷基，Z適當時插入有一個或者多個重鍵，和/或一個或者多個雜原子O和/或S，和/或一個或者多個芳環(huán)，以及這些化合物的藥用鹽，條件是當Rc、Rd、R2和R3表示甲基時，或者一方面當Rc和Rd一起形成含有6個碳原子的芳環(huán)以及另一方面當R2和R3一起形成含有6個碳原子的芳環(huán)時，Z不表示C6至C8烷基；·Rd表示P或者如上所定義的R2，P表示下式的基團·Rc表示U或者如上所定義的R3，U表示下式的基團可理解的是如果Rc＝R3且Rd＝R2，則Rb＝T；如果Rc＝R3且Rb＝R1，則Rd＝P；以及如果Rb＝R1且Rd＝R2，則Rc＝U。FPA00001231478500011.tif,FPA00001231478500012.tif,FPA00001231478500013.tif,FPA00001231478500014.tif,FPA00001231478500021.tif,FPA00001231478500022.tif
2.根據(jù)權利要求I的組合，其特征在于所述青蒿素衍生物選自青蒿酯、青蒿素甲醚、蒿乙醚、氫化青蒿素或者二氫青蒿素。
3.根據(jù)權利要求1或者2的組合，其特征在于所述二噻唑每t鹽即式(VI)的化合物選自-1，12-十二亞甲基二 [4-甲基-5-(2-羥基乙基)噻唑錨]二溴化物； -1，12-十二亞甲基二 [4-甲基-5-(2-甲氧基乙基)噻唑4翁]二碘化物； -1，12-十二亞甲基二(4-甲基噻唑4翁)二碘化物； -1，16-十六亞甲基二 [4-甲基-5-(2-甲氧基乙基)噻唑4翁]二碘化物； -3，10-二氧雜十二亞甲基二 [5-(1，4_ 二甲基)噻唑錨]二碘化物； -3，10- 二氧雜十二亞甲基二 [5-(1_芐基-4-甲基)噻唑錨]二溴化物； -十二亞甲基二 [5-(1_甲基-4-乙氧基羰基乙基)噻唑銪]二碘化物； -十二亞甲基二 [5-(1_甲基-4-乙氧基羰基乙基)噻唑銪]二溴化物； -十二亞甲基二 [4-(1_甲基)噻唑錨]二碘化物； -十二亞甲基二 [4-(1_芐基)噻唑錨]二溴化物。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的組合，其特征在于每種活性成分同時或者先后給藥。
5.用于治療和/或預防嚴重瘧疾的藥物組合物，其包含治療有效劑量的青蒿素或者其 衍生物以及至少一種二噻唑4翁鹽，所述的二噻唑鎮(zhèn)鹽為式(Vi)的化合物或者其前體，以及 至少一種藥用賦形劑。
6.根據(jù)權利要求5的藥物組合物，其特征在于所述二噻唑4翁鹽即式(VI)的化合物為 1，12-十二亞甲基二 [4-甲基-5-(2-羥基乙基)噻唑4翁]二溴化物。
7.根據(jù)權利要求5或者權利要求6的藥物組合物，其特征在于所述青蒿素衍生物為青 蒿酯。
8.根據(jù)權利要求5至8中任一項的藥物組合物，其特征在于其適于口服給藥、直腸給藥 或者注射給藥，且優(yōu)選適于靜脈內(nèi)注射，特別是以滴注的形式靜脈內(nèi)注射。
9.根據(jù)權利要求1至4中任一項的組合在制備用于治療或者預防嚴重瘧疾的藥物中的 用途。
10.用于治療或者預防嚴重瘧疾的試劑盒，一方面該試劑盒包含至少一種二噻唑4翁鹽， 其為式(VI)的化合物或者其前體，且另一方面該試劑盒包含至少一種青蒿素或者其衍生 物，所述的式(VI)的化合物或者其前體以及青蒿素或者其衍生物在不同的隔室中且同時 或者先后給藥。
11.根據(jù)權利要求11的試劑盒，其特征在于一方面其包含至少一種1，12-十二亞甲基 二 [4-甲基-5-(2-羥基乙基)噻唑4翁]二溴化物，且另一方面其包含至少一種青蒿酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含二噻唑鹽(式(VI)的化合物或者其前體)以及青蒿素或者其衍生物的組合。本發(fā)明還涉及包含至少一種二噻唑(式(VI)的化合物或者其前體)鹽以及青蒿素或者其衍生物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及本組合在制備用于治療或者預防急性瘧疾的藥物中的用途。本發(fā)明最后涉及用于治療或者預防急性瘧疾的試劑盒。
文檔編號A61K31/426GK101980706SQ200980110970
公開日2011年2月23日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權日2008年2月6日
發(fā)明者亨里·維奧爾, 勞倫特·弗雷斯, 沙倫·A·韋恩 申請人:賽諾菲-安萬特;國家科學研究中心;蒙彼利埃第二大學