專利名稱：提高abca-1的化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對提高哺乳動物中細胞ABCA-I產(chǎn)量有用的化合物，并涉及在治療冠 狀動脈疾病中使用這樣的化合物的方法。本發(fā)明也涉及含有這樣的化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
膽固醇是高等生物體生長和存活所必需的。它是調(diào)節(jié)真核細胞膜流動性的脂質(zhì)， 并且是類固醇激素如孕酮、睪酮等的前體。膽固醇可從飲食中獲得，或可在肝和腸中內(nèi)部合 成。膽固醇通過脂蛋白在體液中轉(zhuǎn)運到特定靶，其中脂蛋白可根據(jù)增大的密度進行分類。例 如，低密度脂蛋白膽固醇(LDL)負責將膽固醇轉(zhuǎn)運至肝和轉(zhuǎn)運出肝，并轉(zhuǎn)運至外周組織細 胞，在這里LDL受體結(jié)合LDL，并介導它進入細胞。盡管膽固醇對哺乳動物中的許多生物學過程是必不可少的，但升高的LDL膽固醇 血清水平是不期望的，因為已知它們促進整個身體動脈中的動脈粥樣硬化斑塊的形成，這 可導致，例如，冠狀動脈疾病的發(fā)展。相反地，基于人臨床數(shù)據(jù)和動物模型系統(tǒng)，已發(fā)現(xiàn)升高 的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平可阻止冠脈疾病的發(fā)展。一般地，過多的膽固醇通過高密度脂蛋白(HDL)參與的過程從身體除去。膽固 醇通過兩個過程中的一個從細胞流出-要么通過被動轉(zhuǎn)移到成熟的HDL，要么通過主動轉(zhuǎn) 移到載脂蛋白A-I。后一個過程是通過稱為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體1 (ABC-1，或可替換地稱為 ABCA-1)的蛋白介導。在后一個過程中，貧脂(lipid-p00r)HDL前體獲得磷脂和膽固醇，這 導致成熟的HDL顆粒的血漿水平增大。HDL膽固醇最終在稱為“膽固醇逆向轉(zhuǎn)運”的過程中 被轉(zhuǎn)運到肝，在這里它要么被再循環(huán)，要么作為膽汁被排泄。旨在降低動脈中動脈粥樣硬化斑塊形成風險的一種治療方法涉及降低血漿脂 質(zhì)水平。這樣的方法包括改變飲食，和/或用藥物治療，其中的藥物為例如纖維酸的衍 生物(氯貝丁酯(clofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)和非諾貝特(fenofibrate)), 煙酸和HMG-CoA還原酶抑制劑，例如美非諾林(mevinolin)、美伐他汀(mevastatin)、普 伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)禾口洛伐他汀 (Iovastatin)，它們要么通過抑制膽固醇的細胞內(nèi)合成，要么通過抑制經(jīng)由LDL受體的攝 入而降低血漿LDL膽固醇水平。另外，膽汁酸結(jié)合樹脂，例如消膽胺(cholestyrine)、考來 替泊(colestipol)和普羅布可(probucol)通過降低腸道吸收和增大肝中LDL-膽固醇的 分解代謝來減少LDL-膽固醇的水平。期望提供旨在降低動脈中形成動脈粥樣硬化斑塊風險的替換療法，尤其對于缺乏 經(jīng)HDL途徑從動脈壁除去膽固醇能力的個體。假定HDL水平一般與ABCA-I的表達有關(guān)，增 大HDL水平的一種方法增大ABCA-I的表達。因此，期望提供這樣的化合物，其是哺乳動物 中ABCA-I表達的有效刺激物，從而增大膽固醇的流出和提高血液中HDL膽固醇的水平。這
4將對治療以低HDL水平為特征的各種疾病狀態(tài)的治療有用，特別是對于冠狀動脈疾病的治
療有用。 應當注意，已表明，提高巨噬細胞中ABCA-I的生產(chǎn)可局部降低冠狀動脈中膽固醇 的沉積，而沒有顯著提高血漿HDL膽固醇。在這種情況下，即使在沒有增加HDL膽固醇的情 況下，提高ABCA-I表達也是有利的。因此，如本文中描述的本發(fā)明的典型實例提供了這樣的化合物，其提高ABCA-I基 因的細胞表達和/或提高ABCA-I蛋白表達，從而增大血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)
的水平并降低哺乳動物中的脂質(zhì)水平。在具體的實施方式中，本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
一種治療哺乳動物的疾病狀態(tài)的方法，所述哺乳動物的疾病狀態(tài)可通過用能夠增加ABCA 1表達的藥劑治療而被減輕，所述方法包括向需要其的哺乳動物給予治療有效劑量的式I的化合物式I其中R是氫或低級烷基；R1是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；或R和YR1和與它們相連的氮原子一起表示可選取代的雜環(huán)基；R2是氫、鹵素、三氟甲基、?；?、或氰基；R3是可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜環(huán)基；R4和R5獨立地是氫或酰基；以及X和Y獨立地為共價鍵或可選取代的亞烷基；前提條件是，當R1是甲基且Y是共價鍵時，當X是亞甲基或亞乙基時，R3不能為苯基。FPA00001233334900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R3是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，R、R2、R4和R5都是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，R3是可選取代的芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，R1是可選取代的環(huán)烷基，X是共價鍵，而R3是可 選取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，Y是共價鍵，R1是可選取代的環(huán)戊基而R3是被鹵 素或烷基取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是2-氟苯基，S卩(4S， 5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]_2_ {6-[ (2-羥基環(huán)戊基)氨基]-嘌呤-9-基}四 氫呋喃_3，4-二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是3-氟苯基，即 2- {6-[ ((1R，2R) -2-羥基環(huán)戊基)氨基]-嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) -5-[ (3-氟苯基硫 基)甲基]四氫呋喃-3，4-二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是2-氯苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤_9_基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (2-氯苯基硫基)甲基]四氫呋喃-3，4-二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是2，4-二氟苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}(45，55，2札31 )-5-[(2，4-二氟苯基 硫基)甲基]四氫呋喃-3，4-二醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是4-氯苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (4-氯苯基硫基) 甲基]四氫呋喃-3，4-二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是4-氟苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R) _5_[ (4-氟苯基硫基) 甲基]四氫呋喃-3，4-二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是2，6-二甲基苯基， 即 2-{6-[((1札21 )-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}(45，55，21 ，310-5-[(2，6-二甲基 苯基硫基)甲基]四氫呋喃_3，4-二醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環(huán)戊基而R3是2-甲苯基，即 2-{6-[((lR，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基} (4S，5S，2R，3R)-5-[(2-甲基苯基硫 基)甲基]四氫呋喃-3，4-二醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，Y是可選取代的低級亞烷基，R1和R3都是可選 取代的苯基，而X是共價鍵。
16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，X和Y都是共價鍵，R1是可選取代的烷基或可 選取代的苯基，而R3是可選取代的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，R3是可選取代的雜芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，X和Y都是共價鍵，R1是可選取代的環(huán)烷基， 而R3是可選取代的1，3-噻唑-2-基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，Y是低級亞烷基，R1是可選取代的環(huán)烷基或可 選取代的苯基，而R3是可選取代的1，3-噻唑-2-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述疾病狀態(tài)是選自糖尿病、胰島素抵抗、血脂 異常、冠狀動脈疾病和炎癥中的至少一種病癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述疾病狀態(tài)是冠狀動脈疾病。
全文摘要
本申請公開了一種對治療各種疾病狀態(tài)，特別是胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈疾病和炎癥有用的新的式(1)化合物。本發(fā)明的化合物升高ABCA-1基因的細胞表達以及增加ABCA-1蛋白水平，這可導致哺乳動物，特別是人的血漿中HDL水平的升高。式I
文檔編號A61K31/7076GK101983062SQ200980111878
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者杰弗里·奇澤姆, 路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利, 阿爾溫德·達爾拉 申請人:吉利德帕洛阿爾托股份有限公司