專利名稱：用咪唑和咪唑啉化合物治療纖維變性和癌癥的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于將抗纖維化或抗癌試劑遞送到細胞的方法，包括用于治療纖維化 疾病或癌癥的方法。
背景技術：
肝星狀細胞(HSC)在肝纖維發(fā)生中起關鍵作用并被當作治療性介入的主要細胞 靶標。然而，目前市場上沒有被批準的抗纖維化藥物。肝纖維發(fā)生可由因氧化應激、化學毒性或病毒感染而受到的損傷引起。因此纖維 化疾病(包括細胞和組織纖維化)屬于與氧化應激有關的生理病變。例如，已經(jīng)將因代謝 產生的ROS而造成的氧化應激與HSC活化和肝纖維化聯(lián)系在一起(Britton et al. 1994， Tsukamoto et al. 1995,Galli et al. 2005)。已經(jīng)證明液相過氧化反應的產物導致HSC的 膠原合成增加(Casini et al. 1997and Parola et al. 1996)?；钚匝醮?ROS)是包括自由基和非自由基反應活性分子的氧衍生物，例如過氧化 物和氧衍生物。當因生成和消除/中和之間的不平衡而產生過量的ROS時就會產生氧化應 激。過量的ROS可破壞細胞脂質、蛋白和DNA，導致對正常細胞功能的抑制和異常細胞行為 的發(fā)生，這繼而會根據(jù)被影響的細胞而引起多種疾病和病癥。ROS已牽涉到許多生理障礙以 及若干疾病的發(fā)生和發(fā)展中。已經(jīng)將某些抗氧化劑作為可能的肝纖維化抑制劑而進行了研究(Kawada et al. 1998)。(-)_ 表沒食子兒茶素沒食子酸鹽(Epigallocatechingallate，EGCG)——一種 茶兒茶素的主要活性組分——已被證明可通過轉化生長因子(TGF-β)信號轉導而在體 外抑制 HSC 活化(Chen et al. 2002, Nakanuta et al. 2005, Fu et al. 2006)。在臨床研 究中，維生素E和C的結合被證明可降低非酒精性脂肪性肝炎患者的纖維化分數(shù)，但不影 響肝臟炎癥。N-乙?；?L-半胱氨酸(NAC)——谷胱甘肽(GSH)的一種合成前體——已在 臨床上用作抗氧化劑，也通過抑制TGF-β信號轉到而表現(xiàn)出抗纖維生成性質(Meurer et al. 2005)。氧化應激還與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關。已經(jīng)報道，由抗氧化酶活性降低指征的氧 化應激與臨床患者的原發(fā)性癌發(fā)生和轉移的發(fā)展有關(Valiet al. 2008)。ROS已被發(fā)現(xiàn)可 導致DNA損傷，所述DNA損傷會增加DNA突變的風險并因此增加癌癥的發(fā)展(Hussain et al. 2005)。茶多酚是抗氧化劑并已被證明可在皮膚癌、肺癌、結腸癌、肝癌和胰腺癌的動物 模型中抑制致癌原誘導的DNA損傷(Frei et al. 2003)。此外，抗氧化劑PBN和NXY-059 已在肝細胞癌中表現(xiàn)出抗癌活性(Floyd 2006)。然而，所研究的抗氧化劑的效力仍不清楚 (Valko et al，2004)。
炎性反應是免疫系統(tǒng)對感染或損傷的反應并涉及免疫系統(tǒng)細胞的活化，所述活 化的免疫系統(tǒng)細胞產生介質例如細胞因子，所述介質進一步激活其他細胞，導致?lián)敉烁?染或修復損傷免疫反應級聯(lián)。已經(jīng)將氧化應激、炎性應激與纖維化疾病和癌癥聯(lián)系起 來(Rakoff-Nahoum 2006 ；Tsukamoto et al. 1999 ；Bachem et al. 1992 ；Vasiliou et al.2000)。例如，在肝臟纖維化的發(fā)展中，HSC起著關鍵作用。作為對肝臟損傷的反應，HSC 經(jīng)歷一個稱為“活化”的過程并轉分化為成肌纖維細胞樣細胞。此方法的特征為表型變化， 包括細胞增殖、平滑肌肌動蛋白-a (SMAA)的過表達和細胞外基質(ECM)(包括α I (I)型 膠原(collal)和纖連蛋白)的沉積。炎性細胞因子是HSC活化的主要介質。其中，轉化生長因子I(TGF-i3 1)和白細 胞介素6(IL-6)已經(jīng)被歸類為主要負責誘導ECM蛋白的前纖維化細胞因子(Tsukamoto 1999)。肝臟損傷中HSC對由肝巨噬細胞(Kupffer cell)內皮細胞——以及自身經(jīng)自分泌 作用——分泌的TGF-β 1產生應答，導致HSC活化和肝纖維化(Bachem et al. 1992)。此外， HSC的活化也可歸因于促炎細胞因子IL-6的分泌導致的慢性肝炎，導致肝硬化(Vasiliou et al.2000)和肝細胞癌(Naugler et al，2007)。轉錄因子核因子κ B (NF- κ B)是炎性細 胞因子分泌的一種重要調節(jié)子，其亞基NF-κ B ρ65被報道可介導肝纖維化(Vasiliou et al. 2000)。除了共有與纖維化疾病和癌癥的共同聯(lián)系之外，氧化和炎性應激的產生和調控似 乎還互相關聯(lián)，因為炎性應激可觸發(fā)氧化應激，反之亦然。例如，在肝纖維化中，ROS和促炎細胞因子都已被證明參與HSC的活化——肝纖維 化形成中的中心事件。TGF-β是HSC活化的一種主要介質，并且TGF-β信號轉導同時受 氧化應激和炎性反應誘導的影響(Tsukamoto et al. 1999，Bachem et al. 1992，Chen et al. 2002，Nakanuta etal. 2005, Fu et al. 2006, Meurer et al. 2005)。纖維化形成中的另 一個關鍵分子是NF-κ B，其不但是炎性細胞因子分泌的一種重要調節(jié)子，而且已知對氧化 應激敏感。激活NF-kB的大多數(shù)試劑受到ROS或氧化劑自身的調節(jié)。已報道用抗氧化劑 白黎蘆醇(Chavez et al. 2007)或維生素E(Liuet al. 1995)處理可減弱在四氯化碳實驗 纖維化嚙齒動物中所誘導的NF-K B的增加。氧化應激和炎性反應還被發(fā)現(xiàn)在癌癥發(fā)病機制中相互關聯(lián)。氧化應激可導致DNA 突變，其中某些突變會導致癌細胞的形成。然而，其他突變會導致細胞死亡，刺激炎性反應。 繼而，炎性反應不僅為癌細胞提供存活和增殖信號，而且誘導ROS的產生(RakofT-Nahoum 2006)。飯食抗氧化劑已在動物模型和人中廣泛用作減輕過度氧化應激的一般方法。例 如，白藜蘆醇已被證明可延長多個物種的壽命，并可有效提高高卡飲食的小鼠的健康和存 活(Baur et al.2006)。到目前為止，使用天然或合成抗氧化劑的用于氧化應激和某些氧化應激相關疾病 的療法的開發(fā)仍然存在問題。天然抗氧化劑的效力的嚴格科學證據(jù)尚未建立(Droge et al. 2001)。天然抗氧化劑作為治療劑的某些顯著局限包括在代謝過程中效能低和循環(huán)快。 相比之下，合成抗氧化劑的開發(fā)受到安全性問題的限制。然而，在此方向上已有了某些進 展。已經(jīng)對天然抗氧化劑進行改性以強化其效能(Keum et al. 2007)。此外，過氧化物歧化 酶(SOD)和過氧化氫酶的合成類似物已被證明在缺血和帕金森氏癥的嚙齒動物模型中有
9效(Peng et al. 2005)。更令人鼓舞的是，一類硝酮自由基捕獲試劑——α-苯基-N-叔丁 基硝酮(PBN)和2，4-二磺基苯基-N-叔丁基硝酮二鈉(ΝΧΥ-059)——已被證明是強力神經(jīng) 保護劑(Mapleset al. 2004)，并且已通過其抗炎性質而被證明在肝細胞癌中具有抗癌活性 (Floyd 2006)。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種用于將抗纖維化試劑或抗癌試劑遞送至細胞的方法，所述方法包 括使所述細胞與有效量的本文所述的咪唑和咪唑啉化合物——包括咪唑鐺鹽和咪唑啉鐺 鹽——接觸。在一個方面，本發(fā)明提供一種用于將抗纖維化試劑或抗癌試劑遞送至細胞的方 法，所述方法包括使所述細胞與有效量的通式I的化合物或者其低聚物或聚合物、或其可 藥用鹽接觸
權利要求
一種用于將抗纖維化試劑或抗癌試劑遞送至細胞的方法，所述方法包括使所述細胞與有效量的通式I的化合物或其低聚物或聚合物、或者其可藥用鹽接觸其中虛線不存在，或作為形成R1和R3所連接的碳與R2和R4所連接的碳之間的第二個鍵的一個鍵而存在；R1和R2(i)各自獨立地為氫、直鏈或支鏈C1 C6烷基、直鏈或支鏈C2 C6烯基、直鏈或支鏈C2 C6炔基、C6 C10芳基；(ii)與它們的環(huán)原子一起形成一個飽和、不飽和或芳香族的6 10元稠合環(huán)體系；(iii)R1和R5與它們的環(huán)原子一起、或R2和R6與它們的環(huán)原子一起形成一個飽和、不飽和或芳香族的5 10元稠合環(huán)體系，其他的R1和R2如上述(i)所定義；或者(iv)R1和R5與它們的環(huán)原子一起以及R2和R6與它們的環(huán)原子一起各形成一個飽和、不飽和或芳香族的5 10元稠合環(huán)體系；R3和R4均為H，或者如果R1和R2與它們的環(huán)原子一起形成一個芳香族的6 10元稠合環(huán)體系，或如果虛線作為一個鍵而存在，則R3和R4不存在；R5或R6(i)如上述R1和R2所定義；或者(ii)各自獨立地為直鏈或支鏈C1 C6烷基、直鏈或支鏈C2 C6烯基、直鏈或支鏈C2 C6炔基、C3 C18環(huán)烷基——包括稠合環(huán)烷基環(huán)體系、C6 C10芳基、C6 C10芳基 C1 C6烷基、C6 C10芳基 C2 C6烯基或C6 C10芳基 C2 C6炔基、C1 C6烷基 C6 C10芳基、C2 C6烯基 C6 C10芳基或C2 C6炔基 C6 C10芳基；R7為氫、C1 C6烷基、苯基、取代的C1 C6烷基或鹵素；其中如果適用，R1至R7的任一個任選地使一個或多個碳原子被選自N、O、S和P的雜原子置換，并且任選地被直鏈或支鏈C1 C6烷基、直鏈或支鏈C2 C6烯基、直鏈或支鏈C2 C6炔基、C3 C18環(huán)烷基——包括稠合環(huán)烷基環(huán)體系、C6 C10芳基、氟、三氟甲基、氰?；?、異氰?；?、羧基、C1 C6酰氧基、C1 C6?；?、羰基、氨基、乙酰基、乙酰氧基、氧基、硝基、羥基、C1 C6烷基羧基、C1 C6烷氧基、C2 C6鏈烯氧基、C2 C6鏈炔氧基中的一個或多個取代；并且其中R1和R5所連接的環(huán)碳原子以及R2和R6所連接的環(huán)碳原子之一任選地被一個氮原子置換。FPA00001233643400011.tif
2.權利要求1的方法，其中所述化合物為咪唑或咪唑鐺鹽。
3.權利要求1的方法，其中所述化合物為咪唑啉或咪唑啉鐺鹽。
4.權利要求1的方法，其中R5與R6相同。
5.權利要求1的方法，其中R5與R6為烴基。
6.權利要求1的方法，其中所述可藥用鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、四氟硼酸鹽或六氟磷酸Τττ . ο
7.權利要求1的方法，其中所述化合物為1-乙基-3-甲基咪唑、1，3-二芐基咪唑、1， 3_ 二異丙基咪唑、1，3-二叔丁基咪唑啉、1，3-二(1-金剛烷基)咪唑、1，3-二(2，4，6-三甲 基苯基)咪唑啉、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑啉、1，3-二烯丙基咪唑、1-芐基-3-甲 基咪唑、1- 丁基-3-甲基咪唑、1- (1-金剛烷基)-3- (2,4,6-三甲基苯基)-4，5- 二氫咪唑、 2-芐基咪唑并[l，5-a]喹啉、1，3-二(1-金剛烷基)苯并咪唑、1，3-二環(huán)己基苯并咪唑、 四氟硼酸1，3- 二異丙基咪唑啉鐺、1，3- 二異丙基咪唑、2- (2,6- 二異丙基苯基)-5-甲基咪 唑并[1,5-a]吡啶、l-(2，6-二異丙基苯基)-3-(2，4，6_三甲基苯基)咪唑啉、2-均三甲苯 基-5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶、2-均三甲苯基-2，5，6，7-四氫吡咯并[2，l_c] [1,2,4] 三唑-4-鐺、1，3- 二(1-金剛烷基)咪唑啉、1- 丁基-3- (2-吡啶甲基)-IH-咪唑、6，7- 二 氫-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，1-(]-1，2，4-三唑、1-甲基_3_ (2-羥基乙基)咪唑、1-甲 基-3- (4-異氰酰基芐基)咪唑、1-甲基-3- (4-羧基芐基)咪唑、1-甲基-3- (4-乙酰氧基 芐基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑、1-(2，4，6_三甲基苯基)-3-(4_乙酰 氧基芐基)咪唑、1，3- 二芐基-5-苯基咪唑、1-芐基-3- (4-羧基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐 基-3- (3,4, 5-三甲氧基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐基-3- (4-乙酰氧基芐基)_2_甲基咪唑、 1-芐基-3- (4-甲氧基羰基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐基-3- (2，2- 二甲氧基乙基)-2-甲基 咪唑、2，6_ 二(3-芐基咪唑)吡啶、2，2’_ 二(3-芐基咪唑)-1，1’_ 二萘、1-芐基-3-(4-甲 基芐基)咪唑、1-芐基-3-(2-三氟甲基芐基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(4-甲氧基羰基 芐基)-5_苯基咪唑、1-芐基-3-(4-乙酰氧基芐基)-5_苯基咪唑、1-芐基-3-(4-甲基 芐基)-5-苯基咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-N，N’，N”，N”’ -四芐基苯、1-芐基-3-(2-丙 炔-1-基)咪唑、1-芐基-3-(3-羥基-丙基)咪唑、1，3-二(2-苯基乙基)咪唑、1-芐 基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-芐基-3-(吡啶-2-基)咪唑、1，3，5-三(4-甲基咪唑) 鍵連環(huán)蕃、1，3- 二芐基-2- (1，3- 二芐基-IH-咪唑-2 (3H)-亞基)-2，3- 二氫-IH-咪唑、 1-芐基-3-甲基咪唑、1-(4-氰?；S基)-3-甲基咪唑、1-(4-羧基芐基)-3-甲基咪唑、 1-甲基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑或1-(2，4， 6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑，或其可藥用鹽。
8.權利要求1的方法，其中所述化合物為具有通式I結構的化合物的二聚體。
9.權利要求8的方法，其中所述化合物為1，3_二芐基-2-(l，3-二芐基-IH-咪 唑-2 (3H)-亞基)-2，3-二氫-IH-咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-N，N，，N”，N”，-四芐基苯、2， 6_ 二(3-芐基咪唑)吡啶或2，2’ - 二(3-芐基咪唑)-1，1’ - 二萘，或其可藥用鹽。
10.權利要求1的方法，其中所述化合物為具有通式I結構的化合物的三聚體。
11.權利要求10的方法，其中所述化合物為1，3，5_三(4-甲基咪唑)鍵連環(huán)蕃或其可 藥用鹽。
12.權利要求1的方法，其中所述細胞為體外細胞。
13.權利要求1的方法，其中所述細胞為體內細胞。
14.權利要求13的方法，其中所述方法包括將所述試劑給予受試者以治療纖維化疾病。
15.權利要求14的方法，其中所述纖維化疾病為肝纖維化。
16.權利要求15的方法，其中所述化合物為1，3-二異丙基咪唑或其可藥用鹽。
17.權利要求13的方法，其中所述方法包括將所述試劑給予受試者以治療癌癥。
18.權利要求17的方法，其中所述癌癥為肝細胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌或膠質瘤。
19.權利要求18的方法，其中所述化合物為1，3-二芐基咪唑、1，3-二芐基-2-甲基咪 唑、1-(2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑、1，3- 二芐基-5-苯基咪唑、1_芐 基-3- (4-乙酰氧基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐基-3- (4-甲基芐基)咪唑、1-芐基-3- (2-三 氟甲基芐基)-2_甲基咪唑或1，3_ 二(2-苯基乙基)咪唑，或其可藥用鹽。
20.具有通式I結構的化合物或其低聚物或聚合物、或者其可藥用鹽用于將抗纖維化 試劑或抗癌試劑遞送至體內細胞的應用其中虛線不存在，或作為形成R1和R3所連接的碳與R2和R4所連接的碳之間的第二個鍵的 一個鍵而存在；R1 和 R2 (i)各自獨立地為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C6烯基、直鏈或支鏈C2-C6 炔基、C6 ^lO 芳基；( )與它們的環(huán)原子一起形成一個飽和、不飽和或芳香族的6-10元稠合環(huán)體系；(iii)R1和R5與它們的環(huán)原子一起、或R2和R6與它們的環(huán)原子一起形成一個飽和、不 飽和或芳香族的5-10元稠合環(huán)體系，其他的R1和R2如上述(i)所定義；或者(iv)R1和R5與它們的環(huán)原子一起以及R2和R6與它們的環(huán)原子一起各形成一個飽和、 不飽和或芳香族的5-10元稠合環(huán)體系；R3和R4均為H，或者如果R1和R2與它們的環(huán)原子一起形成一個芳香族的6-10元稠合 環(huán)體系或如果虛線作為一個鍵而存在，則R3和R4不存在；R5 或 R6 ⑴如上述R1和R2所定義；或者( )各自獨立地為直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C6烯基、直鏈或支鏈C2-C6炔 基、C3-C18環(huán)烷基一包括稠合環(huán)烷基環(huán)體系、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基-C1-C6烷基、C6-Cltl芳 基-C2-C6烯基或C6- "Cio 方 ~C2 ~C6 ^iS λ C1-C6 ^^ -Cg-C10 方·、C2~C6 火布· -Cg-C10 芳基或 C2-C6 炔基-C6- 芳基；R7為氫、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基或鹵素；其中如果適用，R1至R7的任一個任選地使一個或多個碳原子被選自N、0、s和P的雜原 子置換，并且任選地被一個或多個直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C6烯基、直鏈或支 鏈C2-C6炔基、C3-C18環(huán)烷基一包括稠合環(huán)烷基環(huán)體系、C6-Cltl芳基、氟、三氟甲基、氰?；惽桴；?、羧基、C1-C6酰氧基、C1-C6?；?、羰基、氨基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、氧基、硝基、羥基、 C1-C6烷基羧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6鏈炔氧基中的一個或多個取代；并且其中R1和R5所連接的環(huán)碳原子以及R2和R6所連接的環(huán)碳原子之一任選地被一個氮原 子置換。
21.具有通式I結構的化合物或其低聚物或聚合物、或者其可藥用鹽在制造用于將抗 纖維化試劑或抗癌試劑遞送至體內細胞的藥物中應用
22.權利要求20或21的應用，其中所述化合物為咪唑或咪唑鐺鹽。
23.權利要求20或21的應用，其中所述化合物為咪唑啉或咪唑啉鐺鹽。
24.權利要求20-23任一項的應用，其中R5與R6相同。
25.權利要求20-23任一項的應用，其中R5與R6為烴基。
26.權利要求20-23的應用，其中所述可藥用鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽。
27.權利要求20或21的應用，其中所述化合物為1-乙基-3-甲基咪唑、1，3-二芐 基咪唑、1，3-二異丙基咪唑、1，3-二叔丁基咪唑啉、1，3-二(1-金剛烷基)咪唑、1，3-二 (2，4，6-三甲基苯基)咪唑啉、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)咪唑啉、1，3-二烯丙基咪唑、1-芐基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑、1-(1_金剛烷基)-3-(2，4，6_三甲基苯基)-4， 5-二氫咪唑、2-芐基咪唑并[l，5-a]喹啉、1，3-二(1_金剛烷基)苯并咪唑、1，3-二環(huán)己 基苯并咪唑、四氟硼酸1，3_ 二異丙基咪唑啉鐺、1，3- 二異丙基咪唑、2-(2，6_ 二異丙基苯 基)-5_甲基咪唑并[1,5-a]吡啶、l-(2，6-二異丙基苯基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)咪 唑啉、2-均三甲苯基-5-甲基咪唑并[l，5-a]吡啶、2-均三甲苯基-2，5，6，7-四氫吡咯 并[2，l-c][l，2，4]三唑-4-鐺、1，3-二 (1_金剛烷基)咪唑啉、丁基_3_(2-吡啶甲 基)-IH-咪唑、6，7- 二氫-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，l_c]-1，2，4-三唑、1-甲基-3- (2-羥 基乙基)咪唑、1-甲基-3-(4-異氰?；S基)咪唑、1-甲基-3-(4-羧基芐基)咪唑、1-甲 基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑、1-(2，4，6_三甲 基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑、1，3- 二芐基-5-苯基咪唑、1-芐基-3- (4-羧基芐 基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐基-3-(4-乙酰 氧基芐基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(4-甲氧基羰基芐基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(2，2-二甲氧基乙基)-2_甲基咪唑、2，6_二(3-芐基咪唑)吡啶、2，2’_ 二(3-芐基咪唑)_1， 1’ - 二萘、1-芐基-3_(4-甲基芐基)咪唑、1-芐基-3-(2-三氟甲基芐基)-2-甲基咪唑、 1-芐基-3- (4-甲氧基羰基芐基)-5-苯基咪唑、1-芐基-3- (4-乙酰氧基芐基)-5-苯基咪 唑、1-芐基-3-(4-甲基芐基)-5-苯基咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-隊N’，N”，N”，-四芐基 苯、1-芐基-3-(2-丙炔-1-基)咪唑、1-芐基-3-(3-羥基丙基)-咪唑、1，3_ 二(2-苯基 乙基)咪唑、1-芐基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-芐基_3-(吡啶-2-基)咪唑、1，3，5-三(4-甲基咪唑)鍵連環(huán)蕃、1，3-二芐基-2-(1，3-二芐基-IH-咪唑-2(3H)-亞基)-2，3-二氫-IH-咪唑、1-芐基-3-甲基咪唑、1-(4-氰?；S基)-3-甲基咪唑、1-(4-羧基芐 基)-3_甲基咪唑、1-甲基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基) 咪唑或1- (2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑，或其可藥用鹽。
28.權利要求20或21的應用，其中所述化合物為具有通式I結構的化合物的二聚體。
29.權利要求28的應用，其中所述化合物為1，3_二芐基-2-(l，3- 二芐基-IH-咪 唑-2 (3H)-亞基)-2，3-二氫-IH-咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-N，N，，N”，N”，-四芐基苯、2，6-二-(3-芐基咪唑)吡啶或2，2’- 二(3-芐基咪唑)-1，1’ - 二萘，或其可藥用鹽。
30.權利要求20或21的應用，其中所述化合物為具有通式I結構的化合物的三聚體。
31.權利要求30的應用，其中所述化合物為1，3，5_三(4-甲基咪唑)鍵連環(huán)蕃或其可 藥用鹽。
32.權利要求20-31任一項的應用，其中遞送所述抗纖維化試劑以治療纖維化疾病。
33.權利要求32的應用，其中所述纖維化疾病為肝纖維化。
34.權利要求33的應用，其中所述化合物為1，3-二異丙基咪唑或其可藥用鹽。
35.權利要求20-31任一項的應用，其中遞送所述抗癌試劑以治療癌癥。
36.權利要求35的應用，其中所述癌癥為肝細胞癌、肺癌、乳腺癌、胃癌或膠質瘤。
37.權利要求36的應用，其中所述化合物為1，3-二芐基咪唑、1，3- 二芐基-2-甲基咪 唑、1-(2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑、1，3- 二芐基-5-苯基咪唑、1_芐 基-3- (4-乙酰氧基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐基-3- (4-甲基芐基)-咪唑、1-芐基-3- (2-三 氟甲基芐基)-2_甲基咪唑或1，3_ 二(2-苯基乙基)咪唑，或其可藥用鹽。
38.一種咪唑或咪唑啉化合物，其為1-乙基-3-甲基咪唑、1-甲基-3-(2-羥基乙 基)咪唑、1-甲基-3-(4-異氰酰基芐基)咪唑、1-甲基-3-(4-羧基芐基)-咪唑、1-甲 基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基)咪唑、1-(2，4，6_三甲 基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑、1，3- 二芐基-5-苯基咪唑、1-芐基-3- (4-羧基芐 基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)-2-甲基咪唑、1-芐基-3-(4-乙酰 氧基芐基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(4-甲氧基羰基芐基)-2_甲基咪唑、1-芐基-3-(2，2-二甲氧基乙基)-2_甲基咪唑、2，6_二(3-芐基咪唑)吡啶、2，2’_ 二(3-芐基咪唑)_1， 1’ - 二萘、1-芐基-3_(4-甲基芐基)咪唑、1-芐基-3-(2-三氟甲基芐基)-2-甲基咪唑、 1-芐基-3- (4-甲氧基羰基芐基)-5-苯基咪唑、1-芐基-3- (4-乙酰氧基芐基)-5-苯基咪 唑、1-芐基-3-(4-甲基芐基)-5-苯基咪唑、(1，2-4，5-二咪唑)-隊N’，N”，N”，-四芐基 苯、1-芐基-3-(2-丙炔-1-基)咪唑、1-芐基-3-(3-羥基丙基)咪唑、1，3_ 二(2-苯基 乙基)咪唑、1-芐基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-芐基_3-(吡啶-2-基)-咪唑、1，3， 5-三(4-甲基咪唑)鍵連環(huán)蕃、1，3-二芐基-2-(1，3-二芐基-IH-咪唑-2 (3H)-亞基)-2，3-二氫-IH-咪唑、1-芐基-3-甲基咪唑、1-(4-氰?；S基)-3-甲基咪唑、1-(4-羧基芐 基)-3_甲基咪唑、1-甲基-3-(4-乙酰氧基芐基)咪唑、1-甲基-3-(2，2-二甲氧基乙基) 咪唑或1- (2,4,6-三甲基苯基)-3- (4-乙酰氧基芐基)咪唑，或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供將抗纖維化試劑或抗癌試劑遞送至細胞的方法。該方法包括使細胞與有效量的本文所述的咪唑化合物和咪唑啉化合物——包括咪唑鎓鹽和咪唑啉鎓鹽——接觸。
文檔編號A61P19/04GK101983057SQ200980112080
公開日2011年3月2日 申請日期2009年1月30日 優(yōu)先權日2008年1月30日
發(fā)明者B·哥帕蘭, C·張, J·Y·英, L·卓, Y·張, Z·丁, Z·柯 申請人:新加坡科技研究局