專利名稱：2，4-嘧啶二胺用于治療動脈粥樣硬化的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及動脈粥樣硬化及其相關(guān)的心血管風(fēng)險的藥物治療領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管病，主要是心臟病和中風(fēng)，每年奪去大約一百萬美國人的生命，以致其 在美國成為頭號死因。血液中提高的膽固醇含量長期被視為危險因素和多種健康問題的 前兆。心血管病包括造成心臟、動脈和靜脈變窄或堵塞的病癥。當(dāng)動脈的正常襯里惡 化、動脈壁增厚且脂肪和斑塊沉積物積聚在動脈內(nèi)以造成狹窄(或甚至堵塞)時，發(fā)生動 脈粥樣硬化，常被描述為動脈硬化。高血壓由歸因于類似沉積物的血管狹窄引起，這降 低身體所有區(qū)域的血液供應(yīng)并使心臟要更努力工作才能泵送相同的血液量。腦供氧不足 造成中風(fēng)。環(huán)境污染、日常壓力和生活方式，以及許多健康相關(guān)行為，包括煙草使用、缺 乏身體活動和差的營養(yǎng)，都有促使形成心血管病。傳統(tǒng)治療方法包括藥物治療和外科手 術(shù)，許多科學(xué)研究顯示飲食和生活方式的改變帶來的積極作用。因此，最佳治療方案是 復(fù)雜的。心血管病是發(fā)達國家中的主要死因，在美國，死于心臟病和中風(fēng)的人數(shù)構(gòu)成每 年死亡數(shù)的35%。降膽固醇藥是實際上最成功的療法之一，僅在2005年就有超過$270 億的產(chǎn)值。盡管清楚的是，降低“差”膽固醇(LDL，低密度脂蛋白)有助于防止宿主 發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件，提高“好”膽固醇含量(HDL，高密度脂蛋白)與改善的心臟健 康相關(guān)聯(lián)，膽固醇含量本身不是決定心血管危險的唯一重要因素。因此，重要的是理解 高膽固醇、動脈中增加的脂肪沉積物(斑塊)積聚和心臟病之間的關(guān)系，以便針對特定患 者優(yōu)化治療。最初在1953年提出肥大細胞和動脈粥樣硬化的發(fā)病機制之間的關(guān)系 (Constantinides，Science 117 505-6(1953) ； Cairns 等人，Science 120 31-2(1954))。 后繼研究支持這一命題(參見Kovanen，Immunol.rev.217 105-122(2007),經(jīng)此引用并
入本文)。例如，與正常內(nèi)膜相比，動脈粥樣硬化斑塊中的活化肥大細胞數(shù)在容易發(fā)生斑 塊破裂的肩部尤其高。此外，隨著所述疾病變嚴(yán)重，斑塊蝕損數(shù)和與蝕損相關(guān)聯(lián)的肥大 細胞比例顯著提高。造成斑塊破裂的顯著機制是纖維帽中細胞外和細胞外周基質(zhì)組分的 降解提高。活化的肥大細胞分泌蛋白酶，如類胰蛋白酶和糜蛋白酶，它們經(jīng)由基質(zhì)金屬 蛋白酶(MMPs)的活化使HDL失活并提高細胞外基質(zhì)的降解。胞吐顆粒的肝素蛋白多糖 組分結(jié)合LDL粒子的載脂蛋白(apo)B-100并導(dǎo)致LDL被巨噬細胞和泡沫細胞吸收和最 終導(dǎo)致脈管斑塊中的脂紋沉積。由活化的肥大細胞釋放的組胺也觸發(fā)冠狀動脈痙攣，這 會造成斑塊破裂和蝕損。因此，藥物干預(yù)旨在抑制肥大細胞活化且隨后的脫粒預(yù)計會抑 制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。肥大細胞活化中的關(guān)鍵步驟是Fc受體，如IgE的高親合力受體(FceRI)和/或 IgG的高親合力受體(FcyRI)的交聯(lián)。此類交聯(lián)活化肥大細胞和其它免疫細胞中的信號級聯(lián)，這造成負責(zé)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)的化學(xué)介質(zhì)的釋放。例如，此類交聯(lián)導(dǎo)致經(jīng)由脫粒 從顆粒中的儲存位置釋放預(yù)形成的介質(zhì)，如組胺和蛋白酶。其也導(dǎo)致合成和釋放在動脈 粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用的其它介質(zhì)，包括生長因子、各種細胞因子和血 小板活化因子(PAPs)。通過交聯(lián)Fc受體，如Fc ε RI和/或FcyRI活化的信號級聯(lián)包括 一系列細胞蛋白質(zhì)(見

圖1)。最重要的細胞內(nèi)信號傳播子是酪氨酸激酶。與Fc ε RI和 /或FcyRI的交聯(lián)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑以及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中所涉及的重要酪氨酸激酶 是 Syk 激酶(評述參見 Valent 等人，2002，Inti.J.Hematol.75 (4) 257-362)。其次，血小板在動脈粥樣硬化后期、在斑塊破裂和血栓形成過程中起到關(guān)鍵作 用。特別地，血小板P-選擇素經(jīng)證實在動脈粥樣硬化的發(fā)生中起到關(guān)鍵作用(Huo等 人，Nat Med.9 61-67(2003) ； Burger 等人，Blood 101 2661-2666 (2003))。CD62P 參與白細胞募集的早期步驟并通過多種機制介導(dǎo)血小板和白細胞與受損血管壁的相互作 用。P-選擇素(CD62P)基本在血小板的α -顆粒中表達和儲存并響應(yīng)若干炎性刺激快速 移位到細胞表面。也通過Syk路徑介導(dǎo)通過血小板的活化和脫粒。由于肥大細胞和血小板中由Fc ε RI和FcyRI受體交聯(lián)釋放的介質(zhì)負責(zé)動脈粥樣 硬化的發(fā)生和發(fā)展或在其中起到重要作用，非常需要可提供能夠抑制負責(zé)其釋放的信號 級聯(lián)的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了用2，4嘧啶二胺化合物預(yù)防和治療所有形式的動脈粥樣硬化的新 型方法和組合物。還公開了用本發(fā)明的化合物涂布假體器材，如支架以預(yù)防和/或治療
再狹窄。本發(fā)明的一個方面提供治療動脈粥樣硬化或逆轉(zhuǎn)或降低動脈粥樣硬化損傷形成 的方法，所述方法包括給予患有動脈粥樣硬化的哺乳動物有效量的Syk激酶抑制劑。本發(fā)明的另一方面提供治療動脈粥樣硬化或逆轉(zhuǎn)或降低動脈粥樣硬化損傷形成 的方法，所述方法包括給予患有動脈粥樣硬化的哺乳動物有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物
權(quán)利要求
1.治療動脈粥樣硬化或逆轉(zhuǎn)或降低動脈粥樣硬化損傷形成的方法，所述方法包括給 予患有動脈粥樣硬化的哺乳動物有效量的Syk激酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述Syk激酶抑制劑是式I的化合物R6L1和L2各自彼此獨立地選自直接鍵和連接基；R2選自任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的CV6烷基、任選被一個或多個 相同或不同的R8基團取代的C3_8環(huán)烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的 3-8元環(huán)雜烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的C5_15芳基和任選被一個 或多個相同或不同的R8基團取代的5-15元雜芳基；R4選自氫、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的CV6烷基、任選被一個或 多個相同或不同的R8基團取代的C3_8環(huán)烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取 代的3-8元環(huán)雜烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的C5_15芳基和任選被 一個或多個相同或不同的R8基團取代的5-15元雜芳基；R5選自R6和任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的CV6烷基； 各R6獨立地選自氫、-ORd、-SRd> CV3鹵烷氧基、CV3全鹵烷氧基、-NW、 鹵素、CV3 鹵烷基、CV3 全鹵烷基、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、 -N3> _S(0)Rd、_S(0)2Rd、_S(0)20Rd、-S (O) NRcRc ； -S (O) 2NRCRC、-OS(O) Rd> _0S(0)2Rc、_0S(0)20Rd、-OS (O) NRcRc> -OS (O) 2NRCRC、_C(0)Rd、-C(O) ORd> -C (O) NRcRc> -C (NH) NRcRc> -OC (O) Rd> -SC (O) Rd> -OC(O) 0Rd、-SC(O) ORd> -OC (O) NRcRc> -SC (O) NRcRc> -OC (NH) NRcRc> -SC (NH) NRcRc> -[NHC(O)] nRd-、-[NHC(0)]n0Rd、-[NHC(0)]nNRHP-[NHC(NH)]nNReRe、任選被一個或多個相 同或不同的R8基團取代的C5_1(l芳基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的C6_16 芳烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的5-10元雜芳基和任選被一個或多 個相同或不同的R8基團取代的6-16元雜芳基烷基；R8選自ΚΛ Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的ΚΛ被一個 或多個相同或不同的Ra或Rb取代的_0Ra、-B (ORa) 2、-B(NRcRc)2^ -(CH2) m-Rb、_ (CHRa) m_Rb、-0_(CH2)m-Rb、S(CH2)m-Rb^ -0_CHRaRb、-O-CRa (Ra) 2> -O-(CHRa) m_Rb、-O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb> -S-(CHRa)m-Rb; -C(O)NH-(CH2) m-Rb、-C (O)NH-(CHRa) m-R\ _0 (CH2) m_C (O) NH-(CH2) m_Rb、-S-(CH2) m-Rb、-C (O) NH-(CH2) mR\ -O-(CHRa)m-C (O) NH-(CHRa) m_Rb、-S-(CHRa)m-C(O) NH- (CHRa) m-R\ -NH-(CH2) m-R\ -NH-(CHRa) m_Rb、_NH[ (CH2) mRb]、_N[ (CH2)mRb]2、-NH-C (O)-NH-(CH2) m_Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb 禾口 -NH-(CH2) m-C (O)-NH-(CH2)m-Rb ；各Ra獨立地選自氫、CV6烷基、c3_8環(huán)烷基、c4_n環(huán)烷基烷基、C5,芳基、c6_16芳 基烷基、2-6元雜烷基、3-8元環(huán)雜烷基、4-11元環(huán)雜烷基烷基、5-10元雜芳基和6-16 元雜芳基烷基；各 Rb 獨立地選自=0、-ORd> (C1-C3)鹵烷氧基、=S、-SRd> = NRd> =NORd> -NRcRc> 鹵素、_CF3、-CN、-NC> —OCN、—SCN、—NO、-NO2> = N2 > -N3 > -S(0)Rd、_S(0)2Rd、-S(0)20Rd、-S (O) NRcRc> _S(0)2NRcRc、-OS (O) Rd> _0S(0)2Rd、_0S(0)20Rd、_0S(0)2NRcRc、-C (O) Rd> _C(0)0Rd、-C(O) NRcRc> -C (NH) NRcRc> -C(NRa) NRcRc> -C (NOH) Ra、-C (NOH) NRcRc> -OC(O) Rd> -OC (O) ORd> -OC (O) NRcRc> -OC (NH) NRcRc> -OC (NRa) NRcRc> -[NHC(O)] nRd、-[NRaC (O) ]nRd、-[NHC (O) ]n0Rd、-[NRaC (O) ]n0Rd、-[NHC(O)] nNRcRc、-[NRaC (O) ]nNRcRc、-[NHC (NH) ]nNRcRc 和-[NRaC (NRa) ]nNRcRc ；各Re獨立地為保護基或Ra，或者，各Re與鍵合到其上的氮原子一起形成5至8元環(huán) 雜烷基或雜芳基，其可任選包括一個或多個相同或不同的其他雜原子且其可任選被一個 或多個相同或不同的Ra或Rb基團取代；各Rd獨立地為保護基或Ra;各R6獨立地選自CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C4_n環(huán)烷基烷基、C5,芳基、C6_16芳基烷 基、2-6元雜烷基、3-8元環(huán)雜烷基、4-11元環(huán)雜烷基烷基、5-10元雜芳基和6-16元雜 方基焼基；各m獨立地為1至3的整數(shù)；且各η獨立地為O至3的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R6是氫，且L1和L2各自是直接鍵。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R5選自鹵素、-CN、-NO2> -C (0)R\ -C(O)0R\ -c (O) CF3> -c (O) OCF3> CV3鹵烷基、CV3全鹵烷基、CV3鹵烷氧基和CV3全鹵烷 氧基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R5是氟。
6.權(quán)利要求3的方法，其中R2選自任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的苯 基、萘基和5-10元雜芳基。
7.權(quán)利要求3的方法，其中R2選自苯并二氧雜環(huán)己烷基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烷-(5或6)-基、苯并間二氧環(huán)戊烯基、1，3-苯并間二氧環(huán)戊烯-(4或5)-基、苯并噁 嗪基、1，4-苯并噁嗪-(5，6，7或8)-基、苯并噁唑基、1，3-苯并噁唑-(4，5，6或 7)-基、苯并吡喃基、苯并吡喃-(5，6，7或8)-基、苯并三唑基、苯并三唑-(4，5，6 或7)-基、1，4-苯并噁嗪基-2-酮、1，4-苯并噁嗪-(5，6，7或8)-基-2-酮、2H-1， 4_ 苯并噁嗪基 _3 (4H)-酮、2H-1，4-苯并噁嗪-(5，6，7 或 8)-基-3 (4H)-酮、2H-1， 3-苯并噁嗪基-2，4(3H)_ 二酮、2H-1，3-苯并噁嗪-(5，6，7 或 8)-基-2，4(3H)_ 二 酮、苯并噁唑基-2-酮、苯并噁唑-(4，5，6或7)-基-2-酮、二氫香豆素基、二氫香豆 素-(5，6，7或8)-基、1，2-苯并吡喃酮基、1，2-苯并吡喃酮-(5，6，7或8)-基、 苯并呋喃基、苯并呋喃-(4，5，6或7)-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃-(4，5，6，或 基、吲哚基、吲哚_(4，5，6或7)-基、吡咯基和吡咯-(1或2)-基，任選被一 個或多個相同或不同的R8基團取代。
8.權(quán)利要求3的方法，其中R2和R4之一或兩者彼此獨立地為雜芳基，其選自
9.權(quán)利要求8的方法，其中R2是被一個或多個R8基團取代的苯基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中R2是被1至3個烷氧基取代的苯基。
11.權(quán)利要求8的方法，其中R4是
12.治療動脈粥樣硬化或逆轉(zhuǎn)或降低動脈粥樣硬化損傷形成的方法，所述方法包括給 予患有動脈粥樣硬化的哺乳動物有效量的式III的化合物
13.治療動脈粥樣硬化或逆轉(zhuǎn)或降低動脈粥樣硬化損傷形成的方法，所述方法包括給 予患有動脈粥樣硬化的哺乳動物有效量的式II的化合物其中Y 選自 CH2、NR24、O、S、S(O)和 S(O)2;Z1和Z2各自彼此獨立地選自CH和N ；R2選自任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的(C1-C6)烷基、任選被一個或 多個相同或不同的R8基團取代的(C3-C8)環(huán)烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基 團取代的3-8元環(huán)雜烷基、任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的(C6-C14)芳 基和任選被一個或多個相同或不同的R8基團取代的5-15元雜芳基； R5選自鹵素、氰基、硝基和三鹵甲基；R8選自Ra、Rb、被一個或多個相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一個 或多個相同或不同的Ra或Rb取代的_0Ra、-B (ORa) 2、-B(NRcRc)2^ -(CH2) m-Rb、_ (CHRa) m_Rb、-0_(CH2)m-Rb、_S_ (CH2) m-Rb、-0_CHRaRb、-O-CRa (Rb) 2> -O-(CHRa) m_Rb、-O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb> _S_ (CHRa) m_Rb、-C (O)NH-(CH2) m-Rb、-C(O)NH-(CHRa) m-R\ -0-(CH2) m_C (O) NH-(CH2) m_Rb、-S-(CH2) m-c (O) NH- (CH2) m-Rb、-O-(CHRa) m_C (O) NH- (CHRa) m_Rb、_S_ (CHRa) m_C (O) NH- (CHRa) m-R\ -NH-(CH2) m-R\ -NH-(CHRa) m_Rb、_NH[ (CH2) mRb]、_N[ (CH2) mRb]2、-NH-C (O)-NH-(CH2) m_Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb 禾口 -NH-(CH2) m-C (O)-NH-(CH2)m-Rb ；R17選自氫、鹵素和低碳烷基，或者，R17可以與R18 —起形成橋氧基(=O)或與和 它們相連的碳原子一起形成含3至7個碳原子的螺環(huán)；R18選自氫、鹵素和低碳烷基，或者，R18可以與R17 —起形成橋氧基(=O)或與和 它們相連的碳原子一起形成含3至7個碳原子的螺環(huán)；R19選自氫、和低碳烷基，或者，R19可以與R2tl —起形成橋氧基(=O)或與和它們 相連的碳原子一起形成含3至7個碳原子的螺環(huán)；R2tl選自氫、和低碳烷基，或者，R2tl可以與R19 —起形成橋氧基(=O)或與和它們 相連的碳原子一起形成含3至7個碳原子的螺環(huán)；各Ra彼此獨立地選自氫、低碳烷基、低碳環(huán)烷基、(C4-C11)環(huán)烷基烷基、
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物是N4-(2，2-二甲基-4-[(二氫膦酰氧基) 甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5_氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2， 4_嘧啶二胺或其鹽。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述Syk激酶抑制劑具有20μ M或更低的IC5(1。
全文摘要
本發(fā)明描述了用2，4-嘧啶二胺化合物預(yù)防和治療所有形式的動脈粥樣硬化的新型方法和組合物。還公開了用本發(fā)明的化合物涂布假體器材，如支架以預(yù)防和/或治療再狹窄。
文檔編號A61K31/5383GK102014917SQ200980113910
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者喬琴·施米茨, 埃斯特班·馬蘇達 申請人:里格爾藥品股份有限公司