專利名稱：用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的梯度涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物遞送和身體治療組合物，更特別地涉及具有身體治療組合物的 外科植入物。
背景技術(shù)：
通常，以生物材料為中心的感染是修正手術(shù)的普遍原因，特別是在全關(guān)節(jié)置換 中。歸因于感染的修正手術(shù)是有風(fēng)險(xiǎn)性和侵入性的。通常，如果全關(guān)節(jié)置換之后發(fā)生 了感染，骨向內(nèi)生長被細(xì)菌抑制，負(fù)有責(zé)任的植入物必須被除去，并被由抗感染劑組成 的臨時(shí)植入物替換。在這時(shí)間期間，患者在醫(yī)院具有大量的停留或者以其它方式保持不 動(dòng)，原因是臨時(shí)的抗感染植入物通常是非承重的。在一些例子中，在感染停止以前，患 者可能在床上或輪椅上被限制幾星期。當(dāng)感染消退時(shí)，臨時(shí)的抗感染植入物被除去，并 將翻修植入物插入它的位置中。該手術(shù)對于患者在時(shí)間和金錢方面都是昂貴的。與插入 醫(yī)學(xué)裝置有關(guān)的感染可以是破壞性的、痛苦的，并導(dǎo)致長期的失能。治療感染可能花費(fèi) 數(shù)萬美元。而且，如果發(fā)生術(shù)后感染，手術(shù)醫(yī)生面對更大的風(fēng)險(xiǎn)。通常，采取某些預(yù)防措施以預(yù)防術(shù)后感染。例如，在手術(shù)前后向患者提供抗生 素以降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。通常在手術(shù)開始的一小時(shí)內(nèi)給予抗生素(通常是在手術(shù)室一次性 的)并保持短時(shí)間，接下來手術(shù)。短的手術(shù)時(shí)間和最小化的手術(shù)室(OR)運(yùn)輸可以進(jìn)一 步降低手術(shù)期間感染的風(fēng)險(xiǎn)，如全關(guān)節(jié)置換手術(shù)或髓內(nèi)釘手術(shù)。通過提高手術(shù)室中的效 率，外科醫(yī)生可以通過限制解剖暴露的時(shí)間而有效地降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。限制手術(shù)室人員 進(jìn)出手術(shù)室的數(shù)量也被認(rèn)為是降低感染風(fēng)險(xiǎn)。其它的預(yù)防措施為嚴(yán)格遵守精密的滅菌工 藝。然而，盡管采取了上述預(yù)防措施，術(shù)后感染仍是真實(shí)的和嚴(yán)重的威脅。通常有兩種類型的術(shù)后感染。首先，早期感染發(fā)生在手術(shù)后的幾星期內(nèi)，且有 時(shí)可以用外科清洗和靜脈抗生素治愈。必要的外科清洗的精確時(shí)期是可爭論的，但通常 在約3到8周之間。然而，通常接受的是，在不用除去負(fù)有責(zé)任的外科整形植入物的情 況下，隨著手術(shù)后過去的每一天，治愈感染變得越來越難。第二，后期感染通常發(fā)生 在手術(shù)之后的數(shù)月或甚至數(shù)年，且?guī)缀蹩偸切枰ネ饪普沃踩胛铩！翱股亻g隔物 (antibiotics spacer)”被放置到間隙中，并向患者提供靜脈內(nèi)抗生素。在外科整形植入物 被替換之前，后期感染的患者可能需要經(jīng)受至少六周的靜脈內(nèi)(IV)抗生素，可能更長。在外科整形領(lǐng)域，現(xiàn)有技術(shù)已嘗試用抗微生物產(chǎn)品涂覆植入物以預(yù)防感染 (參見，例如 “Antibacterial Nanosized Silver Substituted Hydroxyapatite Synthesis and Characterization, ” Rameshbabu 等 人(2006) ； “In VitroAnti—bacterial and Biological Properties of Magnetron Co-sputteredSilver—containing Hydroxyapatite Coating, ” Chen 等人 (2006) ； " AntibacterialEffects of Ag-Hap Thin Films on Alumina Substrates, ” Feng 等人 (1998))。2004年4月13日授予加拿大阿爾伯達(dá)的Nucryst制藥公司的美國專利第6,719,987 號討論了提供有效的和持續(xù)的抗微生物效果的抗微生物涂層或粉末。將‘987號專利通過引用全部并入本文。2004年4月22日公布的美國公布專利申請第2004/0074568A1號討論了用于共 價(jià)地結(jié)合介質(zhì)模塊如抗生素到醫(yī)學(xué)植入物的錨型模塊。將‘568公布的公開內(nèi)容通過引 用全部并入本文。2006年12月21日公布的美國公布專利申請2006/0286140A1討論了其表面結(jié)合 治療分子的醫(yī)學(xué)植入物。將‘140公布的公開內(nèi)容通過引用全部并入本文。體外細(xì)胞培養(yǎng)研究已經(jīng)表明，低濃度的銀可以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。這樣，隨著在許 多細(xì)菌株中的多藥物耐藥性的發(fā)生，已經(jīng)探索了用低濃度銀的有力抗菌特性的新的治療 方法學(xué)。例如，1992年9月29日授權(quán)的美國專利第5,151,122號建議將銅、銀或鋅中任意 一種添加到羥基磷灰石涂層以提供抗菌有效性。類似地，1993年11月30授予的美國專利 第5,266,534號建議向HA涂層加入銀和硅。1994年9月20授予的美國專利第5,348,577 號進(jìn)一步建議加入銀和鋅以用于抗菌目的。1993年12月7授予的美國專利第5,268,174 號建議抗微生物羥基磷灰石粉末組合物具有鋅，并進(jìn)一步包括氟化物，以用于其骨激發(fā) 性質(zhì)。美國專利第5,151,122號、第5,266,534號、第5,348,577號，和第5,268,174號通 過引用并入，如在本文全面地陳述。本發(fā)明討論目標(biāo)在于改善現(xiàn)有技術(shù)中的至少一種問題的植入物。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種溶膠-凝膠(sol-gel)方法，該方法用于制 備含有銀的鈣衍生物，優(yōu)選結(jié)晶的(crystallized)、含銀磷酸鈣，該方法包括步驟(a)混 合鈣前體和銀前體以獲得均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液；(b)陳化所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液； 和(c)煅燒所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，步驟(a)進(jìn)一步包括混合至少一種磷前體、氟前 體、和/或碳酸鹽前體以獲得均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，步驟(b)進(jìn)一步包括在約室溫或室溫以上陳化所 述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。技術(shù)人員非常清楚陳化的足夠時(shí)間，但通常是若干(anumber of)天到幾周，例如約8天。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，煅燒步驟(C)進(jìn)一步包括在高于室溫的溫度煅燒所 述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種溶膠-凝膠方法，用于制備結(jié)晶的含 銀的磷酸鈣，該方法包括步驟(a)混合鈣前體、銀前體、磷前體、氟前體、和/或碳酸 鹽前體以獲得均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液；(b)在室溫將所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液陳化約8 天；和(c)在高于室溫的溫度煅燒所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，磷酸鈣包括羥基磷灰石。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施 方式中，磷酸鈣包括磷酸三鈣。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，鈣前體包括硝酸鈣，銀前體包括硝酸銀，磷前體 包括磷酸二氫銨，氟前體包括氟化銨，和/或碳酸鹽前體包括碳酸銨。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液含有的銀前體濃度為從 約0.1重量％到約10重量％，從約0.1重量％到約7重量％，從約0.1重量％到約5重量％，從約0.5重量％到約3重量％，或從約0.5重量％到約2重量％。在本發(fā)明的又一個(gè) 實(shí)施方式中，均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液包含氟前體濃度為約0.001至0.1M，優(yōu)選約0.01M。 在本發(fā)明的一個(gè)其他實(shí)施方式中，均質(zhì)溶膠-凝膠溶液包含碳酸鹽前體的濃度為約0.004 至0.4M，優(yōu)選約0.042M。在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于將含銀磷酸鈣薄膜涂敷到醫(yī)學(xué)植入物的溶 膠-凝膠薄膜方法，該方法包括步驟(a)用均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液涂覆植入物，所述均 質(zhì)的溶膠-凝膠溶液包含鈣前體、銀前體、磷前體、氟前體、和/或碳酸鹽前體的一種或 多種，和(b)煅燒該薄膜。在一個(gè)實(shí)施方式中，涂覆步驟包括浸漬步驟，并在煅燒該膜之前，將植入物從 溶液中撤回。在這方面的實(shí)施方式中，植入物可以被浸漬任意的適量的時(shí)間，例如30秒， 以容許所述植入物上的合適涂層，植入物的撤回可以以這樣的方式進(jìn)行例如以大約 30Cm/min的控制速率垂直地從溶膠-凝膠溶液中撤回植入物，實(shí)現(xiàn)均一的涂層，和/或 可在升高的溫度下進(jìn)行煅燒薄膜。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，涂覆植入物的步驟包括浸漬植入物至少兩次以在 植入物上形成至少兩層溶膠-凝膠溶液，且其中煅燒薄膜的步驟包括在(兩)涂層間的空 氣中、在從約50°C到約1000°C、從約100°C到約400°C、從約150°C到約250°C、約210°C 熱處理約2分鐘到1小時(shí)、約10分鐘到約30分鐘、約15分鐘。在一些實(shí)施方式中，煅燒薄膜的步驟包括在空氣中在大約400°C的溫度最后熱處 理大約30分鐘。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，含銀磷酸鈣薄膜涂層具有涂層中的銀濃度梯 度，在外涂層表面的涂層具有較高的銀濃度，在內(nèi)表面的涂層具有較低的銀濃度，其中 較高的銀濃度是通過用具有較高銀濃度的溶膠_凝膠溶液涂覆植入物而實(shí)現(xiàn)，而較低的 銀濃度是通過在較低銀濃度的溶膠_凝膠溶液中涂覆植入物而實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方式中，薄膜涂層的最外表面的銀濃度為從約2重量％到約10重 量％，從約2重量％到約7重量％，從約2重量％到約5重量％，大概約2重量％，而其 中最內(nèi)表面的銀濃度為從約0.1重量％到小于約2重量％，從約0.1重量％到約1重量％， 大約0.4重量％。在一些實(shí)施方式中，涂覆的步驟包括將植入物浸入到溶膠-凝膠溶液中至少兩 次以獲得兩層具有單一均質(zhì)銀濃度的薄膜涂層，其中所述單一均質(zhì)銀濃度可以是約0.4重
量％或約2重量％。在一些實(shí)施方式中，含銀磷酸鈣薄膜涂層的內(nèi)表面處的降低的銀離子釋放是通 過首先使用溶膠-凝膠浸涂方法而實(shí)現(xiàn)，其中在外涂層的增加的銀離子釋放是通過后續(xù) 在室溫下將植入物浸入氟化銀或硝酸銀(10-3-10-4M)中一段時(shí)間，例如，約24小時(shí)而 實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，銀濃度特性具有至少兩個(gè)不同的銀濃度，各自在不同 的涂層深度。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供用于制備止痛劑洗脫涂層的方法，該方法包 括(a)在液體中溶解至少一種止痛劑以形成均質(zhì)的溶液；(b)用該均質(zhì)的溶液對涂覆有含銀磷酸鈣的植入物進(jìn)行涂覆以形成止痛的抗微生物植入物；(C)例如，以約20-30cm/ min的控制速率撤回止痛的抗微生物植入物；和(d)在空氣中干燥止痛的抗微生物植入 物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，均質(zhì)的溶液包含聚合物，所述聚合物選自聚乳酸 (PLA)、(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)，及 其等同物，和/或它們的組合。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，均質(zhì)的溶液包括磷酸鈣溶液，其中該溶液包含以 下的任意一種或多種模擬體液(SBF)、改性的模擬體液、在室溫能夠形成磷灰石涂層 的磷酸鈣溶液、和諸如硝酸銀或氟化銀的銀鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，在例如空氣中干燥之前，將含銀磷酸鈣涂覆的 植入物浸漬到均質(zhì)的溶液中約24-48小時(shí)。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，止痛劑選自以下的一種或多種局部止痛劑 (如布比卡因)、麻醉的或非麻醉的止痛劑阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(復(fù)方羥可 酮(Percodan))、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；或 非麻醉的止痛劑，如乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛 (Indocin)，對乙酰氨基酚，和非那西汀。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，止痛的抗微生物植入物具有在其涂層內(nèi)的止痛劑 濃度的梯度分布，在外涂層表面的止痛劑濃度比在內(nèi)表面的止痛劑濃度高，在所述內(nèi)表 面中，止痛劑濃度是較低的。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，止痛的抗微生物植入物包括鄰近外涂層表面的麻 醉的止痛劑和鄰近內(nèi)表面的非麻醉止痛劑。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，止痛劑濃度特性具有至少兩個(gè)不同的止痛劑濃度， 各自在不同的涂層深度。還在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供用于制備止痛劑洗脫涂層的方法，該方 法包括(a)將至少一種止痛劑溶解在液體中以形成均質(zhì)的溶液，該均質(zhì)的溶液進(jìn)一步包 含選自PLA、PLGA、PGA, PCL,及其等同物、和/或它們的組合的聚合物，并且該均 質(zhì)的溶液任選地進(jìn)一步包含銀鹽(一種或多種)，如硝酸銀、氟化銀、氯化銀和/或它們 的組合；(b)將含銀磷酸鈣涂覆的植入物(任選不含止痛劑)浸漬到均質(zhì)的溶液中以形成 止痛的抗微生物植入物；(C)例如，在約20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的抗微生物 植入物；和(d)在例如空氣中干燥止痛的抗微生物植入物。還在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供用于制備止痛劑洗脫涂層的方法，該方 法包括(a)將至少一種止痛劑溶解于液體中以形成均質(zhì)的溶液，該均質(zhì)的溶液進(jìn)一步包 括磷酸鈣溶液，其中該溶液包含以下的任意一種或多種模擬體液(SBF)、改性的模擬 體液、能夠在室溫形成磷灰石涂層的磷酸鈣溶液，和銀鹽如硝酸銀、氟化銀、氯化銀和 它們的組合；(b)將含銀磷酸鈣涂覆的植入物(任選地不含止痛劑)浸入到該均質(zhì)的溶液 中以形成止痛的抗微生物植入物；(C)例如，在約20-30cm/min的控制速度下撤回止痛的 抗微生物植入物；和(d)在例如空氣中干燥止痛的抗微生物植入物。本發(fā)明提供用于植入物的生物活性表面，該活性表面包括銀取代的磷酸鈣 (Ag-CaP)薄膜涂層，所述涂層實(shí)質(zhì)地降低了，例如第一種情況(in a fostinstance)，假體周圍(periprosthetic)感染的風(fēng)險(xiǎn)，和/或能夠?qū)嵸|(zhì)地杜絕，例如第二種情況，形成感染。根據(jù)一些實(shí)施方式，除了生物活性表面中銀的抗微生物效果之外，Ag-CaP涂層的控制溶解同時(shí)提供了骨激發(fā)(osteostimulation)表面用于加快根據(jù)植入物設(shè)計(jì)(如向內(nèi)生 長結(jié)構(gòu))的骨向內(nèi)生長和/或骨向上生長。因此，本發(fā)明可通過降低感染的可能性以及 促進(jìn)骨整合而使患者受益。本發(fā)明提供抗微生物的/抗菌的的薄膜涂層的組成和/或配方及其使用方法。 這種涂層的組成(即本體(bulk)材料)包括雙相磷酸鈣(如70% HA和30% β -TCP)。 銀、氟化物、和/或碳酸鹽可以進(jìn)一步單獨(dú)地或以任意組合的形式并入到70%HA的結(jié)構(gòu) 中以形成銀、氟化物、和/或碳酸鹽取代的磷灰石材料。可以理解的是，其他材料，如 骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、蛋白質(zhì)、生物活性物質(zhì)、抗菌劑或止痛劑也可以有利地用在涂 層中或鄰近涂層，而沒有限制。因此，可使用溶膠-凝膠方法制備抗微生物生物陶瓷。雖然優(yōu)選使用浸涂方法 將薄膜涂層涂敷到植入物以使其深度滲透到多孔的向內(nèi)生長結(jié)構(gòu)中，但是可以備選地利 用后續(xù)(subsequent)工藝將薄膜涂層涂敷為一層或多層，所述后續(xù)工藝包括，但不限于， 電沉積、等離子噴涂、磁控濺射、溶膠-凝膠、靜電噴涂和其他仿生技術(shù)。根據(jù)一些實(shí)施方式，本發(fā)明提供了將抗微生物的/抗菌的涂層涂敷到多孔向內(nèi) 生長結(jié)構(gòu)的方法。根據(jù)一些實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含梯度的羥基磷灰石涂層，所述梯度包括 在距植入物_涂層界面的不同距離處的骨激發(fā)劑(bone-stimulatingagent)的濃度變化。根據(jù)一些實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含梯度的羥基磷灰石涂層，所述梯度包括 在距植入物_涂層界面的不同距離處的抗微生物劑/抗菌劑的濃度變化。根據(jù)一些實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含梯度的羥基磷灰石層，所述梯度包括抗 微生物劑/抗菌劑、骨激發(fā)劑、溶解控制成分、增加結(jié)合強(qiáng)度的成分(element)、蛋白 質(zhì)、BMP、生物活性物質(zhì)、或止痛劑的任意一種或多種的濃度變化。根據(jù)一些實(shí)施方式，本發(fā)明提供了用于植入物的抗微生物涂層，其包含變化的 組成的至少一禾中梯度(at least one gradient of varying composition)。這樣，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供用于涂敷到醫(yī)學(xué)植入物的表面或多個(gè) 表面的功能性梯度的(fonctionally graded)抗微生物涂層，其包括a.多于一個(gè)的涂層，該涂層包含骨傳導(dǎo)材料或基本上由骨傳導(dǎo)材料組成；和b.在所述多于一個(gè)的涂層的至少一層中的抗微生物劑，其中所述抗微生物劑的 濃度在至少兩個(gè)涂層中是不同的。任選地，骨傳導(dǎo)材料是磷酸鈣材料，如羥基磷灰石和/或β磷酸三鈣。在本發(fā)明其它實(shí)施方式的情況下，優(yōu)選地，外涂層的層中的抗微生物劑濃度高 于內(nèi)涂層的層中的抗微生物劑濃度。任選地，內(nèi)涂層的層不含有抗微生物劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗微生物劑是或包含銀、銅、鋅、或它們的任意組合。如 果存在銀，則功能性梯度的涂層內(nèi)最大銀濃度為從約0.1重量％到約10重量％，如從約 0.5重量％到約3重量％的范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗微生物劑是或包含抗生素，其包括萬古霉素、慶大霉素、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林肯霉素、四環(huán)素類、氯霉 素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組合。備選地，或另外，抗 微生物劑是或包括抗真菌劑，其包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧 啶、或它們的任意組合。備選地，或另外，抗微生物劑是或包括抗病毒劑，其包括阿昔 洛韋、更昔洛韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它們?nèi)我饨M合。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，除了抗微生物劑，骨傳導(dǎo)劑涂層的層的至少一層 包含骨激發(fā)劑。這樣的骨激發(fā)劑可以是碳酸鹽、氟化物、硅、鎂、鍶、釩、鋰、生長因 子(BMP，等)，仿生肽，或它們的任意組合。如在其他實(shí)施方式中，骨激發(fā)劑的濃度在至少兩個(gè)涂層的層中是不同的。在一些實(shí)施方式中，所述涂層進(jìn)一步包括在至少一層中的止痛劑。止痛劑可以 是或包括局部止痛齊U如布比卡因(如Marcain、Marcaine> Sensorcaine>禾口 Vivacaine)， 麻醉止痛劑如阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan(復(fù)方羥可酮))、左菲諾 (Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；和/或是或包含非麻醉止痛 齊[J，如乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、對乙 酰氨基酚、和非那西汀等，或它們的任意組合。如其他實(shí)施方式，止痛劑的濃度在至少兩個(gè)涂層的層中可以是不同的。任選地，在同時(shí)使用兩種類型的止痛劑情況下，麻醉止痛劑在外表面而非麻醉 止痛劑在內(nèi)表面。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，包含在層內(nèi)的止痛劑進(jìn)一步包含選自PLA、 PLGA、PGA, PCL,它們的等同物、和/或它們的組合的聚合物。根據(jù)一些實(shí)施方式，提供了具有定制的生物活性表面的植入物。例如，可以用 梯度涂層覆蓋植入物，所述梯度涂層適于對具有金屬敏感性的患者提供較少的金屬離子 釋放。在另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)患者的需要，梯度涂層可以進(jìn)一步被優(yōu)化以便以恒定速 率被迅速吸收或隨著時(shí)間以不同速率吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供包括至少一個(gè)表面的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述植入物具 有位于所述至少一個(gè)表面的至少一部分上的涂層，所述涂層包含生物活性材料和抗微生 物劑，其中所述抗微生物劑的濃度隨著距植入物-涂層界面的距離而變化。任選地，醫(yī)學(xué)植入物具有涂層，所述涂層包括多個(gè)層，且其中抗微生物劑的濃 度在至少兩個(gè)涂層的層中是不同的。進(jìn)一步地，在一些實(shí)施方式中，距離植入物表面更遠(yuǎn)處的抗微生物劑濃度大于 距離該表面更近處的抗微生物劑濃度。在一個(gè)實(shí)施方式中，其中存在多層的涂層，鄰近植入物的至少一個(gè)表面的涂層 的層中不含抗微生物劑。任選地，抗微生物劑是或包含銀、酮、鋅，或它們的任意組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，涂層內(nèi)的最大銀濃度為從約0.1到約10重量百分比，或從 約0.5到約10重量百分比的范圍。如本文所公開，術(shù)語“重量百分比”(重量％ )指涂 層的重量％，或指涂層的層的百分比重量，而不是指植入物加涂層的全部重量。
在其他的實(shí)施方式中，抗微生物劑是或包含選自萬古霉素、慶大霉素、青霉素 類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林肯霉素、四環(huán)素類、氯霉素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組合的抗生素。備選地，或以及，抗微生物劑是或包括抗真菌劑，其包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧啶、或它們的任意組合。備選地，或以及，抗微生物劑是或包括抗病毒劑，其包括阿昔洛韋、更昔洛 韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它們的任意組合。在一些實(shí)施方式中，涂層中的生物活性材料是骨激發(fā)材料，如磷酸鈣、羥基 磷灰石、β磷酸三鈣、羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物、可吸收的聚合物、生物 玻璃、衍生的磷酸基(phosphate-based)化合物、正磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸八鈣、 磷酸二鈣水合物(透鈣磷石)、無水磷酸二鈣(三斜磷鈣石)、無水磷酸三鈣、白磷鈣 石(whitlocktite)、磷酸四鈣、無定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、非化學(xué)計(jì)量的磷 灰石、碳酸鹽磷灰石、生物衍生的磷灰石、磷酸氫鈣、鈣氫磷灰石(calcium hydrogen phosphate) >水不溶性陶瓷、磷酸鹽、多磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、沸 石、膨潤土、高嶺土、和它們的組合。任選地，骨激發(fā)材料包括鈣、磷酸鹽、碳酸鹽、氟化物、硅、鎂、鍶、釩、 鋰、生長因子(BMP等)、仿生肽、或它們的任意組合。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，骨激發(fā)材料的濃度隨著距植入物-涂層界面的距離而變化。在本發(fā)明不同的實(shí)施方式中，骨激發(fā)材料可以是羥基磷灰石和/或β磷酸三 鈣。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，涂層可以進(jìn)一步包含止痛劑。任選地，止 痛劑包括一種或多種局部止痛劑如布比卡因(如Marcain、Marcaine> Sensorcaine、和 Vivacaine),麻醉止痛劑如阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan(復(fù)方羥可酮))、左 菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；和/或一種或多種非麻醉 止痛劑，如乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、 對乙酰氨基酚、和非那西汀等，或它們的任意組合。如在其他實(shí)施方式的情況下，止痛劑的濃度可隨著距植入物_涂層界面的距離 而變化。進(jìn)一步，如果使用兩種類型的止痛劑，那么麻醉止痛劑優(yōu)選在涂層的外表面， 而非麻醉止痛劑在涂層的內(nèi)表面。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的生物活性植入物表面可以提供顯著的優(yōu)勢。首先， 植入物表面可以一般地抑制廣譜的細(xì)菌活性。第二，當(dāng)感染發(fā)展時(shí)，可使植入物表面適 于基本上清除細(xì)菌的活性。第三，在一些實(shí)施方式中，植入物表面可以進(jìn)一步促進(jìn)更快 的骨向內(nèi)生長和加速的骨整合。生物活性植入物表面，在一些實(shí)施方式中，可以至少部分地保護(hù)由于剪去(shear off)而造成的植入物的部分暴露。這是相對于現(xiàn)有技術(shù)的顯著的改善，原因是以前在植 入期間抗微生物劑/抗菌劑/感染降低劑的(多個(gè))部分可以被剪去，因此形成了未覆蓋 的區(qū)域，這可以導(dǎo)致植入物暴露于細(xì)菌攻擊。本發(fā)明目的在于通過并入可梯度HA涂層 而解決這個(gè)問題，所述涂層在鄰近植入物-涂層界面具有改善的結(jié)合特性，本發(fā)明還產(chǎn) 生改善的感染抗性，在一些實(shí)施方式中，促進(jìn)骨整合。
本發(fā)明還提供溶膠-凝膠浸涂方法。與諸如等離子噴涂、PVD和IBAD等的大 多數(shù)的視線(line-of-sight)方法相比，該溶膠-凝膠浸涂方法提供的優(yōu)勢是成本效益。該 溶膠_凝膠浸涂還優(yōu)選用于向內(nèi)生長結(jié)構(gòu)，原因是它的孔填充能力。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供一種醫(yī)學(xué)植入物，其具有至少一個(gè)表面和 其上的涂層，其中所述涂層包括一層或多層且其中在每層界面的結(jié)合強(qiáng)度隨著距植入 物-涂層界面的距離而降低。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供一種醫(yī)學(xué)裝置，其具有至少一個(gè)表面和至少部分 地覆蓋所述至少一個(gè)表面的涂層，其中該涂層被配置成使得涂層內(nèi)的每一種藥劑的洗脫 速率是受控的。還在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，提供了降低外科手術(shù)后的感染風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)防外 科手術(shù)后的感染的方法，所述方法包括在外科手術(shù)過程中使用本文公開的醫(yī)學(xué)植入物， 從而在外科手術(shù)完成后，植入物被原位保留在手術(shù)的位置。還公開了如本文所討論的植入物在減少外科手術(shù)后的感染或預(yù)防外科手術(shù)后的 感染中的應(yīng)用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該植入物是可以在牙科、牙科正畸(orthodontic)、 外科整形工作等和更大范圍地用于如關(guān)節(jié)置換的期間使用的植入物。從下文所提供的詳細(xì)描述，本發(fā)明應(yīng)用的進(jìn)一步領(lǐng)域?qū)⒆兊们宄?。?yīng)當(dāng)理解的 是，詳細(xì)的描述和具體的實(shí)施例，雖然其顯示本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，但是其目的僅旨 在說明，并不是旨在限制該發(fā)明的范圍。


并入說明書并構(gòu)成說明書一部分的附圖闡述了本發(fā)明的一些實(shí)施方式并與書面 的描述一起用于解釋本發(fā)明的一些原則、特征和特性。在附圖中圖1是具有抗微生物性質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)的傳統(tǒng)植入物的示意圖；圖2是具有改善的抗微生物和固定性質(zhì)的植入物的示意圖；圖3是本發(fā)明的植入物的另一個(gè)實(shí)施方式；圖4是本發(fā)明的植入物的又一個(gè)實(shí)施方式；圖5是隨著時(shí)間的受控的離子和藥劑釋放的曲線圖；圖6是顯示隨著時(shí)間的備選的離子和藥劑釋放速率的另一個(gè)曲線圖；圖7是顯示隨這時(shí)間的備選的離子和藥劑釋放速率的又一個(gè)曲線圖；圖8顯示使用具有抗微生物性質(zhì)的現(xiàn)有技術(shù)的傳統(tǒng)植入物的缺點(diǎn)；圖9顯示使用本發(fā)明植入物的一種可能的優(yōu)勢；圖10顯示植入物的涂層中的結(jié)合強(qiáng)度梯度；圖11是具有至少一個(gè)不連續(xù)層的植入物的實(shí)施方式的示意圖；圖12是圖11的另一個(gè)示意視圖，顯示具有至少一個(gè)不連續(xù)層的實(shí)施方式；圖13顯示測定藥劑抗微生物效果的方法；和圖14是利用至少一種止痛劑的本發(fā)明例舉性實(shí)施方式的示意圖。圖15是本發(fā)明的梯度涂層的進(jìn)一步實(shí)施方式的示意圖。圖16是含銀改性的β -TCP和布比卡因的頂部PLGA涂層的低倍率放大圖。
圖17是含銀改性的β -TCP和布比卡因的頂部PLGA涂層的高倍率放大圖。圖18是本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。圖19是PLGA涂層上的PLGA小球的俯視圖的低倍率放大圖。圖20是PLGA涂層上的PLGA小球的俯視圖的高倍率放大圖。圖21是PLGA涂層的高倍率放大圖。圖22(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1A的低 銀改性的磷酸鈣涂層的植入物。圖23(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1A的非 磷酸鈣涂層的植入物。圖24(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1B的高銀 改性的磷酸鈣涂層的植入物。圖25(a)和(b)是第9天取出的植入物的電子掃描顯微圖來自兔子#1B的非磷 酸鈣涂層的植入物。圖26是“低” S-CP的背散射電子掃描顯微圖，9天。(樣品4A右)。多孔涂 層區(qū)域內(nèi)的礦化組織(骨)(箭頭)的小區(qū)域。虛線顯示在位置鉆孔后的宿主骨的位置。圖27是“高” S-CP的背散射電子掃描顯微圖，9天。(樣品5B左)。多孔涂 層區(qū)域內(nèi)的礦化組織(骨)(箭頭)的小區(qū)域。虛線顯示在位置鉆孔后的宿主骨的位置。圖28是“對照”(沒有CP)的背散射電子掃描顯微圖，9天。(樣品5B右)。 多孔涂層的區(qū)域內(nèi)的礦化組織(骨)(箭頭)的小區(qū)域。圖29是“低” S-CP的背散射電子掃描顯微圖，16天。(樣品9C右)。通過 完全多孔涂層深度的廣泛的骨向內(nèi)生長。虛線顯示初始的鉆骨邊緣。圖30是“高” S-CP的背散射電子掃描顯微圖16天。(樣品8D右)。通過完 全多孔涂層深度的廣泛的骨向內(nèi)生長。虛線顯示初始的鉆骨邊緣。圖31是“對照”的(沒有CP)的背散射電子掃描顯微圖，16天。(樣品2C 左)。通過完全多孔涂層深度的骨向內(nèi)生長；難以確定初始的鉆骨邊緣。圖32(a)和(b)顯示了第9天的燒結(jié)多孔涂層Ti6A14V “對照”植入物-(a)和 (b)樣品5B右-藍(lán)綠染色區(qū)是骨(舊的和新形成的)。由于該部分的厚度，一些骨不顯 示染色效果并顯示灰色。少量的纖維組織出現(xiàn)在一些區(qū)域(箭頭)中的界面附近。圖33(a)和(b)顯示了第9天的燒結(jié)多孔涂層Ti6A14V植入物，所述植入物具有 “低” S-CP上層-(a)樣品8A左，(b)樣品4A右-在(b)中，通過切去頂端的骨小梁， 由于鉆孔(和可能的一些骨梢枯病)產(chǎn)生原始骨損失的程度是明顯的。圖34(a)和(b)顯示了第9天燒結(jié)多孔涂層Ti6A14V的植入物，所述植入物具 有“高” S-CP上層-(a)和(b)樣品8B左-高倍和低倍放大圖像都顯示了由于位置準(zhǔn)備 (鉆孔)和可能的后續(xù)的骨梢枯((b)中的虛線)原因的骨損失程度。然而，實(shí)現(xiàn)合適的 壓配合，允許在界面區(qū)域內(nèi)的早期骨形成，并進(jìn)入多孔涂層中(箭頭)。圖35(a)和(b)顯示了第16天的燒結(jié)多孔涂層Ti6A14V植入物“對照”植入 物-(a)和(b)樣品2C左-廣泛的新骨形成和向內(nèi)生長遍及多孔涂層(藍(lán)-綠染色區(qū)域)。
圖36 (a)和(b)顯示了第16天的燒結(jié)多孔涂層Ti6A14V植入物，所述植入物具 有“低” S-CP上層-(a)和(b)樣品9C右-廣泛的新骨形成和向內(nèi)生長[(a)中看到樣品包埋人工制品(氣泡)]。圖37 (a)和(b)顯示了第16天的燒結(jié)多孔涂層Ti6A14V植入物，所述植入物具有“高” S-CP上層-(a)和(b)樣品8D右-沿著植入物長度的良好的骨向內(nèi)生長。圖38顯示了通過抗金黃色葡萄球菌的對數(shù)減少而測量的抗微生物活性。
具體實(shí)施例方式以下所述實(shí)施方式的描述僅是例舉性的性質(zhì)，絕不是想要限制該發(fā)明、其應(yīng) 用、或用途。參考附圖，圖1表示了現(xiàn)有技術(shù)的涂層植入物(900)。羥基磷灰石涂層(920)通 常被涂敷到植入物基材(910)且以常規(guī)的方式燒結(jié)到那里。這樣一種涂層可以包括羥基 磷灰石和用于抗微生作用的銀添加劑的混合層(912)。銀添加劑不是均質(zhì)地并入到HA晶 格結(jié)晶結(jié)構(gòu)中。參考圖2-4，提供了植入物(5)，其具有植入物基材(10)，該基材(10)具有帶 有組成梯度的涂層(20)。該梯度通常由具有不同化學(xué)/材料組成的至少兩個(gè)部分構(gòu)成。 該梯度可以被配置以提高最接近植入物-涂層界面的涂層的結(jié)合強(qiáng)度，或該梯度可以被 配置成使得涂層(20)中的感染降低劑(infection-reducing agent)在外表面(18)上比在內(nèi) 表面(12，14)上更普遍(prevalent)。作為實(shí)例，涂層(20)可以是抗微生物的羥基磷灰 石涂層。植入物基材(10)可以由任意數(shù)目的生物相容性材料組成。作為實(shí)例，植入物 基材(10)可以選自本領(lǐng)域已知的生物相容性材料，如鈷、鉻、鋯、鈦、不銹鋼、陶瓷、 PEEK、聚氨酯等。技術(shù)人員將認(rèn)識到可以沒有限制地使用其他適合的基材材料。涂層(20)包括具有第一組成的第一層(12)和具有第二組成的至少一個(gè)其他的 第二層(14)。在一些實(shí)施方式中，可以用與植入物基材(10)材料更加相容的組合物 (composition)形成第一層(12)以提高結(jié)合特性和在壓配合(press fit)過程中對于剪去/ 分層的抗性。例如，第一層(12)可以由基本純的HA組成。備選地，在其他實(shí)施方式 中，可以用具有比第二層(14)更高含量的骨激發(fā)劑的組合物形成第一層(12)。這樣的骨 激發(fā)劑可以是，但不限于，氟、鈣、BMPs、蛋白質(zhì)、骨縫隙填充劑、可吸收材料，和生 物活性物質(zhì)的任意一種或多種。在其他實(shí)施方式中，可以希望提供具有比第一層(12)更多感染降低劑的組合物 的第二層(14)，因?yàn)楦腥镜淖畲箫L(fēng)險(xiǎn)通常發(fā)生在手術(shù)后的最初幾周內(nèi)。這樣做，在初始 骨重建的過程中，涂層(20)提供了抗菌劑的戰(zhàn)略“延時(shí)釋放”以提供最大的抗感染效 果。這樣的感染降低劑可以選自以下的一種或多種銅、鋅、銀、金、具有抗微生物效 果的其他金屬、或抗菌劑，如萬古霉素。應(yīng)當(dāng)理解也可以使用其他材料。碳酸鹽或其他溶解控制材料的加入可以以預(yù)定的量將其加入到每層，以控制HA 涂層(20)隨時(shí)間的連續(xù)降解速率。例如，可能希望允許外層(14)快速地吸收和劣化， 因此，在外科手術(shù)后最關(guān)鍵幾天期間，使鄰近骨界面的銀離子突然(burst)釋放以抵抗和 抑制感染。內(nèi)層(12)可以被提供以低碳酸鹽含量以實(shí)現(xiàn)銀離子在體內(nèi)更緩慢地、非突發(fā) 性地釋放，用于在早期術(shù)后恢復(fù)之后的非關(guān)鍵期間內(nèi)維持并預(yù)防感染的目的。而且，內(nèi) 層(12)可以被提供以比外層(14)更多的用于促進(jìn)骨生長的添加劑，因?yàn)橥饪剖中g(shù)后不久 骨的再形成可能會(huì)有一些延遲。
在一些實(shí)施方式中，涂層(20)還(both)提供了隨著時(shí)間選擇性控制離子釋放的方式以防止感染。涂層(20)還可以選擇性地控制骨激發(fā)劑隨著時(shí)間的暴露和釋放以提高 生物固定和向內(nèi)生長。進(jìn)一步地，涂層(20)可以提供抗微生物涂層的犧牲層以確保全部 的植入物保持被涂覆，即使在植入期間一些涂層剪去。因此，涂層(20)可以提供完全的 骨向內(nèi)生長/向上生長/生物固定的發(fā)生而沒有感染的威脅?，F(xiàn)在再參考圖3和4，提供了具有基材(10)的植入物(15)，所述基材(10)提供 有包括至少三層(12，14，16，18)的抗微生物涂層(20)。每層(12，14，16，18)可以 由不同的組合物組成，或利用交替的組合物形成這些層。在一些實(shí)施方式中，每層(12， 14，16，18)具有有效避免在外科植入期間或之后形成的感染或其他致命細(xì)菌的抗微生物 劑和/或抗菌劑的量。而且，每層(12，14，16，18)可以提供有最佳含量水平的骨激發(fā) 劑?？刮⑸锿繉?20)的每層(12，14，16，18)可以被涂敷到植入基材(10)的任 何部分?；?10)可以是核心材料，或基材(10)可以是結(jié)合到核心材料的類似或不同 的材料的單獨(dú)向內(nèi)生長結(jié)構(gòu)。這樣的向內(nèi)生長結(jié)構(gòu)可以是，但不限于，多孔結(jié)構(gòu)、燒結(jié) 小球、非球狀燒結(jié)顆粒，金屬網(wǎng)狀泡沫結(jié)構(gòu)，纖維金屬網(wǎng)、多孔等離子噴涂等的任何一 種或多種。將層(12，14，16，18)涂敷到基材的方式可以變化。一些可接受的涂敷方法 的實(shí)例為熱浸漬法、電沉積法、等離子噴涂法、磁控濺射法、溶膠-凝膠法、靜電噴涂 法和低溫溶液沉淀仿生技術(shù)。應(yīng)當(dāng)理解的是，涂敷方法可以在本發(fā)明的梯度涂層的層之 間變化。例如，溶膠-凝膠浸漬方法可以被用于涂敷第一內(nèi)層(12)，電沉積可以用于涂 敷第二層(14)，等離子噴涂可以用于涂敷到第三層(16)。還應(yīng)當(dāng)理解的是，任何數(shù)量的 層(12，14，16，18)可以被并入到涂層(20)中以便提供抗微生物劑和骨激發(fā)劑的最佳釋 放。涂層(20)的濃度梯度可以通過如下實(shí)現(xiàn)連續(xù)地向基材(10)涂敷不同的溶液， 以形成各層(12，14，16，18)，每層對應(yīng)單一的溶液涂敷，層(12，14，16，18)的至 少兩層具有不同濃度的任意一種或多種的骨激發(fā)劑、感染降低劑、用于藥劑控制釋放的 催化劑、或其他材料如蛋白質(zhì)、BMP、生物活性物質(zhì)、抗生素、或止痛劑。例如，外層 (18)中的銀或鋅的含量可以比內(nèi)層(12)中的銀或鋅的含量高，其中平均銀或鋅含量經(jīng)過 其間的中間層(14，16)在濃度上逐漸變化。同樣地，外層(18)中的蛋白質(zhì)或碳酸鹽含 量可以大于或小于內(nèi)層(12)中的蛋白質(zhì)或碳酸鹽含量。另外，如果需要，氟化物含量可 以從外層(18)到內(nèi)層(12)逐漸增加。現(xiàn)在參考圖5-7，感染降低離子隨時(shí)間的預(yù)定釋放速率可以被有利地控制以避 免所述離子對患者的過度暴露，同時(shí)還提供針對感染的最大保護(hù)。可以使用簡單的試驗(yàn) 優(yōu)化這種預(yù)定釋放速率，以提供預(yù)防感染的最大效果，而不損害向內(nèi)生長和長期離子釋 放。當(dāng)相對于即刻術(shù)后期的感染的風(fēng)險(xiǎn)被降低時(shí)，骨誘導(dǎo)劑的預(yù)定釋放速率可以進(jìn)一步 被設(shè)計(jì)成在手術(shù)之后逐漸上升幾天?；氐綀D5，可以看到抗微生物劑(22)的初始離子釋放速率大于提供足夠的抗感 染特性所需的最小初始離子釋放速率(32)。例如，數(shù)字標(biāo)示符(22)可以表示HA涂層 (20)的外層(18)的銀離子釋放速率，數(shù)字標(biāo)示符(32)可以表示有效地殺菌、降低感染、和/或預(yù)防未來感染所需的最小初始銀離子釋放速率?？刮⑸飫?22)的初始離子釋放 速率可以是所顯示的高度，從而提供“突然釋放”以在手術(shù)期間或術(shù)后即刻殺死任何存 在的細(xì)菌。然后，抗微生物劑(22)的初始離子釋放速率可以隨著時(shí)間降低到較低的、更 安全的離子釋放速率(24)用于保持感染預(yù)防并且預(yù)防新的細(xì)菌形成。優(yōu)選的是，至少術(shù) 后一段時(shí)間，涂層(20)的最低的離子釋放速率(24)保持大于或等于維持降低的感染風(fēng)險(xiǎn) 所需的最小離子釋放速率(32，34)。該最小離子釋放速率(32，34)可以通過尋找特定手 術(shù)期間患者處于暴露風(fēng)險(xiǎn)中的菌群的最大的最低限度抑制濃度(MIC)值進(jìn)行測定。本文 中通常將MIC定義為在過夜培養(yǎng)之后將要抑制特定微生物可見生長的抗微生物劑的最低 濃度。出現(xiàn)在本發(fā)明的梯度涂層(20，80，120，2000)的一個(gè)或多個(gè)層(12，14，16， 18)中的抗微生物劑的濃度優(yōu)選大于對于其細(xì)菌對應(yīng)體(coumterpart)的最大MIC。還優(yōu) 選的是，釋放速率(22，24)保持低于人類毒性水平(54)以確?；颊卟贿^度暴露于重金屬 離子或其他抗菌劑。在世界不同地理位置進(jìn)行的手術(shù)具有不同的術(shù)后導(dǎo)致感染的菌群， 因此，梯度涂層(20)內(nèi)的抗微生物劑的種類和水平可以相應(yīng)地變化。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有的釋放速率通常是通過改變HA涂層(20)中的濃度梯度 而被控制的?？s短離子釋放期可以通過(1)使用碳酸鹽或其他溶解催化劑加速HA的 降解；⑵降低涂層(20)中的層(12，14，16，18)的厚度；(3)降低涂層(20)內(nèi)的 層(12，14，16，18)的數(shù)目；和/或(4)以初始突然釋放(22)后不久藥劑釋放減少 (diminish)的方式來增加層之間的藥劑濃度的變化。除了抗微生物劑外，還可以提供骨促進(jìn)劑，如氟化物和鈣。參考數(shù)字(42)表示 促進(jìn)骨整合的骨激發(fā)劑的初始釋放速率。根據(jù)個(gè)體患者的需要，這種初始釋放速率(42) 可以高或低。圖5所描述的實(shí)施方式中，骨激發(fā)劑的釋放速率從初始速率(42)升高到保 持速率(44)，在該點(diǎn)保持平穩(wěn)以便以恒定的水平促進(jìn)骨整合。圖6和圖7顯示了最優(yōu)選涂層添加劑隨時(shí)間的備選釋放速率。圖6顯示了一個(gè) 實(shí)施方式，其中，骨促進(jìn)劑以高速率(42)初始釋放，其增加到更高速率(46)，然后降低 并保持平穩(wěn)在保持速率(44)。圖7顯示了另一個(gè)實(shí)施方式，其中骨促進(jìn)劑(42，44)的釋 放速率總是大于抗微生物劑(22，24)的釋放速率。例如，梯度涂層(20)的外層(18)可 以在初始時(shí)提供的氟化物骨激發(fā)劑(42)的突然釋放速率大于銀離子抗微生物劑(22)的初 始釋放速率。如以上所提到的，優(yōu)選抗感染劑(22，24)的最低釋放速率保持大于或等于 最小釋放速率(32，34)以有效地降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。可以理解的是，除了骨促進(jìn)劑、抗微 生物劑和/或抗菌劑以外的物質(zhì)可出現(xiàn)在HA涂層(20)的層(12，14，16，18)的任意一 層中。因此可以預(yù)期，可以利用另外的可控釋放速率(沒有顯示)。
參看圖8，當(dāng)植入到骨結(jié)構(gòu)(如植入到準(zhǔn)備好的骨管中的股骨柄(stem))中時(shí)， 如圖1所示的現(xiàn)有技術(shù)涂層可能對于植入物基材的剪去是脆弱的，原因是銀添加劑可以 減少層(912)的結(jié)合強(qiáng)度。骨(950)被準(zhǔn)備以形成骨表面(952)以適于與植入物(900)抓 配合(scratch fit)。通常，對于無接合劑固定，骨表面(952)的尺寸是為了提供與植入物 (100)的干涉壓配合(pressfit)以提供最初的穩(wěn)定。植入物(900)通常由核心基材(960) 和單組合物涂層(962)組成，如帶有銀添加劑的羥基磷灰石涂層。當(dāng)植入物(900)被插入 到骨(950)中時(shí)，植入物的涂層(962)易于受到剪切的影響。剪切是不利的，因?yàn)槿绻?將涂層(962)上的任何材料(966)從核心基材(960)除去，它可使核心基材(960)的一部分(964)暴露，并且更易于受到感染。而且，剩下沒有涂層(962)的核心基材(960)的任意部分(964)可能顯現(xiàn)出減少的骨向內(nèi)生長，原因是部分(964)中羥基磷灰石的缺失?；氐綀D9，與使用傳統(tǒng)涂層的現(xiàn)有技術(shù)植入物相比，具有梯度涂層(80)的涂層 植入物(100)顯示具有改善的抗微生物和骨整合特性。圖9中所示的梯度涂層(80)被涂 敷到植入物(100)的植入物基材(82)上，并包含通常由不同組合物形成的至少兩層(84， 88)。在一些實(shí)施方式中，外層(88)與至少一個(gè)內(nèi)層(84)相比具有更高的金屬含量。在 其他實(shí)施方式中，然而，所述至少一個(gè)內(nèi)層(84)可以顯現(xiàn)等于或大于外層(88)的金屬的 量。金屬可以選自銀、鋅、銅、或其他已知的具有抗微生物作用的金屬的一種或多種。 而且，可以使用抗生素，如萬古霉素和/或青霉素。至少一個(gè)內(nèi)層(84)可以不含金屬或可以包含與外層(88)不同的金屬。例如， 所述至少一個(gè)內(nèi)層(84)可以包含低濃度的鋅，而外層(88)可以包含更低、相等、或更高 濃度的另外一種金屬，如銀。備選地，外層(88)可以包含第一鋅和銀濃度，而至少一個(gè) 內(nèi)層(84)可以顯現(xiàn)第二銀和/或銅濃度。不同的梯度涂層(80)構(gòu)造是可能的，并且本 領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地修改梯度涂層(20，80)的每個(gè)層(12，14，16，18，84，88)的 添加劑和組合物以在個(gè)體基礎(chǔ)上滿足患者的需要。還應(yīng)當(dāng)理解的是，至少一個(gè)內(nèi)層(84) 可以包括任意數(shù)量的層，每個(gè)層可以有相似的或不同的組合物和/或添加劑。至少一個(gè)內(nèi)層(84)和/或外層(88)可以進(jìn)一步包含至少一種骨激發(fā)劑，如氟化 物或鈣。在至少一個(gè)內(nèi)層(84)中的骨激發(fā)劑的濃度可以高于、等于或少于外層(88)的 骨激發(fā)劑濃度。然而，優(yōu)選的是，至少一個(gè)內(nèi)層(84)具有比外層(88)更高的骨激發(fā)劑 濃度?？梢杂欣貙⑼鈱?88)用作保護(hù)層以使在植入之后至少一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部感染降 低層(84)保持與植入物基材(82)結(jié)合。例如，涂層植入物(100)可以被壓配合到骨(50) 的準(zhǔn)備的骨表面(52)中以提供最初的穩(wěn)定。壓配合通常通過擠壓(impact)植入物(100) 以與準(zhǔn)備的骨表面(52)形成干涉配合(interference fit)來實(shí)現(xiàn)。經(jīng)常，因?yàn)闇?zhǔn)備的骨表 面(52)的尺寸如此接近植入物，或稍微小于植入物，有可能至少一些涂層材料(87)可以 從外層(88)剪去或移去，因此形成非常薄的外層缺陷區(qū)(83)或沒有外層(88)。本發(fā)明 的一個(gè)獨(dú)特方面是，因?yàn)閷⑼繉有纬蔀樘荻韧繉?80)，至少一個(gè)外層缺陷區(qū)(83)仍然得 到下面的具有抗感染性質(zhì)和/或更高結(jié)合強(qiáng)度特性的至少一個(gè)內(nèi)層(84)的保護(hù)。任何被 移去的材料(87)可以作為“屏障”以阻止細(xì)菌進(jìn)入骨-植入物界面(52)和/或促進(jìn)局 部固定。本發(fā)明另一個(gè)獨(dú)特方面是內(nèi)層(84)可以用組合物進(jìn)行配制，所述組合物具有改 進(jìn)的與植入物基材(82)結(jié)合的特性。使用最外層(88)作為“第一防護(hù)”保護(hù)性抗微生 物層，和至少一個(gè)內(nèi)層(84)作為后備的抗微生物層，以在植入過程中留出一些用于剪切 的邊沿，同時(shí)還保持植入物基材(82)百分之百的覆蓋，并具有需要?dú)⑺兰?xì)菌和防止細(xì)菌 形成的抗微生物特性。在這方面中，梯度涂層(80)可以包括結(jié)合強(qiáng)度梯度，以便涂層組 合物從最外表面(88)到植入物基材(82)在結(jié)合強(qiáng)度上逐漸增加，其中，最大結(jié)合強(qiáng)度優(yōu) 選在涂層-基材界面(117，圖10)上實(shí)現(xiàn)。這種結(jié)合強(qiáng)度梯度可以通過將基材添加到與 植入物基材(110)的材料最相容的至少一個(gè)內(nèi)層(84)上而實(shí)現(xiàn)?？梢元?dú)立于本文所討 論的抗微生物劑、骨激發(fā)劑和/或溶解催化劑而控制這種基材的添加。備選地，與植入物具有良好結(jié)合特性的已知材料如純的HA可以用于最臨近植入物基材(110)的層(112)中。圖10描述了結(jié)合強(qiáng)度梯度的四個(gè)可能的實(shí)施例。如所示，梯度涂層(20，80， 120)的平均結(jié)合強(qiáng)度通常可以隨著涂層深度而增加。這使一些外部涂層剪切發(fā)生而不暴 露植入物基材(110)。例如，梯度涂層(120)的靠近外表面(115)的涂層組合物的結(jié)合強(qiáng) 度可以小于在基材或向內(nèi)生長結(jié)構(gòu)(110)的植入物-涂層界面(117)處的強(qiáng)度。換句話 說，與層(116)和(118)相比，層(112)和層(114)可以包含與基材(110)的材料具有更 高結(jié)合特性的組合物，以便使在植入物-涂層界面(117)的結(jié)合最優(yōu)化。如以上所詳細(xì) 論述，與層(116，118)相比，可以將內(nèi)層(112，114)配置成具有更高濃度的骨激發(fā)劑， 以改善與植入物基材或向內(nèi)生長結(jié)構(gòu)(110)的骨整合。外層(116，118)可以提供有更高 濃度的產(chǎn)生離子的抗微生物劑，如銀、鋅、或銅基的元素?，F(xiàn)參考圖11和12，多層梯度抗微生物涂層(2000)內(nèi)的任何層(1002，1004， 1006，1008)可以包括不連續(xù)的層部分(1007)。例如，涂層(2000)的外層(1008)可以 包括從層部分(1007)形成的不連續(xù)“斑點(diǎn)”涂層。這些層部分(1007)可以戰(zhàn)略性地放 在涂層(2000)內(nèi)，以便每個(gè)層部分(1007)的抑制區(qū)(1003)重疊(1005)。這樣做，涂層 (2000)中使用的抗微生物劑和/或抗菌劑的量可以降低，因此使患者的暴露最小化，同 時(shí)還保持足夠的針對感染的保護(hù)。提供的層部分(1007)可以進(jìn)一步用于增加涂層(2000) 的表面紋理/粗糙度。合成抗微生物生物陶瓷梯度涂層可以采用溶膠_凝膠方法制備。已制備了至少三種 銀濃度并評價(jià)用途，以便測定用于任意一層(12，14，16，18)的最小優(yōu)選的銀含量。以 Ag/Ca比例為基礎(chǔ)計(jì)算每種的銀濃度，所述比例可以是0.1、0.01或0.001。選擇其他的 銀含量以覆蓋寬范圍的銀濃度從而測定涂層中的最小銀含量，所述最小銀含量具有足夠 的抗菌效果而不至于高到抑制或殺死組織細(xì)胞，如成骨細(xì)胞。已經(jīng)基于體內(nèi)和體外結(jié)果 測定了銀濃度的最佳范圍。為測試給定銀濃度的抗微生物效果，相等重量(0.05g)的五種 粉末，在抗金黃色葡萄球菌的最小細(xì)菌濃度(MBC)測試中測定具有不同銀濃度的每種粉 末。結(jié)果顯示含銀的所有粉末在殺死和預(yù)防細(xì)菌上具有至少某種程度上活性。相等銀濃 度的粉末獲得了類似MBC。參考表1，樣品2和4的銀濃度比樣品1和3的高大約20倍。這導(dǎo)致樣品2和4 的MBC比樣品1和3的MBC的高大約4倍。在所有的情況下，具有大于或等于約0.1% 銀濃度的粉末視為有能力殺死105cfo/ml的金黃色葡萄球菌。表權(quán)利要求
1.一種包括至少一個(gè)表面的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述植入物具有位于所述至少一個(gè)表 面的至少一部分上的涂層，所述涂層包含生物活性材料和抗微生物劑，其中所述抗微生 物劑的濃度隨著距植入物_涂層界面的距離而變化。
2.權(quán)利要求1的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述涂層包括多個(gè)層，且其中抗微生物劑的濃度在 至少兩個(gè)涂層的層中是不同的。
3.權(quán)利要求1或2的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述抗微生物劑的濃度在距離所述植入物-涂 層界面更遠(yuǎn)處大于所述植入物_涂層界面更近處。
4.任一上述權(quán)利要求的醫(yī)學(xué)植入物，其中鄰近所述植入物的至少一個(gè)表面的涂層的 層不含抗微生物劑。
5.任一上述權(quán)利要求的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述抗微生物劑是或包含銀、銅、鋅、或 它們?nèi)我獾慕M合。
6.權(quán)利要求5的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.1到約10重量百分比。
7.權(quán)利要求6的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.5到約3重量百分比。
8.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述抗微生物劑是或包含選自下列的 抗生素萬古霉素、慶大霉素、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林 肯霉素、四環(huán)素類、氯霉素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組 合。
9.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述微生物劑是或包含抗真菌劑，所 述抗真菌劑包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧啶、或它們的任意組 合。
10.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述抗微生物劑是或包含抗病毒劑， 所述抗病毒劑包括阿昔洛韋、更昔洛韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它 們?nèi)我獾慕M合。
11.任一上述權(quán)利要求的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述生物活性材料為骨激發(fā)材料，諸如磷 酸鈣、羥基磷灰石、β磷酸三鈣、羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物、可吸收的聚合 物、生物玻璃、衍生的磷酸基化合物、正磷酸鹽、磷酸一鈣、磷酸八鈣、磷酸二鈣水合 物(透鈣磷石)、無水磷酸二鈣(三斜磷鈣石)、無水磷酸三鈣、白磷鈣石、磷酸四鈣、 無定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、非化學(xué)計(jì)量的磷灰石、碳酸鹽磷灰石、生物衍生 的磷灰石、磷酸氫鈣、鈣氫磷灰石、水不溶性陶瓷、磷酸鹽、多磷酸鹽、碳酸鹽、硅酸 鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、沸石、膨潤土、高嶺土、和它們的組合。
12.權(quán)利要求11的醫(yī)學(xué)植入物，其中骨激發(fā)材料包括鈣、磷酸鹽、碳酸鹽、氟化物、 硅、鎂、鍶、釩、鋰、生長因子(BMP，等)、仿生肽、或它們?nèi)我獾慕M合。
13.權(quán)利要求11或12的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述骨激發(fā)材料的濃度隨著距植入物_涂 層界面的距離而變化。
14.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述骨激發(fā)材料為羥基磷灰石。
15.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述骨激發(fā)材料為β磷酸三鈣。
16.權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述骨激發(fā)材料為羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物。
17.任一上述權(quán)利要求的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述涂層還包含止痛劑。
18.權(quán)利要求17的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述止痛劑包括一種或多種局部止痛劑，諸如 布比卡因(例如Marcain、Marcaine> Sensorcaine>禾Π Vivacaine)； 一種或多種麻醉止痛 劑，諸如阿片類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan)、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬 (Darvon)、和噴他佐辛(Talwin)；和/或一種或多種非麻醉止痛劑，諸如，乙酰水楊酸 (阿司匹林)、苯基丁氮酮(Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、對乙酰氨基酚、和非那 西汀等，或它們的任意組合。
19.權(quán)利要求17或18的醫(yī)學(xué)植入物，其中所述止痛劑的濃度隨著距植入物_涂層界 面的距離而變化。
20.權(quán)利要求16至18任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，其中如果使用兩種類型的止痛劑，則所 述麻醉止痛劑位于所述涂層的外表面中，而非麻醉止痛劑位于所述涂層的內(nèi)表面中。
21.—種用于涂敷到醫(yī)學(xué)植入物的表面或多個(gè)表面上的功能性梯度的抗微生物涂層， 所述涂層包括a.多于一個(gè)的層，其包含骨傳導(dǎo)材料或基本由骨傳導(dǎo)材料組成，和b.在所述多于一個(gè)的涂層的層的至少一層中的抗微生物劑，其中所述抗微生物劑的 濃度在至少兩個(gè)涂層的層中是不同的。
22.權(quán)利要求21的涂層，其中所述骨傳導(dǎo)材料為磷酸鈣材料。
23.權(quán)利要求22的涂層，其中所述骨傳導(dǎo)材料為羥基磷灰石。
24.權(quán)利要求22的涂層，其中所述骨傳導(dǎo)材料為β磷酸三鈣。
25.權(quán)利要求22的涂層，其中所述骨傳導(dǎo)材料為羥基磷灰石和β磷酸三鈣的混合物。
26.權(quán)利要求21至25任一項(xiàng)的涂層，其中外涂層的層中的抗微生物劑濃度大于內(nèi)涂 層的層中的抗微生物劑濃度。
27.權(quán)利要求21至26任一項(xiàng)的涂層，其中所述內(nèi)涂層的層不含有抗微生物劑。
28.權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)的涂層，其中所述抗微生物劑為銀、銅、鋅、或其任意組合。
29.權(quán)利要求28的涂層，其中所述功能性梯度涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.1到 約10重量百分比。
30.權(quán)利要求29的涂層，其中所述功能性梯度涂層內(nèi)的最大銀濃度范圍為從約0.5到約3重量百分比。
31.權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)的涂層，其中所述抗微生物劑是或包含抗生素，所述抗 生素包括萬古霉素、慶大霉素、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯類、氯林 肯霉素、四環(huán)素類、氯霉素、大觀霉素、多肽抗生素類、氟喹諾酮類，或它們的任意組I=I ο
32.權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)的涂層，其中所述抗微生物劑是或包含抗真菌劑，所述 抗真菌劑包括兩性霉素B、制霉菌素、脂質(zhì)體兩性霉素B、氟胞嘧啶、或它們的任意組I=I ο
33.權(quán)利要求21至27任一項(xiàng)的涂層，其中所述抗微生物劑是或包含抗病毒劑，所述抗病毒劑包括阿昔洛韋、更昔洛韋、碘苷、金剛烷胺、干擾素類、疊氮胸苷、或它們?nèi)?意的組合。
34.權(quán)利要求21至33任一項(xiàng)的涂層，其中除抗微生物劑之外，至少一個(gè)骨傳導(dǎo)涂層 的層還含有骨激發(fā)劑。
35.權(quán)利要求34的涂層，其中所述骨激發(fā)劑為碳酸鹽、氟化物、硅、鎂、鍶、釩、 鋰、生長因子(BMP，等)、仿生肽、或它們?nèi)我獾慕M合。
36.權(quán)利要求21至35任一項(xiàng)的涂層，其中所述骨激發(fā)劑的濃度對于至少兩個(gè)涂層的 層是不同的。
37.權(quán)利要求21至36任一項(xiàng)所述的涂層，在至少一層中還包含止痛劑。
38.權(quán)利要求37的涂層，其中所述止痛劑是或包含局部止痛劑，諸如布比卡因 (如 Marcain、Marcaine> Sensorcaine> 禾Π Vivacaine)；麻醉止痛劑，諸如阿片類、嗎啡、 可待因、氧可酮(Percodan)、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和噴他佐辛 (Talwin),和/或是或包含非麻醉止痛劑，諸如，乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮 (Butazolindine)、吲哚美辛(Indocin)、對乙酰氨基酚、和非那西汀等，或它們的任意組口 O
39.權(quán)利要求37或38的涂層，其中所述止痛劑濃度在至少兩個(gè)涂層的層中是不同的。
40.權(quán)利要求37至39任一項(xiàng)的涂層，其中如果使用兩種類型的麻醉劑，則麻醉止痛 劑在外表面中，而非麻醉止痛劑在內(nèi)表面中。
41.權(quán)利要求37至40任一項(xiàng)的涂層，其中層內(nèi)含有止痛劑，所述層還包含選自下列 的聚合物PLA、PLGA、PGA, PCL,其等同物、和/或它們的組合。
42.—種用于生產(chǎn)含銀的鈣衍生物的方法，所述方法包括步驟(a)將鈣前體和銀前 體混合以獲得均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液；(b)陳化所述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液；和(c)煅燒 所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液。
43.權(quán)利要求42的方法，其中步驟(a)還包括混合磷前體、氟前體、和/或碳酸鹽前 體以獲得均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液。
44.權(quán)利要求42或43的方法，其中步驟(b)還包括在約室溫陳化所述均質(zhì)的溶膠-凝 膠溶液。
45.權(quán)利要求42至44任一項(xiàng)的方法，其中步驟(C)還包括在高于室溫的溫度煅燒所 述均質(zhì)的溶膠-凝膠溶液。
46.權(quán)利要求42至45任一項(xiàng)的方法，其中所述鈣前體包括磷酸鈣或硝酸鈣。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述磷酸鈣包括羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
48.權(quán)利要求42至47任一項(xiàng)的方法，其中所述銀前體包括硝酸銀，磷前體包括磷酸 二氫銨，氟前體包括氟化銨，和/或碳酸鹽前體包括碳酸銨。
49.權(quán)利要求42至48任一項(xiàng)的方法，其中所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液包含銀前體濃 度為從約0.1重量％至約10重量％ ；從約0.1重量％至約7重量％ ；從約0.1重量％至約 5重量％ ；從約0.5重量％至約3重量％ ；或從約0.5重量％至約2重量％。
50.權(quán)利要求43至49任一項(xiàng)的方法，其中所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液包含氟前體的 濃度為約0.001M到約0.1M，優(yōu)選約0.01M。
51.權(quán)利要求43至50任一項(xiàng)的方法，其中所述均質(zhì)的溶膠_凝膠溶液包含碳酸鹽前 體的濃度為約0.004M到約0.4M，優(yōu)選約0.042M。
52.一種用于涂覆權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物的方法，該方法包括步驟 (a)用包含鈣前體、銀前體、磷前體、氟前體和/或碳酸鹽前體的一種或多種的均質(zhì)溶 膠-凝膠溶液涂覆所述植入物；和(b)煅燒薄膜。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述涂覆步驟包括浸漬、電沉積、等離子噴涂、磁控濺 射、溶膠-凝膠、靜電噴涂和/或其他仿生技術(shù)的一種或多種。
54.權(quán)利要求52或53的方法，其中所述涂覆步驟包括將植入物浸漬至少兩次以在植 入物上形成至少兩層的溶膠_凝膠溶液，并且其中所述煅燒薄膜的步驟包括在浸漬之間 在空氣中在約50°C至約1000°C、約100°C至約400°C、約150°C至約250°C、或210°C熱處 理約2分鐘至約1小時(shí)、約10分鐘至約30分鐘、約15分鐘。
55.權(quán)利要求52至54任一項(xiàng)的方法，其中所述煅燒薄膜的步驟包括在空氣中在大約 400°C的溫度最后熱處理大約30分鐘。
56.權(quán)利要求52至55任一項(xiàng)的方法，其中所述涂層具有所述涂層中的銀的濃度梯 度，所述涂層在外涂層表面具有較高的銀濃度，并且所述圖層在內(nèi)表面具有較低的銀濃 度，其中使用具有較高銀濃度的溶膠-凝膠溶液涂覆植入物而實(shí)現(xiàn)較高的銀濃度，使用 具有較低銀濃度的溶膠_凝膠溶液涂覆植入物而實(shí)現(xiàn)較低的銀濃度。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述薄膜涂層的最外表面的銀濃度為從約2重量％到約 10重量％，從約2重量％到約7重量％，從約2重量％到約5重量％，大約2重量％。
58.權(quán)利要求56或57的方法，其中最內(nèi)表面的銀濃度為從約0.1重量％到小于約2重 量％，從約0.1重量％到約1重量％，大約0.4重量％。
59.權(quán)利要求52至55任一項(xiàng)的方法，其中所述涂覆步驟包括將所述植入物浸入溶 膠-凝膠溶液中至少兩次以獲得具有單一均質(zhì)銀濃度的兩層的薄膜涂層，其中所述單一 均質(zhì)銀濃度可以為約0.4重量％或約2重量％。
60.權(quán)利要求56至58任一項(xiàng)的方法，其中在外涂層表面提高的銀離子釋放是通過后 續(xù)將所述植入物在室溫浸漬在氟化銀或硝酸銀溶液中一段時(shí)間例如約24小時(shí)而實(shí)現(xiàn)的。
61.權(quán)利要求52至60任一項(xiàng)的方法，其中所述方法還包括步驟(C)將至少一種止 痛劑溶于液體中以形成均質(zhì)的溶液；(d)使用所述均質(zhì)的溶液涂覆所述涂層植入物以形 成止痛的抗微生物植入物；和(e)在空氣中干燥所述止痛的抗微生物植入物。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述止痛劑選自以下麻醉止痛劑的一種或多種阿片 類、嗎啡、可待因、氧可酮(Percodan)、左菲諾(Ievodromoran)、丙氧芬(Darvon)、和 噴他佐辛(Talwin)；和/或非麻醉止痛劑，諸如，乙酰水楊酸(阿司匹林)、苯基丁氮酮 (Butazolindine) >吲哚美辛(Indocin)、對乙酰氨基酚、和非那西汀等；和/或局部止痛 齊U，諸如布比卡因(例如 Marcain、Marcaine> Sensorcaine 禾口 Vivacaine)，
63.權(quán)利要求61或62的方法，其中所述植入物具有在其涂層內(nèi)的梯度分布的止痛劑 濃度，鄰近外涂層表面的止痛劑濃度高于內(nèi)表面處的止痛劑濃度，內(nèi)表面處的止痛劑濃 度是較低的。
64.權(quán)利要求62或63的方法，其中所述止痛抗微生物植入物包括鄰近外涂層表面的 麻醉止痛劑和鄰近內(nèi)表面的非麻醉止痛劑。
65.權(quán)利要求61的方法，其中所述步驟(C)還包括將至少一種止痛劑溶于液體中以形 成均質(zhì)溶液，所述均質(zhì)溶液還包含選自PLA、PLGA、PGA, PCL,其等同物和/或它們 的組合的聚合物，并且所述均質(zhì)溶液任選還包含銀鹽(一種或多種)，諸如硝酸銀、氟化 銀、氯化銀和/或它們的組合。
66.權(quán)利要求61或65的方法，其中步驟(c)還包括將至少一種止痛劑溶于液體中以 形成均質(zhì)溶液，所述均質(zhì)溶液還包含磷酸鈣溶液，其中該溶液含有以下的任意一種或多 種模擬體液(SBF)、改性的模擬體液、在室溫能夠形成磷灰石涂層的磷酸鈣溶液，和 銀鹽諸如硝酸銀、氟化銀、氯化銀和/或它們的組合。
67.—種醫(yī)學(xué)植入物，其具有至少一個(gè)表面和其上的涂層，其中所述涂層包括一層或 多層，并且其中在每層界面處的結(jié)合強(qiáng)度隨著距植入物_涂層界面的距離而降低。
68.一種醫(yī)學(xué)裝置，其具有至少一個(gè)表面和至少部分地覆蓋所述至少一個(gè)表面的涂 層，其中所述涂層被配置成使得該涂層內(nèi)的每種藥劑的洗脫速率是受控的。
69.降低外科手術(shù)后的感染風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)防外科手術(shù)后的感染的方法，所述方法包括在所 述外科手術(shù)期間使用權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的醫(yī)學(xué)植入物，從而在外科手術(shù)完成時(shí)，所 述植入物被原位保留在所述手術(shù)部位。
70.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的植入物在減少外科手術(shù)后的感染或預(yù)防外科手術(shù)后的感 染中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供包含生物活性材料和抗微生物劑的涂層，其中所述抗微生物劑的濃度貫穿涂層厚度發(fā)生變化。
文檔編號A61L27/34GK102014975SQ200980115899
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者L·S·懷特西特, L·甘, M·L·斯科特, S·C·賈尼 申請人:史密夫和內(nèi)修有限公司