專利名稱：用于口服給予艾塞那肽的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了包含艾塞那肽(Exenatide)的口服組合物及其給藥方法。
背景技術(shù)：
得益于生物技術(shù)的發(fā)展，生物活性肽進(jìn)入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的可行性已顯著提高。然 而，開(kāi)發(fā)肽類藥物的限制性因素是口服給予時(shí)的相對(duì)無(wú)效性。幾乎所有的肽類藥物均為 腸胃外施用，但腸胃外施用的肽類藥物常與患者的低依從性相關(guān)。艾塞那肽是胰高血糖素樣肽(GLP-I)激動(dòng)劑，其是由美國(guó)食品及藥物管理局批 準(zhǔn)的當(dāng)II型糖尿病患者用二甲雙胍得到理想控制時(shí)的輔助治療。其是腸降血糖素模擬 物，并且加強(qiáng)胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，且減緩胃排空。艾塞那肽(商品名Byetta)由 Amylin Pharmaceuticals 和 Eli Lilly 公司(Eli Lilly and Company)生產(chǎn)并銷售。艾塞那肽是生長(zhǎng)在美國(guó)西南部幾個(gè)州的蜥蜴希拉毒蜥(Gila monster)唾液中激素exendin-4的合成形式。人對(duì)艾塞那肽的典型反應(yīng)包括改進(jìn)內(nèi)源胰 島素的初期快速釋放，抑制胰腺胰高血糖素的釋放，延遲胃排空以及降低食欲，這些都 有降低血糖的作用。與磺酰脲和美格列奈類(meglitinides)不同，艾塞那肽僅在葡萄糖存 在下提高胰島素的合成和分泌，降低了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。一些醫(yī)師還將Byetta用于治療胰 島素抵抗。艾塞那肽提高了胰腺對(duì)進(jìn)食的響應(yīng)反應(yīng)(即增加胰島素分泌)，其結(jié)果是釋放更 多、更適量的胰島素，這有助于降低由進(jìn)食導(dǎo)致的血糖升高。血糖水平一旦降低到接近 正常值，胰腺產(chǎn)生胰島素的反應(yīng)就下降；然而，其他藥物(例如，注射胰島素)可有效降 低血糖，但會(huì)“過(guò)度打擊”其靶標(biāo)并導(dǎo)致血糖過(guò)低，導(dǎo)致低血糖的危險(xiǎn)狀況。艾塞那肽還抑制了胰腺響應(yīng)進(jìn)食的胰高血糖素釋放，其有助于阻止肝臟在不需 要糖時(shí)產(chǎn)生過(guò)量的糖，從而預(yù)防高血糖(高的血糖水平)。艾塞那肽有助于減緩胃排空，并由此降低由進(jìn)餐導(dǎo)致葡萄糖在血流中出現(xiàn)的速率。艾塞那肽具有降低食欲的精細(xì)且長(zhǎng)久的作用，并可由此減少體重的增加。使用 艾塞那肽的大多數(shù)人體重緩慢減輕，而在艾塞那肽治療起始階段超重最多的那些人通常 出現(xiàn)最大的體重減輕。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明在連續(xù)2.25年的使用中，體重減輕作用保持 相同的速率。當(dāng)將體重減輕分成四分位數(shù)時(shí)，最高的25%經(jīng)歷明顯體重減輕，而最低的 25 %沒(méi)有體重減輕或體重少量增加。 艾塞那肽降低肝臟脂肪含量。肝臟或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中的脂肪積 累與多種代謝障礙密切相關(guān)，特別是II型糖尿病患者中出現(xiàn)的低HDL膽固醇和高甘油三 酯。已清楚表明艾塞那肽減少了小鼠的肝臟脂肪，而最近發(fā)現(xiàn)艾塞那肽減少了人的肝臟 脂肪。艾塞那肽是由39個(gè)氨基酸組成的多肽，其分子量為4186.6。離體人胎盤(pán)灌注研 究在胎兒側(cè)檢測(cè)到的水平極低(胎兒母體比例為0.017)。
目前，艾塞那肽作為皮下注射施用，其通常與磺酰脲或二甲雙胍一起給予。盡 管其具有適度的降低空腹血糖作用，但其對(duì)餐后血糖的降低非常明顯。本發(fā)明解決了對(duì)施用艾塞那肽的可選方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和蛋白酶抑制劑的組合 物，其中所述組合物是口服藥物組合物或直腸給藥藥物組合物(rectal pharmaceutical composition)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了口服或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的方 法，從而使大部分(substantial fraction)艾塞那肽在通過(guò)受試者的腸粘膜屏障或直腸組織 吸收后保持其活性，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含所述艾塞那肽的藥物組 合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療受試者糖尿病的方法，所述方法 包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含艾塞那肽的藥物組合物，從而治療糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于減少受試者食物攝取的方法，所述方 法包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含艾塞那肽的藥物組合物，從而減少受試者的食物攝 取。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于減少受試者胃運(yùn)動(dòng)的方法，所述方法 包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含艾塞那肽的藥物組合物，從而減少受試者的胃運(yùn)動(dòng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于降低受試者血漿胰高血糖素的方法， 所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含艾塞那肽的藥物組合物，從而減少受試者的 血漿胰高血糖素。


圖1:顯示與對(duì)照相比，Exendin-4 口服劑型在犬中的血糖降低作用的圖。圖2 在直腸給藥劑型(硬質(zhì)明膠膠囊，100 μ g Excedin-4)、注射劑型(2.5 μ g Byetta GeneScript 禾口 2.5 μ g 商購(gòu) Byetta (Byetta Commercial))和對(duì)照中比較 Exendin-4 在犬
中的血糖降低作用的圖，其中數(shù)值計(jì)算作△時(shí)間0(由在給定時(shí)間獲得的各個(gè)數(shù)值推導(dǎo)出 時(shí)間0的血糖濃度)。圖3 在口 服劑型(100 μ g Excedin-4)、對(duì)照和注射劑型(2.5 μ g Byetta GeneScript和2.5 μ g商購(gòu)Byetta)中比較Exendin-4在犬中的血糖降低作用的圖(由在給 定時(shí)間獲得的各個(gè)數(shù)值推導(dǎo)出時(shí)間0的血糖濃度)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和ω-3脂肪酸的組合物和方法。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和蛋白酶抑制劑的組合物和方法。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和增強(qiáng)劑例如EDTA及其鹽例如Na-EDTA的組合物和方 法。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和Na-EDTA的組合物和方法。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽、ω-3脂肪酸和Na-EDTA的組合物和方法。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽的口服組合物。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和Na-EDTA的口服組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 本發(fā)明提供了包含艾塞那肽、ω-3脂肪酸和Na-EDTA的口服組合物。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和Na-EDTA的直腸給藥組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽、ω-3脂肪酸和Na-EDTA的直腸給藥組合物。在一個(gè) 實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含艾塞那肽和ω-3脂肪酸的組合物。如本文(實(shí)施例)所 述，此類組合物具有口服施用艾塞那肽的應(yīng)用性，從而使艾塞那肽以活性形式通過(guò)腸道 被吸收入血流中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽活性成分的專利商品名為Byetta。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，艾塞那肽被命名為AC2993，并且是合成的exendin-4。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾 塞那肽是39個(gè)氨基酸的肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽包含氨基酸序列HGEGT FTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSG APPPS (SEQ ID NO 1)。在另一個(gè)實(shí)施方式
中，艾塞那肽包含SEQ ID NO : 1的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽包含 與SEQ ID NO: 1具有至少70%同一性的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽 包含與SEQ IDNO : 1具有至少80%同一性的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞 那肽包含與SEQ ID NO : 1具有至少90%同一性的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 艾塞那肽包含與SEQ ID NO : 1具有至少95%同一性的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，艾塞那肽包含與SEQ ID NO 1具有至少99%同一性的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑對(duì)治療糖尿病有 效。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑增強(qiáng)胰島素的分泌。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽增強(qiáng)了葡萄糖依賴性胰島素分泌。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑抑制了高胰高血糖素的分泌。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑降低了胃排空的速率。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑與胰腺的胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)受體 結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑減少食物攝取。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑導(dǎo)致體重減輕。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑包括胰島素增敏作用。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑改進(jìn)了 II型糖尿病患者的血糖控制。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的口服或直腸給藥艾塞那肽制劑改進(jìn)了單獨(dú)或組合用磺酰脲 或二甲雙胍治療的II型糖尿病患者的血糖控制。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽是包含與哺乳動(dòng)物GLP-I重疊53%的氨基酸 序列的Exendin-4。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑具有 DPP-IV降解抗性。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑降低餐后 血糖。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑誘導(dǎo)胰島素和胰淀素 (Amylin)的釋放。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑與體重增 加無(wú)關(guān)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑降低餐后的血清甘 油三酯濃度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑引起的副反應(yīng) 少于包含艾塞那肽的注射制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用包含艾塞那肽的口服或直腸 給藥制劑的治療不引起惡心。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用包含艾塞那肽的口服或直腸給藥制劑的治療僅引起輕微的惡心。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用包含艾塞那肽的口服或直 腸給藥制劑的治療不引起胃輕癱(gastroparesis)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為IOmcg至lmg。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為IOmcg至25mcg。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為25mcg至50mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本 文所述制劑中的艾塞那肽的量為50mcg至60mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑 中的艾塞那肽的量為60mcg至70mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞 那肽的量為70mcg至80mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量 為SOmcg至90mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為90mcg至 lOOmcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為IOOmcg至llOmcg。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為IlOmcg至125mcg。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為125mcg至150mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為150mcg至175mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文 所述制劑中的艾塞那肽的量為175mcg至200mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑 中的艾塞那肽的量為200mcg至220mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞 那肽的量為220mcg至240mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量 為240mcg至260mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為260mcg 至 300mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為300mcg至350mcg。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為350mcg至400mcg。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為400mcg至450mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為450mcg至500mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文 所述制劑中的艾塞那肽的量為550mcg至600mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑 中的艾塞那肽的量為600mcg至700mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞 那肽的量為700mcg至800mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量 為SOOmcg至900mcg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述制劑中的艾塞那肽的量為900mcg 至 Img0在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑每天給予一次。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，本文所述的艾塞那肽制劑每天給予兩次。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾 塞那肽制劑每天給予三次。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑每天給予四 次。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑每天給予五次。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定本文所述艾塞那肽制劑的劑量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，由本 領(lǐng)域技術(shù)人員確定本文所述艾塞那肽制劑的每日劑量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，由本領(lǐng)域 技術(shù)人員確定本文所述艾塞那肽制劑的每日給藥方案。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少15分鐘給予。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少30分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少45分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述 的艾塞那肽制劑在餐前至少60分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制 劑在餐前至少75分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少90分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少100分鐘給 予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少120分鐘給予。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少150分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本文所述的艾塞那肽制劑在餐前至少180分鐘給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑降低了與包含艾塞那肽的注射 劑型相關(guān)的副作用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽制劑減少了作為與包含 艾塞那肽的注射劑型相關(guān)的副作用的惡心。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的艾塞那肽 制劑不誘導(dǎo)作為與包含艾塞那肽的注射劑型相關(guān)的副作用的惡心。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用緩釋劑型(例如緩釋微膠囊)能夠?qū)⒅委燁l率降低至 每天一次或兩次。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽的劑量隨著給藥頻率的減少而相應(yīng)增 加。艾塞那肽的每種劑量代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。測(cè)量艾塞那肽水平的方法在 本領(lǐng)域是公知的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，還測(cè)量C肽的水平以測(cè)定內(nèi)源和外源艾塞那肽 對(duì)所觀察到的艾塞那肽水平升高的相對(duì)貢獻(xiàn)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)本領(lǐng)域已知的 任意其他方法測(cè)量艾塞那肽水平。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在一些實(shí)施方式中，ω-3脂肪酸源于例如鼠尾草(chia)、紫蘇、亞麻、胡桃、 馬齒莧、越橘、沙棘和大麻的種子的植物源。在一些實(shí)施方式中，也能夠在愛(ài)莎伊棕櫚 (acai palm)的果實(shí)中找到ω-3脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以合成ω-3脂肪酸的形 式提供ω-3脂肪酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，以魚(yú)油的形式向組合物提供本發(fā)明方法和組合 物的ω-3脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以低芥酸菜籽油(canola oil)的形式提供ω-3 脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以亞麻油的形式提供ω-3脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，以本領(lǐng)域已知的任何其他富含ω-3脂肪酸的來(lái)源的形式提供ω-3脂肪酸。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，以合成ω-3脂肪酸的形式提供ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸的每種形式都 代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法和組合物的ω-3脂肪酸是ω-3多不飽和脂肪 酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3脂肪酸是DHA，DHA為ω-3多不飽和22碳脂肪 酸，也稱為4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3 脂肪酸是α-亞麻酸(9，12，15-十八碳三烯酸)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3脂 肪酸是硬脂艾杜糖酸(stearidonicacid) (6，9，12，15-十八碳四烯酸)。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述ω-3脂肪酸是二十碳三烯酸(ETA ； 11，14，17-二十碳三烯酸)。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述ω-3脂肪酸是二十碳四烯酸(8，11，14，17-二十碳四烯酸)。在一 個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA ； 5，8，11，14，17-二十碳五烯 酸)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3脂肪酸是二十碳六烯酸(也稱為“ΕΡΑ” ； 5，7， 9，11，14，17-二十碳六烯酸)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3脂肪酸是二十二碳五烯 酸(DPA; 7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述ω-3脂 肪酸是二十四碳六烯酸(6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸)。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述ω-3脂肪酸是本領(lǐng)域中已知的任意其他ω-3脂肪酸。每種ω-3脂肪酸代表本 發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還包含蛋白酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還包含至少兩種蛋白酶抑制劑的組合。本文提供的蛋白酶抑制劑 增強(qiáng)了 ω-3脂肪酸保護(hù)艾塞那肽并促進(jìn)其在腸道中吸收的能力。
在一些實(shí)施方式中，蛋白酶抑制劑抑制了肽酶的作用。在一個(gè)實(shí)施方式中，蛋 白酶抑制劑增強(qiáng)了 ω-3脂肪酸保護(hù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)并促進(jìn)其在腸道中吸收的能力。在一 些實(shí)施方式中，本發(fā)明的蛋白酶抑制劑是蛋白質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，蛋白酶抑制劑包 括半胱氨酸蛋白酶抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑(serpin)、胰蛋白酶抑制劑、蘇氨酸蛋 白酶抑制劑、天冬氨酸蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑。在一些實(shí)施方式中，蛋白酶 抑制劑包括自殺性抑制劑、過(guò)渡態(tài)抑制劑或螯合劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑制劑是AEBSF-HC1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑 制劑是(O-氨基己酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是(α) 1-抗胰凝乳蛋白酶。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是抗蛋白酶(antipain)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑 制劑是抗凝血酶III。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是(α) 1-抗胰蛋白酶([α ]1-蛋 白酶抑制劑)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是APMSF-HCK4-脒苯基-甲磺酰 氟)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是sprotinin。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制 劑是芐脒-HC1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是抑凝乳蛋白酶素。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，所述蛋白酶抑制劑是DFP(二異丙基氟-磷酸酯)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 抑制劑是亮肽素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是PEFABLOC SC(4-(2-氨基乙 基)_苯磺酰氟鹽酸鹽)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑制劑是PMSF(苯甲基磺酰 氟)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是TLCK(1-氯-3-磺酰氨基-7-氨基-2-庚酮 HCl)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是TPCK(1-氯-3-磺酰氨基-4-苯基-2-丁 酮)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是來(lái)自蛋清的胰蛋白酶抑制劑(卵類粘蛋白)。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是來(lái)自大豆的胰蛋白酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述抑制劑是抑酶肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是羥乙磺酸噴他脒。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是胃蛋白酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是 胍鐺(guanidium)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是α 2-巨球蛋白。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，所述抑制劑是鋅的螯合劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是碘乙酸。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，所述抑制劑是鋅。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明方法和組合物中使用的蛋白酶抑制劑的量為 O.lmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑制劑的量為0.2mg/劑量單位。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.3mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.4mg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.6mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述量為0.8mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為Img/劑量單位。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述量為1.5mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2mg/劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2.5mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量 為3mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為5mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述量為7mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為IOmg/劑量單位。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為12mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為15mg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為30mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50mg/劑量單位。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述量為70mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為IOOmg/劑量 單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑制劑的量為0.1-lmg/劑量單位。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述蛋白酶抑制劑的量為0.2-lmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 量為0.3-lmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.5-lmg/劑量單位。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.1-2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.2-2mg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.3-2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為0.5-2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為l-2mg/劑量單位。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為I-IOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為 2-lOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為3-lOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，所述量為5-lOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為l-20mg/劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2-20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量 為3-2 0mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為5-20mg/劑量單位。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述量為10-20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為IO-IOOmg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為20-100mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為30-100mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50-100mg/劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為10-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述量為20-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為30-200mg/劑量單位。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為 100-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明方法和組合物中使用的蛋白酶抑制劑的量為 1000k.i.u.(激肽釋放酶滅活單位)/劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為10k.i.u./劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為12k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量 為15k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為20k.i.u./劑量單位。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述量為30k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為40k.i.u./劑 量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述量為70k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為100k.i.u./劑量單位。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為150k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為200k. i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為300k.i.U./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述量為500k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為700k.i.u./劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為1500k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 量為3000k.i.u./劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為4000k.i.u./劑量單位。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為5000k.i.U./劑量單位。 蛋白酶抑制劑的每種量代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法和組合物的蛋白酶抑制劑的靶蛋白酶是絲氨 酸蛋白酶。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶是胰蛋白酶。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 蛋白酶是胰凝乳蛋白酶。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶是羧肽酶。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述蛋白酶是氨基肽酶。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述蛋白酶是在十二指腸或小腸中發(fā)揮作用的任何其他蛋白酶。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還包含增強(qiáng)艾塞那肽通過(guò)腸粘膜屏障吸 收的物質(zhì)。此類物質(zhì)在本文中稱作“增強(qiáng)劑”。如本文所提供，當(dāng)增強(qiáng)劑與ω-3脂肪 酸一起使用時(shí)，所述增強(qiáng)劑增強(qiáng)了艾塞那肽被腸道吸收的能力。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是十二酰磷脂酰膽堿(DDPC)。在一個(gè)實(shí)施方 式中，所述增強(qiáng)劑是螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或依他酸EGTA。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，EDTA是EDTA鈉。在一些實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是NO供體。在一些實(shí) 施方式中，所述增強(qiáng)劑是膽汁酸、甘氨酸結(jié)合形式的膽汁酸，或堿金屬鹽。在一個(gè)實(shí)施 方式中，通過(guò)使用α-半乳糖苷酶和β-甘露聚糖酶(β-maraianase)的組合實(shí)現(xiàn)吸收的 增強(qiáng)。在一些實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是脂肪酸，例如癸酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方式中，所 述增強(qiáng)劑是甘氨膽酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是水楊酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方式 中，所述增強(qiáng)劑是正十二烷基β-D-麥芽糖吡喃糖苷。在一些實(shí)施方式中，由表面活性 劑充當(dāng)吸收增強(qiáng)劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是殼聚糖，例如N，N，N-三甲基 殼聚糖鹽酸鹽(TMC)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的NO供體包括3-(2_羥基-1-(1-甲基乙 基)-2-亞硝基胼基)-1-丙胺、N-乙基-2-(1-乙基-羥基-2-亞硝基胼基)-乙胺或 S-亞硝基-N-乙酰青霉胺。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是膽酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸 是鵝脫氧膽酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是?；悄懰?。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述膽汁酸是?；蛆Z脫氧膽酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是甘氨膽酸。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是甘氨鵝膽酸(glycochenocholic acid)。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述膽汁酸是3β-單羥基膽酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是石膽酸。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是5 β -膽烷酸(5beta-cholanic acid)。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述膽汁酸是3，12-二醇-7-酮-5 β-膽烷酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁 酸是3α-羥基-12-酮膽酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是3β-羥基-12-酮膽 酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述膽汁酸是12 α-3 β-二氫膽酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述膽汁酸是熊脫氧膽酸。 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是非離子型表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方式中， 所述增強(qiáng)劑是非離子型聚氧乙烯醚表面活性劑(例如HLB值為6-19的表面活性劑，其中 聚氧乙烯單元的平均數(shù)目是4-30)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是陰離子型表面 活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑是陽(yáng)離子型表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述增強(qiáng)劑是兩性表面活性劑。在一些實(shí)施方式中，由兩性離子型表面活性劑，例 如?；鈮A充當(dāng)吸收增強(qiáng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明方法和組合物中使用的增強(qiáng)劑的量為O.lmg/劑 量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑的量為0.2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為0.3mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.4mg/劑量單位。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.6mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.8mg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為Img/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述量為1.5mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2.5mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為3mg/劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為5mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為 7mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為IOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為12mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為15mg/劑量單位。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為30mg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述量為70mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為IOOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述增強(qiáng)劑的量為0.1-lmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述增強(qiáng)劑的量為0.2-lmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.3-lmg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.5-lmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為0.1-2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.2-2mg/劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為0.3-2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 量為0.5-2mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為l-2mg/劑量單位。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，所述量為I-IOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2-lOmg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為3-lOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為5-lOmg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為l-20mg/劑量單位。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為2-20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為 3-20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為5-20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，所述量為10-20mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為IO-IOOmg/ 劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為20-100mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述量為30-100mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50-100mg/劑量單 位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為10-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述量為20-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為30-200mg/劑量單位。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為50-200mg/劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述量為 100-200mg/劑量單位。增強(qiáng)劑的每種類型和量都代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還包含抑制所述組合物在受試者的胃中 消化(digestion)的包衣。在一個(gè)實(shí)施方式中，包衣抑制所述組合物在受試者胃中的消化。在一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明的包衣劑型在pH移向堿性范圍時(shí)釋放藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，包衣是單 層包衣，而在其他實(shí)施方式中，包衣以多層施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，包衣是與腸粘膜 選擇性結(jié)合并因此能夠在附著部位釋放藥物的生物粘附性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中， 所述腸溶衣是腸溶薄膜包衣。在一些實(shí)施方式中，包衣包含可生物降解的多糖、殼聚 糖、含水腸溶衣(aquateric aqueous)、乙基纖維素包衣水分散體(aquacoat ECD)、偶氮聚 合物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、 明膠、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、水凝膠、脈沖塞囊(pulsincap)或其組合。在一個(gè)實(shí)施 方式中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，將根據(jù)期望的釋放部位和/或釋放特征使用pH敏感性 包衣。 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣是腸溶衣。關(guān)于腸溶衣的方法是本領(lǐng)域熟知的，例如描述于 Siepmann F, Siepmann J et al， Blends of aqueous polymer dispersions used for pellet coating importance of the particle size.J Control Release 2005 ； 105(3) 226-39 ； 和 Huyghebaert N， Vermeire A, Remon JP.In vitro evaluation of coating polymers for enteric coating and human ileal targeting.Int J Pharm 2005 ； 298 (1) 26-37。每種方法都代表本發(fā) 明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用丙烯酸聚合物Eudragit: 作為腸溶衣。丙烯酸聚合物 作為藥物制劑的包衣的應(yīng)用是本領(lǐng)域熟知的。已證明Eudragit丙烯酸聚合物是安全的， 既不被機(jī)體吸收，也不被機(jī)體代謝，而是被清除。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣是明膠包衣。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用微膠 囊保護(hù)艾塞那肽不在胃中消化。施用明膠包衣以及微膠囊化的方法是本領(lǐng)域熟知的。每 種方法都代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣是薄膜包衣。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 包衣是乙基纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣是乙基纖維素的水基分散體， 例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)E15。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣是耐胃酸包衣 (gastro-resistant coating),例如包含羧酸基團(tuán)作為官能團(tuán)的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，所述包衣是整體基質(zhì)(monolithicmatrix)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述包衣是纖維素 醚(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC))。包衣的每種類型都代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用多顆粒劑型抑制所述組合物在胃中的消化。抑制組合物在胃中消化的包衣、劑型等的每種類型代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方 式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了口服或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的方 法，從而使大部分艾塞那肽在通過(guò)受試者的腸粘膜屏障或直腸粘膜屏障吸收后保持其活 性，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含艾塞那肽和蛋白酶抑制劑的藥物組合 物，從而口服或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了口服 或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的方法，從而使大部分艾塞那肽在通過(guò)受試者的腸粘膜屏 障或直腸粘膜屏障吸收后保持其活性，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予受試者包含艾塞 那肽和ω-3脂肪酸的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療受試者糖尿病的方法，所述方法 包括口服或經(jīng)直腸給予所述受試者包含艾塞那肽和ω-3脂肪酸的藥物組合物，從而治療 糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述糖 尿病是II型糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述糖尿病是胰島素依賴性糖尿病。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，所述糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述糖尿 病是本領(lǐng)域已知的任何類型的糖尿病。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述艾塞那肽組合物治療每天施用六次。在一個(gè)實(shí)施方式 中，所述艾塞那肽組合物治療每天施用五次。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述艾塞那肽組合物 治療每天施用四次。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述艾塞那肽組合物治療每天施用三次。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，每天施用兩次治療。在另一個(gè)實(shí)施方式中，每天施用四次治療。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，每天施用一次治療。在另一個(gè)實(shí)施方式中，每天施用多于四次的治療。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，II型糖尿病患者在口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽后，艾塞 那肽血漿濃度快速升高，并在1.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度中位數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，口服或經(jīng)直腸給藥后，在給藥后約10小時(shí)艾塞那肽濃度仍是可測(cè)量的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽后2天，觀察到平均 HbAlC下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽后3天觀察到平均 HbAlC下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽后4天觀察到平均 HbAlC下降。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽后5天觀察到平均 HbAlC下降。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，餐前給予20-300mcg劑量的艾塞那肽導(dǎo)致餐后血糖波動(dòng) (glucose excursions)減小。此外，患者在餐后給予艾塞那肽時(shí)，瞬時(shí)低血糖的發(fā)生頻率 較高。在另一個(gè)實(shí)施方式中，應(yīng)當(dāng)在餐前180分鐘的時(shí)段內(nèi)給予20-300mcg艾塞那肽。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，應(yīng)當(dāng)在餐前150分鐘的時(shí)段內(nèi)給予20-300mcg艾塞那肽。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，應(yīng)當(dāng)在餐前120分鐘的時(shí)段內(nèi)給予20-300mcg艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，應(yīng)當(dāng)在餐前90分鐘的時(shí)段內(nèi)給予20-300mcg艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 應(yīng)當(dāng)在餐前60分鐘的時(shí)段內(nèi)給予20-300mcg艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，應(yīng)當(dāng)在餐 前30分鐘的時(shí)段內(nèi)給予20-300mcg艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽用于治療I型糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 艾塞那肽與二甲雙胍和/或磺酰脲組合用于治療在最大耐受劑量下沒(méi)有實(shí)現(xiàn)充分血糖控 制的II型糖尿病(DM)患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽與二甲雙胍組合用于治療 II型糖尿病(DM)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，艾塞那肽與磺酰脲組合用于治療II型糖尿病 (DM)0在另一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明的艾塞那肽與磺酰脲組合配制在單個(gè)劑型中。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明的艾塞那肽與二甲雙胍組合配制在單個(gè)劑型中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，考慮到其藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的艾塞那肽制劑是有用 的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑具有降低胰高血糖素水平的活性。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑抑制胰高血糖素分泌。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑抑制胰高血糖素分泌，這由其降低動(dòng)物和人的胰高血糖素水 平的能力所證明。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于治療可通過(guò)降低胰 高血糖素水平和抑制胰高血糖素分泌而緩解的病癥或疾病。上述化合物可與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)的酸和堿形成鹽。此類鹽包括與有機(jī)酸和無(wú)機(jī) 酸制備的鹽，所述酸例如HC1、HBr, H2S04、H3PO4>三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、
甲苯磺酸、馬來(lái)酸、富馬酸和樟腦磺酸。由堿制備的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽，例如鈉鹽 和鉀鹽，以及堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽。優(yōu)選乙酸鹽、鹽酸鹽和三氟乙酸鹽。所述 鹽可通過(guò)常規(guī)方式形成，例如通過(guò)使游離酸或堿形式的所述產(chǎn)物與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的適 當(dāng)堿或酸在所述鹽不溶解的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)，或在如水的溶劑中反應(yīng)，隨后在真空中 或通過(guò)冷凍干燥除去水，或通過(guò)在適合的離子交換樹(shù)脂上將已有鹽的離子交換成另一種 罔子。肥胖癥和營(yíng)養(yǎng)過(guò)度在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于預(yù)防肥胖癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于預(yù)防脂肪組織過(guò)量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā) 明的艾塞那肽制劑用于預(yù)防與食物攝取增多相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的疾病，例如II型糖尿病、增加的心臟風(fēng) 險(xiǎn)(cardiac risk)、高血壓、動(dòng)脈硬化癥、變性關(guān)節(jié)炎，以及與全身麻醉有關(guān)的手術(shù)并發(fā) 癥的高發(fā)生率。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于治療與肥胖癥相關(guān)的 疾病，例如II型糖尿病、增加的心臟風(fēng)險(xiǎn)、高血壓、動(dòng)脈硬化癥、變性關(guān)節(jié)炎，以及與 全身麻醉相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥的高發(fā)生率。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑 用于降低發(fā)生為與肥胖癥相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如II型糖尿病、增加的心臟風(fēng)險(xiǎn)、高血 壓、動(dòng)脈硬化癥、變性關(guān)節(jié)炎，以及與全身麻醉相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥的高發(fā)生率。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于控制體重。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于保持體重。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽 制劑用于減少食物攝取。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于減少肥胖受 試者的食物攝取。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于降低血糖水平。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于降低血脂水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 本發(fā)明的艾塞那肽制劑用于預(yù)防營(yíng)養(yǎng)過(guò)度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的艾塞那肽制 劑用于治療營(yíng)養(yǎng)過(guò)度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，應(yīng)理解，用于減少食物攝取的有效方式是一個(gè)巨大的挑 戰(zhàn)，而優(yōu)異的治療方法將非常有用。因此，本文發(fā)明、描述并要求保護(hù)包含艾塞那肽的 有用方法、化合物和組合物。在各種實(shí)施方式中，本發(fā)明的任何方法可以使用本發(fā)明的 任何組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽的組合 物，所述組合物包含艾塞那肽蛋白質(zhì)和蛋白酶抑制劑，從而使大部分艾塞那肽在通過(guò)受 試者腸粘膜屏障吸收后保持酶活性。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于口服或經(jīng) 直腸給予艾塞那肽的組合物，所述組合物包含艾塞那肽蛋白質(zhì)和增強(qiáng)劑，從而使大部分 艾塞那肽在通過(guò)受試者腸粘膜屏障吸收后保持酶活性。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提 供了用于口服或經(jīng)直腸給予艾塞那肽的組合物，所述組合物包含艾塞那肽蛋白質(zhì)和ω-3 脂肪酸，從而使大部分艾塞那肽在通過(guò)受試者腸粘膜屏障吸收后保持酶活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了艾塞那肽和蛋白酶抑制劑在制造用于口服或 經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的藥物中的應(yīng)用，從而使大部分艾塞那肽在通過(guò)受試者腸粘 膜屏障吸收后保持其活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了艾塞那肽和增強(qiáng)劑在制造 用于口服或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的藥物中的應(yīng)用，從而使大部分艾塞那肽在通過(guò) 受試者腸粘膜屏障吸收后保持其活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了艾塞那肽和 ω_3脂肪酸在制造用于口服或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的藥物中的應(yīng)用，從而使大部 分艾塞那肽在通過(guò)受試者腸粘膜屏障吸收后保持其活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了艾塞那肽蛋白質(zhì)和蛋白酶抑制劑在制造用于 治療受試者糖尿病的藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了艾塞那肽蛋白質(zhì) 和增強(qiáng)劑在制造用于治療受試者糖尿病的藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提 供了艾塞那肽蛋白質(zhì)和ω -3脂肪酸在制造用于治療受試者糖尿病的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物的不同組分以不同的速率從腸腔被吸收入血流。在一個(gè)實(shí)施方式中，膽汁酸的吸收顯著快于艾塞那肽的吸收。因此，在另一個(gè)實(shí)施方式中，給藥方案包括以一定的間隔攝入一對(duì)丸劑，例 如，在第一丸劑后以指定間隔(例如30分鐘)攝入含有較高濃度增強(qiáng)劑的第二丸劑。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，將某些組分微囊化以增強(qiáng)艾塞那肽吸收入系統(tǒng)中。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的處理方案是治療性的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述方式是預(yù)防性的。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了與現(xiàn)有注射劑型的艾塞那肽相當(dāng)?shù)目诜?經(jīng)直腸給予的艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了與現(xiàn)有注射劑型的艾塞那 肽相比優(yōu)異的口服或經(jīng)直腸給予的艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，口服或經(jīng)直腸給予 的艾塞那肽價(jià)格低于注射劑型的艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，口服或經(jīng)直腸給予的 艾塞那肽提供的依從性高于注射劑型的艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，口服或經(jīng)直腸 給予的艾塞那肽導(dǎo)致的副作用少于注射劑型的艾塞那肽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明方法和組合物中使用的固體載體/稀釋劑包括但 不限于樹(shù)膠、淀粉(例如，玉米淀粉、預(yù)凝膠化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、 葡萄糖)、纖維素材料(例如，微晶纖維素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸 鈣、氧化鎂、滑石或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物進(jìn)一步包括粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀 粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜耳膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、聚維酮)， 崩解劑(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維 酮、瓜耳膠、羥乙酸淀粉鈉)，各種pH和離子強(qiáng)度的緩沖劑(例如，Tris-HCl、乙酸 鹽、磷酸鹽)，防止表面吸附的添加劑，例如白蛋白或明膠，洗滌劑(例如吐溫20、吐 溫80、Pluronic F68,膽汁酸鹽)，蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)， 滲透增強(qiáng)劑，增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)，抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、 丁基化羥基苯甲醚)，穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)，增粘劑(例如 卡波姆、膠態(tài)二氧化硅、乙基纖維素、瓜耳膠)，甜味劑(例如阿斯巴甜、檸檬酸)，防 腐劑(例如乙基汞硫代水楊酸鈉、芐醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類)，潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、硬 脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)，助流劑(例如膠態(tài)二氧化硅)、增塑劑(例如鄰 苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)，乳化劑(例如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸 鈉)，聚合物包衣劑(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)，包衣劑或成膜劑(例如乙基纖維素、 丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或輔助劑。上述每種賦形劑代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方 式。在一些實(shí)施方式中，配制本發(fā)明的劑型以獲得速釋特征、緩釋特征或延時(shí)釋放 特征。在一些實(shí)施方式中，通過(guò)使用特定的賦形劑來(lái)決定組合物的釋放特征，所述賦形 齊U，例如作為粘合劑、崩解劑、填充劑或包衣材料。在一個(gè)實(shí)施方式中，可配制所述組 合物以獲得本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的特定釋放特征。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，進(jìn)一步配制本發(fā)明的口服和直腸給藥制劑以實(shí)現(xiàn)艾塞那 肽的緩釋。在另一個(gè)實(shí)施方式中，進(jìn)一步配制本發(fā)明的口服和直腸給藥制劑以實(shí)現(xiàn)艾塞 那肽的速釋。在另一個(gè)實(shí)施方式中，進(jìn)一步配制本發(fā)明的口服和直腸給藥制劑以實(shí)現(xiàn)艾 塞那肽的緩慢釋放。在另一個(gè)實(shí)施方式中，進(jìn)一步配制本發(fā)明的口服和直腸給藥制劑以實(shí)現(xiàn)艾塞那肽的緩釋和速釋的組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知 的多種配制方法控制艾塞那肽的釋放速率。在一個(gè)實(shí)施方式中，將所述組合物配制成口服劑型。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述 組合物為固體口服劑型，包括片劑、咀嚼片劑、栓劑或膠囊劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所 述膠囊劑是軟明膠膠囊。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明方法和組合物中使用的控釋包衣或緩釋包衣包括在 親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟和油)中的制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，，所述組合物還包含將活性物質(zhì)引入聚合物，例如聚乳 酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑中或其上，或者引入脂質(zhì)體、微乳劑、膠束、單層 或多層囊泡、紅細(xì)胞血影或球形體上。此類組合物將影響物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、 體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用聚合物(例如泊洛沙姆或泊 洛沙胺)對(duì)活性成分的顆粒組合物進(jìn)行包衣。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在囊泡，例如在脂質(zhì)體中遞送包含艾塞那肽和ω-3脂肪 酸的組合物(參見(jiàn) Langer，Science 249 1527-1533 (1990) ； Treat et al.，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.)， Liss， New York, pp.353-365(1989) ； Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327 ； 一般參見(jiàn)同前)。通過(guò)例如混合、制?；驂浩椒▉?lái)制備含有活性組分的藥物組合物在本領(lǐng)域中 是熟知的 。通常將活性治療成分與藥學(xué)可接受的、與活性成分相容的賦形劑混合。對(duì) 于口服施用，通常將本發(fā)明組合物的活性成分與通常用于該目的的添加劑，例如載體、 穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為合適的施用形式，例如片劑、包衣片 齊U、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇或油溶液。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑還包含基質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā) 明藥物組合物中使用的基質(zhì)是已知作為直腸內(nèi)給藥栓劑的基質(zhì)的那些。在一些實(shí)施方式 中，基質(zhì)包括以甘油三酯作為主要成分(companothemt)的油和脂肪，例如可可脂、棕櫚 油脂、棕櫚仁油、椰子油、分餾椰子油、豬油和WITEPSOL.RTM，蠟，例如羊毛脂和還 原羊毛脂；烴類，例如凡士林、鯊烯、角鯊?fù)楹鸵后w石蠟；中鏈至長(zhǎng)鏈脂肪酸，例如辛 酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高級(jí)醇類，例如月桂醇、鯨蠟醇和硬脂醇；脂肪酸酯，例 如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中鏈至長(zhǎng)鏈羧酸的甘油脂，例如三油酸甘油酯和三硬 脂酸甘油酯；甘油-取代的羧酸酯，例如乙酰乙酸甘油酯；和聚乙二醇及其衍生物，例 如Macrogols(聚乙二醇的混合物)和聚西托醇。它們可單獨(dú)使用，或?qū)⑵渲袃煞N或多種 組合使用。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含栓劑中常用的表面活性劑、 防腐劑和著色劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物組合物的單位劑型包括以固體脂肪為基質(zhì) 的固體栓劑，所述固體脂肪在施用于直腸時(shí)在直腸內(nèi)變?yōu)橐琢鲃?dòng)狀，例如可可脂和 WITEPS0L ；以親水性固體為基質(zhì)的固體栓劑，所述親水性固體以相同的方式變?yōu)橐琢?動(dòng)狀，例如Macrogol;和以正常液體物質(zhì)(在室溫下為液體)，例如中性脂肪酸甘油脂和 植物油為基質(zhì)，并由明膠膜包衣的明膠膠囊栓劑。上述每種添加劑、賦形劑、制劑和施用方法代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方式。
在一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指治愈疾病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ) “治療”是指預(yù)防疾病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指減少疾病的發(fā)病率。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指緩解疾病的癥狀。在另一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ) “治療”是指誘導(dǎo)好轉(zhuǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指減緩疾病的進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)詳沭部分在下述所有試驗(yàn)中使用體重約9kg的雄性比格犬。實(shí)施例1船戶健■她〒舶__，#誦狀+二概細(xì)合罾材料和實(shí)驗(yàn)方法制劑(1)制備包含150 毫克(mg) Na-EDTA (Sigma-Aldrich，St丄ouis，MO)、125mg 大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI; Sigma)、50 μ g艾塞那肽和0.8毫升(ml)魚(yú)油的制劑。(2)制備包含 15O 毫克(mg) Na-EDTA (Sigma-Aldrich，St丄ouis，MO) > 125mg 大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI; Sigma)、100 μ g艾塞那肽和0.8毫升(ml)魚(yú)油的制劑。(3)制備包含 15O 毫克(mg) Na-EDTA (Sigma-Aldrich，St丄ouis，MO) > 125mg 大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI ； Sigma)和0.8毫升(ml)魚(yú)油的制劑。MM為了檢測(cè)艾塞那肽是否能免于蛋白酶降解，并且通過(guò)十二指腸被吸收，直接向 約9kg的比格犬的十二指腸施用制劑1(治療)或制劑3(對(duì)照)，或通過(guò)內(nèi)窺鏡向約16kg 的豬施用這些制劑。所有的犬和豬均給予40ml 50%的葡萄糖溶液。給予后每隔5分鐘測(cè)量血糖。如 表1所示，血糖水平響應(yīng)艾塞那肽而顯著下降。圖1中還顯示了制劑1顯著降低犬血糖水平的能力。在豬中獲得了類似的結(jié)果。 此外，圖3顯示Exendin-4的口服劑型能夠代替Exendin_4的注射劑型(參見(jiàn)實(shí)施例2)降 低血糖水平。表1 :試驗(yàn)#1中，在向十二指腸施用艾塞那肽后的血糖濃度
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含艾塞那肽和蛋白酶抑制劑，其中所述組合物是口服藥物組合 物或直腸給藥藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含ω-3脂肪酸。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述ω-3脂肪酸源于魚(yú)油。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含增強(qiáng)所述艾塞那肽蛋白質(zhì)通過(guò)腸粘膜屏障吸 收的物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述物質(zhì)是EDTA或其鹽。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述物質(zhì)是膽汁酸或其堿金屬鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含抑制所述艾塞那肽在受試者胃中消化的包衣。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述包衣是腸溶衣或明膠包衣。
12.—種口服或經(jīng)直腸給予受試者艾塞那肽的方法，從而使大部分所述艾塞那肽在通 過(guò)所述受試者的腸粘膜屏障吸收或通過(guò)直腸組織吸收后保持其活性，所述方法包括口服 或經(jīng)直腸給予所述受試者包含所述艾塞那肽的藥物組合物。
13.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述藥物組合物還包含ω-3脂肪酸。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于魚(yú)油。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述藥物組合物還包含蛋白酶抑制劑。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。
19.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述藥物組合物還包含增強(qiáng)所述蛋白質(zhì)通過(guò)腸粘 膜屏障吸收的物質(zhì)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述物質(zhì)是EDTA或其鹽。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述物質(zhì)是膽汁酸或其堿金屬鹽。
22.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述藥物組合物還包含抑制所述艾塞那肽在受試 者胃中消化的包衣。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述包衣是腸溶衣或明膠包衣。
24.一種用于治療受試者糖尿病的方法，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予所述受試者 包含艾塞那肽的藥物組合物，從而治療糖尿病。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物組合物還包含ω-3脂肪酸。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于魚(yú)油。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物組合物還包含蛋白酶抑制劑。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。
31.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物組合物還包含增強(qiáng)所述艾塞那肽蛋白質(zhì)通過(guò)腸粘膜屏障吸收的物質(zhì)。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述物質(zhì)是EDTA或其鹽。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述物質(zhì)是膽汁酸或其堿金屬鹽。
34.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述藥物組合物還包含抑制所述組合物在受試者 胃中消化的包衣。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述包衣是腸溶衣或明膠包衣。
36.一種用于減少受試者食物攝取的方法，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予所述受試 者包含艾塞那肽的藥物組合物，從而減少受試者的食物攝取。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述藥物組合物還包含ω-3脂肪酸。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于魚(yú)油。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述藥物組合物還包含蛋白酶抑制劑。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。
42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。
43.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述藥物組合物還包含增強(qiáng)所述艾塞那肽蛋白質(zhì) 通過(guò)腸粘膜屏障吸收的物質(zhì)。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述物質(zhì)是EDTA或其鹽。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述物質(zhì)是膽汁酸或其堿金屬鹽。
46.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述藥物組合物還包含抑制所述組合物在受試者 胃中消化的包衣。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述包衣是腸溶衣或明膠包衣。
48.一種用于減少受試者胃運(yùn)動(dòng)的方法，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予所述受試者 包含艾塞那肽的藥物組合物，從而減少受試者的胃運(yùn)動(dòng)。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述藥物組合物還包含ω-3脂肪酸。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于魚(yú)油。
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述藥物組合物還包含蛋白酶抑制劑。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。
55.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述藥物組合物還包含增強(qiáng)所述艾塞那肽蛋白質(zhì) 通過(guò)腸粘膜屏障吸收的物質(zhì)。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述物質(zhì)是EDTA或其鹽。
57.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述物質(zhì)是膽汁酸或其堿金屬鹽。
58.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述藥物組合物還包含抑制所述組合物在受試者 胃中消化的包衣。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述包衣是腸溶衣或明膠包衣。
60.一種用于降低受試者血漿胰高血糖素的方法，所述方法包括口服或經(jīng)直腸給予所 述受試者包含艾塞那肽的藥物組合物，從而降低受試者的血漿胰高血糖素。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述藥物組合物還包含ω-3脂肪酸。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸源于魚(yú)油。
63.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述藥物組合物還包含蛋白酶抑制劑。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述抑制劑是大豆胰蛋白酶抑制劑(SBTI)。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。
66.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶。
67.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述藥物組合物還包含增強(qiáng)所述艾塞那肽蛋白質(zhì) 通過(guò)腸粘膜屏障吸收的物質(zhì)。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述物質(zhì)是EDTA或其鹽。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述物質(zhì)是膽汁酸或其堿金屬鹽。
70.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述藥物組合物還包含抑制所述組合物在受試者 胃中消化的包衣。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述包衣是腸溶衣或明膠包衣。
全文摘要
本發(fā)明提供包含byetta、魚(yú)油和蛋白酶抑制劑的組合物，還提供用于治療糖尿病的方法，所述方法包括給予所述組合物，本發(fā)明還提供用于口服或經(jīng)直腸給予byetta的方法。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102026646SQ200980116254
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者米麗婭姆·基德隆 申請(qǐng)人:奧拉姆德有限公司