專利名稱：在無食物條件下施用齊拉西酮的方法、劑型和試劑盒的制作方法
在無食物條件下施用齊拉西酮的方法、劑型和試劑盒
背景技術(shù)：
食物對許多口服施用藥物的吸收有重大影響(Welling PG.Effectsof food on drag absorption.Annu Rev Nutr.1996 ； 16 383-415)。對于某些藥物來說，當與食物一起攝取 時吸收被削弱。對于其他藥物，食物促進了吸收。藥物吸收的變化對效力和毒性有重大 影響。意外的低吸收率可表現(xiàn)為效力的降低，而更高的藥物吸收率可能導致更大的負面 事件(AEs)幾率。任一后果均可影響治療的成功率和治療的依從性(compliance)。齊拉西酮(即5-[2-[4_(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1_哌嗪基]乙基]-6-氯-1， 3- 二氫-2H-吲哚-2-酮)是用于精神分裂癥(Harvey PD, Bowie CR.ziprasidone efficacy, tolerability, and emerging data on wide-rangingeffectiveness.Expert Opin Pharmacother.2005 ； 6(2) 337-346)和雙相障礙(Patel NC，Keck ΡΕ, Jr.ziprasidone efficacy and safety in patients withbipolar disorder.Expert Rev Neurother.2006 ； 6 (8) 1129-1138)的單一療法的口服活性抗精神病藥物。在與食物一起口服施用后，血清齊拉 西酮濃度峰值通常在服藥后6 8小時出現(xiàn)。目前，在美國和許多其它國家，固體口服膠囊劑型的齊拉西酮已經(jīng)被核準， 并且以GEODON 膠囊(在某些國家中，包括美國)和ZELDOX(在其它國家中)的 名稱銷售。齊拉西酮的口服懸浮劑也被核準為GEODON 口服懸浮劑，且以注射用 GB3DGN 銷售的即釋可注射劑型被核準用于急性精神病發(fā)作的治療。美國食品和藥物 管理局核準的用于這些產(chǎn)品的標簽聲明口服膠囊應當與食物一起施用?？诜R拉西酮吸收率受食物存在的影響。在健康志愿者中的研究表明， 在與食品和藥物管理局(FDA)標準餐一同給予時，齊拉西酮的生物利用度被加強 (Hamelin BA, Allard S, Laplante L et.al， The effect oftiming of a standard meal on the pharmacokinetics and pharmacodynamicsof the novel atypical antipsychotic agent ziprasidone. Pharmacotherapy. 1998 ； 18(1) 9-15)) 0 根據(jù)劑量，在與食物一起給予時齊拉西酮的 吸收率有約 100 % 的提升(Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G， Gerber N.Single-and multiple-dose pharmacokinetics ofziprasidone under non-fasting conditions in healthy male volunteers.Br JClin Pharmacol.2000 ； 49 Suppl 1 5S—13S)。吸收 率還取決于藥物相對于食物的施用時機，在進食后2小時服用而非進食后立即服用的吸 收率降低(Hamelin etal.1998，supra)。典型的FDA標準餐由2個黃油煎雞蛋、2條熏肉、
2片蘸黃油的烤面包、4英兩雜燴褐土豆和8英兩全脂牛奶組成。該套餐的脂肪(占該套 餐總卡路里含量的約50% )和卡路里(約800 IOOOkcal)都較高(Guidance for Industry Food-EffectBioavailability and Fed Bioequivalence Studies.Rockville，MD USDepartment of Health and Human Services, Food and Drag Administration, Center for Drag Evaluation and Research(CDER) ； 2002)，并且相比預期患者組日常飲食的實際情況是更加標準化的研 究工具。在臨床實踐中，許多患者可能將齊拉西酮與卡路里或脂肪含量差別很大的食物 一同服用，此時認為這些情況下的藥物吸收率必然反映實驗室條件下得到的吸收率是錯 誤的。
此外，之前的齊拉西酮藥代動力學實驗室研究是在健康志愿者而非患者中進行 的短期研究(Hamelin et al.1998，supra ； Miceli et al.2000, supra)?；加芯穹至寻Y的 患者經(jīng)常吃較差的食物(McCreadie R，Macdonald E，Blacklock C，et al.Dietary intake of schizophrenic patientsin Nithsdale, Scotland case-control study.BMJ.1998 ； 317(7161) 784-785)，并且不是必然按照醫(yī)囑服食他們的藥物，提升了當藥物施用發(fā)生在指導范圍 之外時患者可能不能接收適合的藥物暴露量的可能性。此外，在近期的市場研究中，約25%的醫(yī)師報告說他們不建議患者將齊拉西酮 與食物一起施用。此外，不建議患者將齊拉西酮與食物一起施用的這些醫(yī)師中有50%告 訴患者將藥物與零食一同服用。在患者中的依從性同樣較差約40%的被訪患者中至少 有一半的每周齊拉西酮劑量是在沒有任何卡路里源的情況下服用的。因此，需要一種為可受益于齊拉西酮的患者(如患有精神分裂癥或雙相障礙的 患者)提供有效的齊拉西酮血清水平的方法，其中齊拉西酮可在已進食或禁食狀態(tài)下給 患者施用。因此，患者不需要擔憂他們到底是否已經(jīng)攝取適量的食物或者攝取任何食物 以確保他們的齊拉西酮治療生效。本發(fā)明通過提供用于有效施用齊拉西酮而不依賴患者 攝取的食物量的齊拉西酮劑型和方法滿足了這一需求。因此，本發(fā)明將極大地提高患者 的依從性，改善患者的生活質(zhì)量，并且因此獲得更大的實際齊拉西酮效力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于治療人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的方法，該方法包括對處 于禁食狀態(tài)的人施用包含有效治療所述CNS病癥的量的齊拉西酮的固體口服劑型，其中 在所述施用后所述人的齊拉西酮血清濃度_時間曲線下方的面積(AUCVmf)為對處于已進 食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服膠囊所得齊拉西酮血 清濃度_時間曲線下方的平均面積(AUQnnf)的70% 140%。在一實施方式中，施用齊拉西酮的固體口服劑型后禁食的人的齊拉西酮血清 AUCVmf為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服 膠囊所得的平均血清AUCVmf的75 % 130 %。在一實施方式中，施用齊拉西酮的固體口服劑型后禁食的人的齊拉西酮血清 AUCVmf為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服 膠囊所得的平均血清AUCVmf的80 % 125 %。本發(fā)明還提供了用于治療人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥而不管該人是處于禁食 或已進食狀態(tài)的方法。因此，本發(fā)明提供了治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處 于禁食狀態(tài)的人施用包含有效治療所述CNS病癥的量的齊拉西酮的固體口服劑型，其中 施用后所述人的齊拉西酮血清濃度_時間曲線下方的面積(AUCVmf)為對已進食狀態(tài)的人 施用包含相同量的齊拉西酮的相同固體口服劑型所得齊拉西酮血清濃度-時間曲線下方 的面積的70% 140%。在一實施方式中，禁食的人的齊拉西酮AUCVmfS對處于已進食 狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的相同劑型所得的AUCVmf的75% 130%。在 另一實施方式中，禁食的人的齊拉西酮AUCVmf為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同 量的齊拉西酮的相同劑型所得的AUQnnf的80% 125%。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的方法是一種通過對處于禁食狀態(tài)的人施用包含有效量齊拉西酮的固體口服劑型來治療人的CNS病癥的方法，其中施用后所述人的齊拉西酮的血 清AUCVmf為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋 口服膠囊所得的平均齊拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%，優(yōu)選75% 130%，更優(yōu) 選80% 125%，且施用后所述人的血清AUCVmf為對已進食狀態(tài)的人施用包含相同量的 齊拉西酮的相同固體口服劑型所得的平均齊拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%，優(yōu)選 75% 130%，更優(yōu)選 80% 125%。在本發(fā)明的 另一方面，本發(fā)明方法實現(xiàn)了禁食狀態(tài)施用后的最大齊拉西酮血清 濃度(Cmax)落入對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即 釋口服膠囊所得的平均最大齊拉西酮血清(Cmax)的約30%范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明方法實現(xiàn)了禁食狀態(tài)施用后的最大齊拉西酮血清 濃度(Cmax)小于對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即 釋口服膠囊所得的平均最大齊拉西酮血清(Cmax)的約140%。本發(fā)明還提供了治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處于禁食狀態(tài)的人施 用包含有效量的齊拉西酮的固體口服劑型，該有效量提供了至少20ng/ml的穩(wěn)態(tài)最低血 液齊拉西酮濃度(Cmm)和小于330ng/ml的穩(wěn)態(tài)最大血液拉西酮濃度(Cmax)。本發(fā)明還提供了可用于上述方法的包含有效量的齊拉西酮的固體口服劑型。因 而，本發(fā)明還可包括本申請中描述的可用于實現(xiàn)任意前述方法的某些劑型。在本發(fā)明的方法和試劑盒中，所述劑型中的齊拉西酮優(yōu)選包括為溶解速率提高 和/或溶解度提高形式的齊拉西酮。在本文中“齊拉西酮形式”與“劑型”(如“固體 口服劑型”)不同?！褒R拉西酮形式”指用在所述固體口服劑型中的齊拉西酮成分的狀 態(tài)。例如，特定“齊拉西酮形式”可以是齊拉西酮的特定鹽或水合物，特定粒度的齊拉 西酮，和/或與特定賦形劑結(jié)合的齊拉西酮?！皠┬汀敝复龑颊呤┯玫牧康男螤詈蜆?gòu) 造。例如，特定的“劑型”可以是片劑、膠囊或用于重組的粉末。所述劑型可用于改 變其內(nèi)的齊拉西酮成分(例如溶解速率提高或溶解度提高的齊拉西酮)的釋放速率。因此，在本發(fā)明的方法和試劑盒中，所述固體口服劑型可包括持續(xù)釋放裝置、 延緩釋放裝置、即釋部分或者它們的任意組合。優(yōu)選地，在這類劑型中，齊拉西酮為溶 解度提高的形式或溶解速率提高的形式。齊拉西酮的溶解度提高的形式或溶解速率提高 的形式可以是例如與環(huán)糊精結(jié)合的齊拉西酮、齊拉西酮納米顆粒、甲苯磺酸齊拉西酮、 酒石酸齊拉西酮或齊拉西酮與聚合物的固體混合物，其中所述齊拉西酮的至少一部分是 半有序的(semi-ordered)。本文描述了齊拉西酮的這些形式。更優(yōu)選地，這類固體口服 劑型包括持續(xù)釋放裝置或者延緩釋放裝置(這表示他們還可任意包含即釋部分)。更優(yōu)選 地，這類固體口服進行包括持續(xù)釋放裝置(這表示他們還可任意包含延緩釋放裝置和/或 即釋部分)。所述持續(xù)釋放裝置可以是，例如基質(zhì)，例如在骨架片中。優(yōu)選地，所述基質(zhì)為 HPMC。因此，在本發(fā)明的方法和試劑盒中，可用的固體口服劑型包含與沉淀抑制劑結(jié) 合的齊拉西酮。與沉淀的抑制劑結(jié)合的齊拉西酮優(yōu)選為溶解度提高形式或溶解速率提高 形式的齊拉西酮，例如與環(huán)糊精結(jié)合的齊拉西酮、齊拉西酮納米顆粒、甲苯磺酸齊拉西 酮、酒石酸齊拉西酮或齊拉西酮與聚合物的固體混合物，其中所述齊拉西酮的至少一部分是半有序的。在本發(fā)明的其它方面，所述方法包括施用齊拉西酮的口服劑型，其中所述劑型 中的齊拉西酮具有大于2000nm的平均粒度。在本發(fā)明的另一方面，所述劑型、試劑盒和 方法包括平均粒度小于2000nm的齊拉西酮。在本發(fā)明的不同實施方式中，所述齊拉西酮固體口服劑型包括即釋部分、持續(xù) 釋放裝置、延緩釋放裝置或者它們的任意組合。本發(fā)明還提供了用于治療一種或多種CNS病癥的藥物試劑盒。所述試劑盒包括 包含有效量的本文所述的齊拉西酮的固體口服劑型，和說明所述固體口服劑型的施用的 說明書，例如“包裝說明書”。在一實施方式中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，包括a)包含有效量的齊拉西酮和 藥物可接受載體的固體口服劑型；和b)用于(a)的劑型的口服施用的說明書，該說明書 不指定與食物一起施用；其中當給處于禁食狀態(tài)的人施用時所述固體口服劑型給人提供 的血清齊拉西酮AUCVmfS對已進食狀態(tài)的人施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮 即釋口服膠囊所得的平均齊拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，包括a)包含有效量的齊拉西酮 和藥物可接受載體的固體口服劑型；和b)用于ω的劑型的口服施用的說明書，該說 明書指出(a)的劑型可以在進食或禁食情況下施用；其中當給處于禁食狀態(tài)的人施用時 所述固體口服劑型給人提供的血清齊拉西酮AUCVmf為對已進食狀態(tài)的人施用包含相同 量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服膠囊所得的平均齊拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%。在一實施方式中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，包括a)包含有效量的齊拉西酮和 藥物可接受載體的固體口服劑型；和b)用于(a)的劑型的口服施用的說明書，該說明書 不指定與食物一起施用；其中當給處于禁食狀態(tài)的人施用時所述固體口服劑型給人提供 的血清齊拉西酮AUCVmfS對已進食狀態(tài)的人施用包含相同量的齊拉西酮的相同齊拉西酮 固體口服劑型所得的平均齊拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，包括a)包含有效量的齊拉西酮 和藥物可接受載體的固體口服劑型；和b)用于(a)的劑型的口服施用的說明書，該說 明書指出(a)的劑型可以在進食或禁食情況下施用；其中當給處于禁食狀態(tài)的人施用時 所述固體口服劑型給人提供的血清齊拉西酮AUCVmf為對已進食狀態(tài)的人施用包含相同 量的齊拉西酮的相同齊拉西酮固體口服劑型所得的平均齊拉西酮血清AUCtHnfW 70% 140%。在本發(fā)明試劑盒中的固體口服劑型優(yōu)選包含溶解速 率提高形式和/或溶解度提 高形式的齊拉西酮。所述試劑盒內(nèi)的所述劑型中的齊拉西酮可與沉淀抑制劑組合。在 優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明試劑盒中的固體口服劑型包括持續(xù)釋放裝置和/或延緩釋放 裝置，任意地與即釋部分組合。在另一實施方式中，所述固體口服劑型包括持續(xù)釋放裝 置，任意地與延緩釋放裝置和/或即釋部分組合。本發(fā)明還提供了用于治療上述處于禁食狀態(tài)的人的CNS病癥的方法、試劑盒和 固體口服劑型，其中所述齊拉西酮固體口服劑型包含齊拉西酮與聚合物的固體混合物， 所述齊拉西酮的至少一部分為半有序狀態(tài)。在一實施方式中，所述固體混合物包括半有序的齊拉西酮，其包含 晶粒尺寸小于約200nm的齊拉西酮。在另一實施方式中，所述半 有序的齊拉西酮包含晶粒尺寸為約20nm到小于約200nm的齊拉西酮。在一實施方式中，包含半有序狀態(tài)的齊拉西酮的齊拉西酮與聚合物的固體混合 物通過如下方式制備a)形成包含鹽酸齊拉西酮單水合物或齊拉西酮自由堿，和濃度增 強聚合物如HPMC或HPMCAS的固體無定形分散體，b)通過加熱和/或?qū)⑺龇稚Ⅲw 暴露于流動增強劑來處理所述固體無定形分散體，以提高所述固體無定形分散體中的所 述齊拉西酮的流動性，以及c)將至少20%的所述齊拉西酮轉(zhuǎn)化為半有序狀態(tài)。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含如WO 2004/014342A1中所述的 固體混合物的即釋片劑，該固體混合物包含半有序的鹽酸齊拉西酮和醋酸羥丙甲基纖維 素琥珀酸酯(HPMCAS)。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含固體混合物的持 續(xù)釋放片劑，該固體混合物包含半有序的鹽酸齊拉西酮和HPMCAS。在一實施方式中， 包含含有半有序鹽酸齊拉西酮和聚合物(例如HPMCAS)的固體混合物，所述固體口服劑 型是持續(xù)釋放的骨架片，優(yōu)選包含HPMC作為基質(zhì)材料。在這類實施方式中，在將所述 片劑引入使用時的水性環(huán)境中后，所述持續(xù)釋放骨架片優(yōu)選在頭1/2小時內(nèi)釋放不超過 50wt%的所含齊拉西酮，更優(yōu)選在頭1小時內(nèi)不超過50wt%。在另一實施方式中，所述 固體口服劑型是包含固體分散體的即釋片劑，該分散體包含半有序的齊拉西酮自由堿和 羥丙甲基纖維素(HPMC)。在另一實施方式中，所述固體口服劑型包含即釋部分和持續(xù) 釋放部分，其中所述持續(xù)釋放部分包含含有半有序鹽酸齊拉西酮和HPMCAS的固體分散 體。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含固體分散體的持續(xù)釋放的骨架 片，該固體分散體包含半有序的鹽酸齊拉西酮和HPMCAS，優(yōu)選包含HPMC作為基質(zhì)材 料，且在將所述片劑引入使用時的水性環(huán)境中后，所述骨架片在1/2小時內(nèi)，更優(yōu)選在1 小時內(nèi)，釋放所述片劑中所含齊拉西酮的不超過50wt%。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含如美國專利5,134,127中所述固體 分散體的即釋片劑，該固體分散體包含齊拉西酮和環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述固 體口服劑型是包含如美國專利6,232,304 ； 5,874,418和5,376,645中所述固體分散體的即 釋片劑，該固體分散體包含齊拉西酮和環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述固體口服劑型 是包含如美國專利5,134,127中所述固體分散體的持續(xù)釋放的片劑，該固體分散體包含齊 拉西酮和環(huán)糊精。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含如美國專利6,232,304; 5,874,418和5,376,645中所述固體分散體的持續(xù)釋放的片劑，該固體分散體包含齊拉西酮 和環(huán)糊精。在一實施方式中，所述固體口服劑型是持續(xù)釋放的骨架片。在優(yōu)選的實施方 式中，所述基質(zhì)材料包括HPMC。在另一實施方式中，所述固體口服劑型包含即釋部分 和持續(xù)釋放部分，其中所述持續(xù)釋放部分包含含有齊拉西酮和環(huán)糊精的固體分散體。在另一實施方式中，齊拉西酮納米顆粒通過如下方式制備a)通過本領(lǐng)域公知 的技術(shù)如碾磨或高壓均化來制備齊拉西酮納米顆粒的懸浮液，b)將所述懸浮液凍干或噴 霧干燥形成固體齊拉西酮納米顆粒。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是持續(xù)釋放的骨架片，其包含齊拉西酮 納米顆粒，優(yōu)選包含HPMC作為基質(zhì)材料，且在將所述片劑引入使用時的水性環(huán)境中 后，所述骨架片在1/2小時內(nèi)，更優(yōu)選在1小時內(nèi)，釋放所述片劑中所含齊拉西酮的不超過50wt%。在另一實施方式中，所述固體口服劑型包含即釋部分和持續(xù)釋放部分，其中 所述持續(xù)釋放部分包含齊拉西酮納米顆粒。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含涂覆有固體分散體顆粒的小珠的 膠囊，該固體分散體包含半有序齊拉西酮和聚合物。在一實施方式中，所述固體分散體 的顆粒通過碾磨包含半有序齊拉西酮和聚合物的固體分散體得到。在另一實施方式中， 所述固體分散體的顆粒由半有序鹽酸齊拉西酮和聚合物或半有序齊拉西 酮自由堿和聚合 物的固體分散體得到。在另一實施方式中，所述聚合物是HPMCAS或HPMC。在另一 實施方式中，半有序齊拉西酮和聚合物的固體分散體的顆粒包被有腸溶衣。在另一實施方式中，所述固體口服劑型是包含涂覆有固體分散體顆粒的小珠的 片劑，該固體分散體包含半有序齊拉西酮和聚合物。所述片劑通過將藥物可接受的賦形 劑和涂覆有包含半有序齊拉西酮和聚合物的固體分散體顆粒的小珠一同壓制來制備。在 另一實施方式中，所述涂覆有固體分散體顆粒的小珠進一步包被有腸溶衣。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述固體口服劑型、所述方法和包含它的試劑盒 包括甲苯磺酸齊拉西酮或酒石酸齊拉西酮。在這類實施方式中，所述固體口服劑型可為 例如即釋片劑。作為另一實例，所述包含甲苯磺酸齊拉西酮或酒石酸齊拉西酮的固體口 服劑型可以是持續(xù)釋放的骨架片，優(yōu)選包含HPMC作為基質(zhì)材料。作為另一實例，所述 包含甲苯磺酸齊拉西酮或酒石酸齊拉西酮的固體口服劑型包含涂覆有甲苯磺酸齊拉西酮 或酒石酸齊拉西酮的小珠。任意地，所述涂覆有甲苯磺酸齊拉西酮或酒石酸齊拉西酮的 小珠可進一步包被有腸溶衣。


圖1 圖1顯示了三種不同持續(xù)釋放骨架片(實施例20、21和22)的體外溶解 測試結(jié)果，所述骨架片包含鹽酸齊拉西酮和HPMCAS的固體分散體，其中所述齊拉西酮 為半有序狀態(tài)。圖2:實施例23、24和25 (包含齊拉西酮結(jié)晶噴干分散體的持續(xù)釋放骨架片) 在添加了 2% (w/v)十二烷基硫酸鈉(SDS)并調(diào)節(jié)至pH 7.5、攪拌速率75rpm的0.05M NaH2PO4介質(zhì)中的體外溶解測試結(jié)果。圖3:制劑Dl (實施例26)，包含齊拉西酮結(jié)晶噴干分散體的片劑，的體外溶解 測試結(jié)果。圖4 : B6劑型(實施例28)，涂覆有齊拉西酮結(jié)晶噴干分散體帶Eudragit 腸溶 衣的小珠，的體外溶解測試結(jié)果。圖5 : B5劑型(實施例29)，涂覆有齊拉西酮結(jié)晶噴干分散體帶HPMCAS腸溶 衣的小珠，的體外溶解測試結(jié)果。
具體實施例方式齊拉西酮是5-[2-[4_(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1_哌嗪基]乙基|-6-氯-1， 3- 二氫-2H-吲哚-2-酮，具有如下結(jié)構(gòu)的已知化合物
權(quán)利要求
1.治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處于禁食狀態(tài)的人施用包含有效治療所 述CNS病癥的量的齊拉西酮的固體口服劑型，其中在所述施用后所述人的齊拉西酮血清 濃度-時間曲線下方的面積(AUCVmf)為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉 西酮的對照齊拉西酮即釋口服膠囊所得的齊拉西酮血清濃度_時間曲線下方的平均面積 (AUCVmf)的 70% 140%。
2.治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處于禁食狀態(tài)的人施用包含有效治療所 述CNS病癥的量的齊拉西酮的固體口服劑型，其中在所述施用后所述人的齊拉西酮血清 濃度-時間曲線下方的面積(AUCVmf)為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉 西酮的相同固體口服劑型所得的齊拉西酮血清濃度_時間曲線下方的平均面積(AUCVmf) 的 70% 140%。
3.治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處于禁食狀態(tài)的人施用包含有效量的齊 拉西酮的固體口服劑型，其中在所述施用后所述人的齊拉西酮血清AUCVinf為對處于已進 食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服膠囊所得的平均齊拉 西酮血清AUCQ_mfm 70% 140%，同時也是對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的 齊拉西酮的相同固體口服劑型所得平均齊拉西酮血清AUCVmf的70% 140%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在禁食狀態(tài)下施用后最大的齊拉西酮血清濃度 (Cmax)低于對處于已進食狀態(tài)的人施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服 膠囊所得的最大齊拉西酮血清濃度(Cmax)的約140%。
5.治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處于禁食狀態(tài)的人施用包含有效量的齊 拉西酮的固體口服劑型，從而為所述處于禁食狀態(tài)的人提供至少20ng/ml的穩(wěn)態(tài)最低血 液齊拉西酮濃度(Cmm)和低于330ng/ml的穩(wěn)態(tài)最高血液齊拉西酮濃度(Cmax)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一項所述的方法，其中所述劑型中的齊拉西酮 包括溶解速率提高形式或溶解度提高形式的齊拉西酮，和/或與沉淀抑制劑組合的齊拉 西酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述劑型中的齊拉西酮包括甲苯磺酸齊拉西酮、 酒石酸齊拉西酮或者與環(huán)糊精組合的齊拉西酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述劑型中的齊拉西酮包括齊拉西酮納米顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述劑型中的齊拉西酮包括齊拉西酮與聚合物的 固體混合物，其中該固體混合物中的至少部分齊拉西酮為半有序狀態(tài)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述固體口服劑型包括持續(xù)釋放裝置、延緩釋 放裝置、即釋部分或者它們的任意組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項所述的方法，其中所述固體口服劑型包括持續(xù)釋 放裝置，并且任選包括延緩釋放裝置和/或即釋部分，且其中所述固體口服劑型中的齊 拉西酮包括齊拉西酮與聚合物的固體混合物，該固體混合物中的至少部分齊拉西酮為半 有序狀態(tài)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項所述的方法，其中所述固體口服劑型為即釋片劑 或持續(xù)釋放片劑，所述片劑包括包含半有序鹽酸齊拉西酮與醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸 酯(HPMCAS)的固體混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項所述的方法，其中所述固體口服劑型包括即釋部分和持續(xù)釋放部分，其中所述持續(xù)釋放部分包括包含半有序鹽酸齊拉西酮和HPMCAS的 固體混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一項所述的方法，其中所述處于禁食狀態(tài)的人 在施用所述固體口服劑型之前至少2小時和之后至少2小時，未攝入250卡路里或更多。
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述處于禁食狀態(tài)的人在施用所述固體口服劑 型之前至少2小時和之后至少2小時，未攝入250卡路里或更多。
16.試劑盒，包括a)包含有效量的齊拉西酮和藥物可接受載體的固體口服劑型；和b)用于口服施用(a)的劑型的說明書，該說明書i)未指定與食物一起施用，或者ii)表明(a)的劑型可與或不與食物一起使用；其中所述固體口服劑型在被施用處于禁食狀態(tài)的人之后為所述人提供的血清齊拉西 酮AUCVmfS對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口 服膠囊所得平均齊拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。
17.試劑盒，包括a)包含有效量的齊拉西酮和藥物可接受載體的固體口服劑型；和b)用于口服施用(a)的劑型的說明書，該說明書i)未指定與食物一起施用，或者ii)表明(a)的劑型可與或不與食物一起施用；其中所述固體口服劑型在被施用處于禁食狀態(tài)的人之后為所述人提供的血清齊拉西 酮AUCVmf為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量的齊拉西酮的相同齊拉西酮固體口 服劑型所得平均齊拉西酮血清AUQnnf的70% 140%。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的試劑盒，其中所述齊拉西酮包括溶解速率提高形式 或溶解度提高形式的齊拉西酮，和/或與沉淀抑制劑組合的齊拉西酮。
19.包含藥物可接受載體和有效治療CNS病癥的量的齊拉西酮的固體口服劑型，該劑 型包含溶解速率提高形式或溶解度提高形式的齊拉西酮，且該劑型為處于禁食狀態(tài)的人 提供的齊拉西酮血清濃度-時間曲線下方的面積(AUCVmf)為對處于已進食狀態(tài)的人群施 用包含相同量的齊拉西酮的相同固體口服劑型所得齊拉西酮血清濃度-時間曲線下方的 平均面積(AUCQ_mf)的70% 140%。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的固體口服劑型，其中所述劑型中的齊拉西酮的量為20、 40、60 或 80mgA。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于當人在禁食狀態(tài)下時使用有效量的齊拉西酮來治療人的CNS病癥的方法、劑型和試劑盒。在一實施方式中，本發(fā)明涉及治療人的CNS病癥的方法，該方法包括對處于禁食狀態(tài)的人施用包含有效治療所述CNS病癥的量的齊拉西酮的固體口服劑型，其中在所述施用后人的齊拉西酮血清濃度-時間曲線下方的面積(AUC0-inf)為對處于已進食狀態(tài)的人群施用包含相同量齊拉西酮的對照齊拉西酮即釋口服膠囊所得齊拉西酮血清濃度-時間曲線下方的平均面積(AUC0-inf)的70％～140％。
文檔編號A61K31/496GK102014910SQ200980116483
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者克里斯托弗·D·克雷格, 威廉·B·考德威爾, 威廉·J·庫拉托洛, 德韋恩·T·弗里森, 戴維·K·萊昂, 斯科特·M·赫比格, 杰明·C·尚, 蒂莫西·盧卡斯, 謝里·L·香布林, 阿維納什·G·托姆布雷 申請人:美國輝瑞有限公司