專利名稱：外周作用阿片拮抗劑的口服給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制阿片樣物質(zhì)(opioids)的外周作用的方法，所述方法通過給予治 療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑(peripherally acting opioid antagonists)。本發(fā)明涉及藥 理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
外源性阿片樣物質(zhì)通過它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)受體的作用，而有效地緩解疼 痛；然而，阿片樣物質(zhì)也對腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)受體起作用，因此擾亂了正常胃腸功能。參 見 Panchal et al. (2007) Int J Clin Pract.61 (7) 1181-1187 和 Thomas (2008) J Pain Symptom Manage 35(1) 103-113。便秘是常見的且潛在地減弱伴與阿片樣物質(zhì)使用相關(guān)的不良 反應(yīng)。取決于種群研究和所使用的定義，在服用阿片樣物質(zhì)的15%至90%患者中發(fā)生 便秘。參見 Panchal et al. (2007)。阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘(Opioid-induced constipation, OIC)顯著地影響了患者的生活質(zhì)量并增加了醫(yī)療保健的使用；患有OIC的患者訪問 醫(yī)師的次數(shù)顯著多于沒有患有OIC的阿片樣物質(zhì)治療的患者。參見Bell et al. (2007) J Pain.8 (4) S75, Abstract 897and Eldon et al. (2007) Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management ； Las Vegas, Nevada, September 27-30, Poster 28。盡管便秘通常為阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸機能障礙(opioid-induced bowel dysfonction， OBD)的主要組成，服用阿片樣物質(zhì)的患者可經(jīng)歷一系列其它令人苦惱的胃腸作用， 包括胃食管反流(gastroesophageal reflux)、腹部絞痛(abdominal cramping)和胃氣脹 (bloating)。參見 Panchal et al. (2007)。納洛酮為用于逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)過量(諸如海洛因或者嗎啡過量)的作用的藥物， 特別用于消除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的危及生命的抑郁。納洛酮以各種商標上市，包 括Narcan、Nalone和Narcanti。納洛酮不能用于治療阿片樣物質(zhì)給藥的副作用，然而也 不能消除阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用(analgesic effct)。甲基納曲酮(RELISTOR ，WyethPharmaceuticals Inc., Philadelphia PA)禾口 alvimopan為阿片拮抗劑，其具有受限于外周腸受體的活性。這兩種藥物均具有逆轉(zhuǎn)阿片 樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸梗阻而不逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)痛作用的能力。Alvimopan可口服給藥，但其不經(jīng)胃粘膜 吸收。甲基納曲酮是一種納曲酮的季銨化衍生物，其不能跨越血腦屏 障以及作為選擇性 外周阿片受體拮抗劑。聚乙二醇-綴合的naloxoKPEG-naloxol)化合物為阿片拮抗劑納洛酮的化學(xué)衍 生物，其也作為腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體的外周阿片拮抗劑(參見美國專利申請公開文 本 2005/0136031 和 2006/0105046 以及 PCT 專利申請公開文本 WO 2007/124114 和 WO 2008/057579,其各自通過引用并入本申請)。如在動物模型中已證明的，PEG化作用(其被描述為通過一個或者多個PEG部分綴合對化合物進行化學(xué)衍生)，相對于未經(jīng)衍生 的化合物，阻礙了經(jīng)衍生的化合物滲入，穿越血腦屏障。參見上述的Eldon etal. (2007)。 在臨床前研究中，PEG-naloxol改善了胃腸通過時間而同時保持嗎啡誘導(dǎo)的便秘的嚙齒動 物模型中的中樞鎮(zhèn)痛。Id.在原理證明(proof-of-principle)l期測試中，如經(jīng)瞳孔測量法 測量的，單一口服劑量的外周作用阿片拮抗劑拮抗了胃腸通過時間的嗎啡誘導(dǎo)的延遲， 但保持 了 中樞阿片樣物質(zhì)作用。參見 Neumann et al. (2007) Poster presented at the Annual Meeting of the American Academy of Pain Management ； Las Vegas, Nevada, September 27-30，Poster 27。雖然外周作用阿片拮抗劑的出現(xiàn)提供了對于治療與阿片樣物質(zhì)使用相關(guān)的副作 用的重大前景，但是對這些有前景的新劑型和給藥方法仍存在需要，它們能夠使得這些 藥物的使用得到最大的治療效果。本發(fā)明滿足這些需要和其它需要
發(fā)明內(nèi)容

在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括對個體 口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑，每天給藥不超過兩次。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種治療或者預(yù)防在用阿片樣物 質(zhì)治療的患者中的一種或者多種阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用(例如，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸 機能障礙)，而沒有顯著抑制所述阿片樣物質(zhì)的中樞鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括口 服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑，每天給藥不超過兩次，優(yōu)選地，其中所述 劑量提供了至少十個小時的治療益處(例如，治療或者預(yù)防阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸機能障 礙)。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括對個體 口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑，其中外周作用阿片拮抗劑每天僅給藥一 次。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括對個體 口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑，其中外周作用阿片拮抗劑選自甲基納曲 酮、alvimopan和本申請描述的式I所包括的化合物。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括對個體 口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑，其中治療有效劑量為在下述范圍內(nèi)的一 種或者多種的劑量每天5mg至IOOmg ；每天IOmg至IOOmg ；每天25mg至IOOmg ； 以及每天5mg至50mg。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種可口服給藥的阿片拮抗劑的 藥物制劑的單位劑量形式，所述拮抗劑對服用阿片樣物質(zhì)的患者提供了至少10個小時的 治療益處，其中給予的單位劑量形式用于治療或者預(yù)防阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸機能障礙， 而沒有顯著抑制所述阿片樣物質(zhì)的中樞鎮(zhèn)痛作用。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種單位劑量形式，所述單位劑 量形式包括治療有效劑量的阿片樣物質(zhì)和治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑。在本發(fā) 明的一種或者多種實施方案中，單位劑量形式包括所述外周作用阿片拮抗劑，其量使得 在給予個體所述單位劑量形式后，在服用過量的所述單位劑量形式的個體中出現(xiàn)了對阿片樣物質(zhì)中樞鎮(zhèn)痛作用的顯著抑制。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，單位劑量形 式包括所述外周作用阿片拮抗劑，其量使得在給予個體所述單位劑量形式后，在注射有 液化形式(諸如混懸液或者溶液)的所述單位劑量形式的個體中出現(xiàn)了對阿片樣物質(zhì)中樞 鎮(zhèn)痛作用的顯著抑制。在本發(fā)明的一種或者 多種實施方案中，提供了一種在經(jīng)阿片樣物質(zhì)治療而患有 阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘的個體中的腸運動(bowel movement)，而沒有顯著抑制在所述個 體中的阿片樣物質(zhì)的中樞鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括口服給藥治療有效劑量的外周 作用阿片拮抗劑，其中所述阿片拮抗劑優(yōu)選地在所述給藥步驟的3個小時內(nèi)在所述個體 中達到其最大濃度(Cmax)。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，提供了一種治療或者預(yù)防在用阿片樣物 質(zhì)治療的個體中的阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸機能障礙，而沒有顯著抑制在所述個體中所述阿 片樣物質(zhì)的中樞鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片 拮抗劑，優(yōu)選地所述有效劑量足以在0至12個小時提供140小時X ng/mL至1300小時χ ng/mL范圍內(nèi)的的曲線下面積(area under the curve)。在本發(fā)明的一種或者多種實施方案中，本發(fā)明提供了一種可口服給藥的外周作 用阿片拮抗劑，其在人類中具有大于10個小時的半衰期。


圖1為顯示對于第8天所有治療的平均(士SEM)血漿化合物1濃度_時間分布 曲線圖，對數(shù)線性刻度(η = 6)。
具體實施方案在具體描述本發(fā)明之前，可理解的是本發(fā)明不限制在本申請具體提及的活性藥 物，因為所述活性藥物為本發(fā)明所包括的活性藥物的實施例。例如，在當(dāng)前并非已知的 但具有在本申請權(quán)利要求中所記載的相同特征的其它活性藥物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。必須注意的是，如在本說明書和權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一個”、 “一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)形式(pluralreferent)，除非上下文另作明確說明。在描述和聲明本發(fā)明的過程中，下面術(shù)語將根據(jù)下述定義使用。如本申請使用的“PEG”、“聚乙二醇”和“聚(乙二醇)”意在涵蓋任意的 水溶性聚環(huán)氧乙烷(poly(乙基ene oxide))。典型地，在藥物上下文中使用的PEGs包括 下述結(jié)構(gòu)“-O(CH2CH2O)m-"，其中(m)為2至4000。如在本申請使用，PEG也包 括"-CH2CH2-O(CH2CH2O)m-CH2CH2-"和"-(CH2CH2O)m-"，按照末端氧是否已被 取代而定。當(dāng)PEG還包括間隔部分(下面將更具體描述)時，如果構(gòu)成間隔部分的原 子與水溶性聚合物片段共價連接時，則不會形成氧-氧鍵(即，“-0-0-”或者過氧鍵 (perixoide linkage))。在整個說明書和權(quán)利要求書中，應(yīng)記住的是，術(shù)語“PEG”包括具 有各種末端或者“封端(end capping)”基團等的結(jié)構(gòu)。術(shù)語“PEG”也指含有多數(shù)(也 就是說大于50 % ) -CH2CH2O-單體亞單元(monomeric subunit)的聚合物。就具體形式來 說，PEG可具有任意數(shù)目的不同分子量，以及結(jié)構(gòu)或者幾何形狀(geometry)諸如“支鏈 的”、“直鏈的”、“叉狀的”、“多官能的”等，其將在下面更具體地描述。
如本申請使用的，“有機基團(organic radical)”包括例如，烷基、取代的烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基。“烷基”是指烴鏈，典型地長度范圍為約1至20個原子。所述烴鏈優(yōu)選地但不 必要地為飽和的且可為支鏈或者直鏈，盡管典型地直鏈為優(yōu)選的。示例的烷基基團包括 乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、3-甲基戊基等。如本申請使用，
“烷基”包括環(huán)烷基(當(dāng)提及三個或者多個碳原子時)和低級烷基?！暗图壨榛笔侵负?至6個碳原子的烷基基團，且其可為直鏈的或者支鏈 的，舉例為甲基、乙基、正丁基、異丁基和叔丁基。“環(huán)烷基”是指飽和的或者不飽和的環(huán)狀烴鏈，其包括橋環(huán)化合物、稠環(huán)化合 物或者螺環(huán)化合物，其優(yōu)選地由3至約12個碳原子構(gòu)成，更優(yōu)選地由3至約8個碳原子 構(gòu)成。 術(shù)語“取代的”，如在例如“取代的烷基”中的術(shù)語“取代的”，是指一個部 分(例如，烷基)的一個或多個氫原子被一個或多個下述相互不干擾的取代基所取代， 例如但不限于C3-C8環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基等；鹵素，例如，氟、氯、溴和 碘；氰基；烷氧基、低級苯基(例如，0-2個取代基取代的苯基)；取代的苯基等。如本申請使用，“烯基”是指含有至少一個雙鍵的且鏈長為2至15個原子的支 鏈的或者非支鏈的烴基，諸如乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、辛 烯基、癸烯基、十四烯基等。如本申請使用的，“炔基”是指含有至少一個三鍵的且鏈長為2至15個原子的 支鏈的或者非支鏈的烴基，諸如乙炔基、正丁炔基、異丁炔基、辛炔基、癸炔基等。“藥用賦形劑”或者“藥用載體”是指可包括在本發(fā)明組合物中且不引起顯著 的對個體(即，患者)的不良毒理學(xué)作用的賦形劑?！爸委熡行Я俊笔侵感枰谘髦谢蛘咴诎薪M織中提供活性藥物(例如，外周作 用阿片拮抗劑和阿片激動劑)的預(yù)期水平的量。確切量將按照各種因素而定，例如，具 體的活性藥物、藥物制品的成分和物理特征、預(yù)期的患者種群、患者見解等，并且容易 地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于本申請所提供的信息確定。術(shù)語“患者”和“個體”是可互換使用的且是指患有或者易于患有可經(jīng)給藥外 周作用阿片拮抗劑來預(yù)防或治療的病癥的活體，且包括人類和動物兩類。如本申請所用 的，可理解的是，提及的中樞鎮(zhèn)痛作用表示在經(jīng)阿片樣物質(zhì)治療的個體(即，通過給藥 一種或者多種阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥來服用基于阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥的個體)內(nèi)相關(guān)的中樞 鎮(zhèn)痛作用。“任選的”和“任選地”表示隨后描述的情形可能出現(xiàn)或者不出現(xiàn)，因此描述 包括情形出現(xiàn)的情況和情形不出現(xiàn)的情況。如前所述，除了其它方面以外，本發(fā)明提供了包括對患者口服給藥外周作用阿 片拮抗劑的各種方法。典型地，通過對患者給藥一種或多種阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥以對患者 提供中樞鎮(zhèn)痛作用，使患者接受基于阿片樣物質(zhì)的治療，盡管以下情況也包括在本發(fā)明 內(nèi)在口服給藥外周作用阿片拮抗劑的同時或隨后，開始基于阿片樣物質(zhì)的治療。示例的外周作用阿片拮抗劑包括水溶性寡聚物與對阿片受體具有拮抗作用的部 分共價連接所涵蓋的化合物。參見，例如美國專利申請公開文本2003/0124086中披露的化合物。其它的化合物包括，僅作為舉例，下述式I涵蓋的那些化合物及其所有立體異構(gòu)
體以及前面所有物質(zhì)的藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種方法，其包括對個體口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑，每天給 藥不超過兩次。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法用在治療患有一種或者多種外周介導(dǎo)的阿片樣物質(zhì)誘 導(dǎo)的副作用的個體中。
3.權(quán)利要求1的方法，所述方法用在治療患有阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸機能障礙的個體中。
4.權(quán)利要求1的方法，所述方法用在治療患有阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘的個體中。
5.權(quán)利要求1的方法，所述方法用在預(yù)防一種或者多種外周介導(dǎo)的阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的 副作用中。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在對個體給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑的24 小時內(nèi)，對個體給藥治療有效劑量的阿片樣物質(zhì)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗劑一天給藥一次。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗劑一天給藥兩次。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗劑的每天總劑量為IOmg至 IOOmg0
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述外周作用阿片拮抗劑的每天總劑量為25mg至 IOOmg0
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗劑的治療有效劑量為5mg至 50mgo
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效劑量提供了每天至少十個小時的治療益處。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療益處選自在個體中預(yù)防阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副 作用和治療患有阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用的個體。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述外周作用阿片拮抗劑具有下述結(jié)構(gòu)式
15.權(quán)利要求1的方法，其中阿片樣物質(zhì)選自l-α-醋美沙朵、阿芬太尼、阿法羅 定、阿尼利定、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、環(huán)佐辛、地佐辛、二乙?；?嗎啡、二氫可待因、乙基嗎啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、麥啶、美沙酮、 左美丙嗪、嗎啡、納布啡、奈福泮、去甲嗎啡、那可丁、羥考酮、羥嗎啡酮、罌粟堿、 噴他佐辛、哌替啶、非那佐辛、丙吡蘭、丙氧吩、舒芬太尼、蒂巴因、曲馬多以及前面 各物質(zhì)的藥用鹽。
16.—種方法，其包括以下步驟(i)對個體給藥治療有效量的阿片樣物質(zhì)，以提供中樞鎮(zhèn)痛作用；(ii)在步驟(i)之前、同時或之后，對個體口服給藥治療有效量的外周作用阿片拮抗 劑，其中所述外周作用阿片拮抗劑的劑量(a)提供了至少十個小時的治療益處；以及 (b)沒有引起對中樞鎮(zhèn)痛作用的顯著抑制。
17.—種單位劑量形式，其包括在對個體給藥后足以提供至少10個小時治療益處的劑 量的可口服給藥阿片拮抗劑。
18.權(quán)利要求17的單位劑量形式，其中所述個體經(jīng)歷有中樞鎮(zhèn)痛作用。
19.權(quán)利要求18的單位劑量形式，其中所述單位劑量形式還包括治療有效劑量的阿片 樣物質(zhì)。
20.權(quán)利要求17的單位劑量形式，其中所述個體沒有經(jīng)歷有中樞鎮(zhèn)痛作用。
21.權(quán)利要求17的單位劑量形式，其中所述治療益處為治療或者預(yù)防個體中的阿片樣 物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用。
22.—種可口服給藥的外周作用阿片拮抗劑，其在人類中具有大于10個小時的半衰期。
23.—種方法，所述方法包括對個體口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑， 其中所述方法在接受阿片樣物質(zhì)治療并且患有阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘的個體中誘導(dǎo)腸運 動，而沒有在所述個體中顯著抑制所述阿片樣物質(zhì)的中樞鎮(zhèn)痛作用。
24.一種方法，所述方法包括對個體口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑， 其中所述外周作用阿片拮抗劑在所述給藥3小時內(nèi)在所述個體中達到其Cmax。
25.—種方法，所述方法包括對個體口服給藥治療有效劑量的外周作用阿片拮抗劑， 其中所述外周作用阿片拮抗劑在給藥后0至12小時提供140小時χ ng/mL至1300小時χ ng/mL范圍內(nèi)的曲線下面積。
全文摘要
本發(fā)明披露了在便利的給藥方案中，可口服給藥外周作用阿片拮抗劑以治療給藥阿片樣物質(zhì)所產(chǎn)生的副作用。
文檔編號A61P25/04GK102014907SQ200980116486
公開日2011年4月13日 申請日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者凱文·J·布羅德貝克, 艾倫·R·庫格勒 申請人:尼克塔治療公司