專利名稱：在治療與流體滯留或鹽超負荷相關(guān)疾病和胃腸道疾病中抑制nhe介導(dǎo)的逆向轉(zhuǎn)運的化合 ...的制作方法
在治療與流體滯留或鹽超負荷相關(guān)疾病和胃腸道疾病中抑 制NHE介導(dǎo)的逆向轉(zhuǎn)運的化合物和方法描述 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為ll-β -羥基類固醇脫氫酶1型(ll-β -HSD-1)酶選擇性抑制劑 的Nip噻唑衍生物以及這些化合物用于治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、胰島素耐 受、肥胖、脂質(zhì)紊亂、青光眼、骨質(zhì)疏松、認知障礙、焦慮、抑郁、免疫疾病、高血壓 和其他疾病和病癥的用途。
現(xiàn)有技術(shù)羥基類固醇脫氫酶(HSDs)通過將留體激素轉(zhuǎn)化為其非活性代謝物來調(diào)節(jié)留體激 素受體的占據(jù)與激活。近期綜述參見Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268 4113-4125。存在多種HSDs。ll-β-羥基類固醇脫氫酶(ΙΙ-β-HSD)催化活性糖皮質(zhì)激素 (如皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)及其惰性形式(如可的松和11-脫氫皮質(zhì)酮)的相互轉(zhuǎn)換。該同種 型ll-β-羥基類固醇脫氫酶1型(ΙΙ-β-HSD-l)在肝臟、脂肪組織、腦、肺和其他糖皮 質(zhì)激素組織內(nèi)廣泛表達，而同種型2(ll-i3-HSD_2)的表達則限于表達鹽皮質(zhì)激素受體 的組織中，如腎、腸及胎盤。因此ll-i3_HSD-2的抑制與嚴重的副作用(如高血壓)相 關(guān)。皮質(zhì)醇過剩與許多疾病相關(guān)，包括糖尿病、肥胖、血脂異常、胰島素耐受和高 血壓。施用ll-β-HSD-I抑制劑降低靶組織中皮質(zhì)醇和其它ll-β-羥基類固醇的水 平，從而減少過量的皮質(zhì)醇和其它ll-β-羥基類固醇的影響。因此，ΙΙ-β-HSD-l 是一種與通過減少糖皮質(zhì)激素的作用而得到改善的多種疾病相關(guān)的潛在治療靶標。因 而，ΙΙ-β-HSD-l的抑制可用于由不正常的高水平皮質(zhì)醇及其它ll-β-羥基類固醇 介導(dǎo)的疾病的預(yù)防、治療或控制，比如糖尿病、肥胖、高血壓或血脂異常。抑制腦中 ll-β-HSD-I的活性，如降低皮質(zhì)醇水平也可有益于治療或減少焦慮、抑郁、認知障礙 或與年齡相關(guān)的認知障礙(Seckl，等，Endocrinology，2001，142 1371-1376)。皮質(zhì)醇是一種重要并公認的抗炎激素，它也作為肝臟中胰島素作用的拮抗劑， 從而降低胰島素的敏感性，導(dǎo)致肝臟中糖原異生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受 損的患者，在異常高水平的皮質(zhì)醇存在下其發(fā)展成2型糖尿病的可能性更大(Long等， J.Exp.Med.1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942，30: 884-892)。此外， 已證實ll-β-HSD-I在局部糖皮質(zhì)激素作用及肝臟中葡萄糖生成的調(diào)節(jié)中起重要作用 (Jamieson 等，J.Endocrinol.2000, 165 685-692)。 在 Walker,等，J.Clin.Endocrinol. Metab.1995，80: 3155-3159中，報道了施用非特異性11 β-HSD-l抑制劑甘珀酸，導(dǎo)致 人類肝胰島素敏感性提高。此外，在糖尿病治療中11 β-HSD-I作用的假設(shè)機理已得到在小鼠和大鼠上進 行的各種實驗的支持。這些研究表明，施用11-β-HSD-I抑制劑降低了 mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的兩個關(guān)鍵酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸 酶(G6Pase)的活性。此外，ll-β-HSD-I基因敲除小鼠的血糖水平與肝葡萄糖生成被證 明降低。用此鼠科動物基因敲除模型收集到其它數(shù)據(jù)還證實11 β -HSD-I抑制不會造 成低血糖，因為PEPCK和G6Pase的基礎(chǔ)水平獨立于糖皮質(zhì)激素來調(diào)節(jié)(Kotelevtsev等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94 14924-14929)。因此，施用治療有效量的ll-β-HSD-I抑制劑在治療、控制和改善糖尿病癥 狀，特別是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且定期施用 治療有效量的ll-β -HSD-I抑制劑延遲或預(yù)防糖尿病尤其是人類的糖尿病發(fā)病。在患有庫欣(Cushing)綜合征的患者中也觀察到皮質(zhì)醇水平增高的結(jié)果，庫欣綜 合征是一種代謝疾病，其特征是血流中皮質(zhì)醇水平高。庫欣綜合征患者經(jīng)常發(fā)展成非胰 島素依賴型糖尿病(NIDDM)。皮質(zhì)醇水平過高一直與肥胖相關(guān)，可能是因為肝糖原異生的增加。腹部肥胖 與葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥以及如高血壓、VLDL升高 及HDL降低的代謝綜合征的其它因素緊密相關(guān)(Montague等，Diabetes，2000，49: 883-888)。在肥胖患者中，ll-β-HSD-I活性在脂肪組織中顯著增加且與體重正性相 關(guān)。也有報道認為，在前脂肪細胞(基質(zhì)細胞)中抑制11 β -HSD-I導(dǎo)致分化成脂肪細 胞的速度變慢。預(yù)計這可造成網(wǎng)膜脂肪貯存的擴張變慢(可能減少)，這可導(dǎo)致中心性肥 胖的減少(Bujalska 等，Lancet 1997，349 1210-1213)。因此，施用有效量的ΙΙ-β-HSD-l抑制劑可用于治療或控制肥胖。使用 ll-β-HSD-I抑制劑長期治療還可用于延遲或預(yù)防肥胖的發(fā)生，尤其是如果該患者使用 11-β-HSD-I抑制劑并控制飲食和鍛煉。通過降低胰島素耐受和將血糖維持在正常濃度，本發(fā)明的化合物還可用于治療 和預(yù)防伴有2型糖尿病與胰島素耐受的疾病，包括代謝綜合征、肥胖、反應(yīng)性低血糖及 糖尿病型血脂異常。據(jù)Halleux 等，J ； Clin.Endocrinol.Metab.1999，84: 4097-4105 中報道，成熟脂 肪細胞中11 β -HSD-I的抑制可望減少纖溶酶原激活物抑制劑1 (PAI-I)的分泌，PAI-I 是一種獨立的心血管風險因子。此外已證明糖皮質(zhì)激素的活性和某些心血管風險因子 之間存在相關(guān)性。這表明糖皮質(zhì)激素影響的減少將有利于治療或預(yù)防某些心血管疾病 (Walker 等，Hypertension 1998，31 891-895 ；和 Fraser 等，Hypertension 1999，33 1364-1368)。由于高血壓與血脂異常造成動脈粥樣硬化的發(fā)展，ll-β-HSD-I活性的抑制以 及皮質(zhì)醇量的減少有利于治療或控制高血壓，施用治療有效量的本發(fā)明的ll-β-HSD-I 抑制劑還尤其有利于治療、控制或延遲動脈粥樣硬化的發(fā)生或預(yù)防動脈粥樣硬化。11-β-HSD-I還涉及到食欲控制過程，因此被認為在體重相關(guān)的疾病中起到額 外的作用。眾所周知，腎上腺切除術(shù)減弱了禁食的作用，增加了食物攝入和下丘腦神經(jīng) 肽Y的表達。這表明糖皮質(zhì)激素在促進食物攝入中起作用，并且腦中l(wèi)l-β-HSD-I的抑 制可增加飽感，因而導(dǎo)致食物攝入減少(Woods等，Science 1998，280 1378-1383)。與11 β -HSD-I調(diào)節(jié)相關(guān)的另一個可能的治療效果是與各種胰腺疾病相關(guān)的治 療效果。據(jù)報道，鼠科動物胰腺β -細胞中11 β -HSD-I的抑制增加了葡萄糖刺激的胰
17島素分泌(Davani 等，J.Biol.Chem.2000，275:34841-34844)。這與先前的發(fā)現(xiàn)是一致 的，即之前發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素是造成體內(nèi)胰腺胰島素釋放減少的原因(Billaudel等，Horm. Metab.Res.1979，11: 555-560)。因此，這表明在糖尿病治療以及在脂肪減少的治療上， 11 β -HSD-I的抑制會產(chǎn)生其他的有利作用而非對肝臟的預(yù)期作用。腦中皮質(zhì)醇水平過高可通過神經(jīng)毒素的增毒作用造成神經(jīng)元的損失或功能障 礙。施用治療有效量的ll-β-HSD-I抑制劑減少、改善、控制或預(yù)防與老齡化相關(guān)的 認知障礙與神經(jīng)元功能障礙。認知障礙一直與老齡化及腦中皮質(zhì)醇水平過高相關(guān)(參 見 J.R.Seckl 和 B.R.Walker，Endocrinology, 2001，142 1371 1376，及其所引用的文 獻)。11 β -HSD-I還調(diào)節(jié)腦中糖皮質(zhì)激素的活性，并因此造成神經(jīng)毒性的產(chǎn)生(Rajan 等，Neuroscience 1996，16: 65-70; Seckl 等，Necroendocrinol.2000，18: 49-99)。 眾所周知，應(yīng)激和/或糖皮質(zhì)激素影響認知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 787-790)，并且未公布的結(jié)果表明，用非特異性11 β-HSD-I抑制劑治療的大鼠其記 憶顯著改善。除了已知的大腦中糖皮質(zhì)激素的作用外，這些報告表明抑制大腦中 的11 β-HSD-I可以對焦慮、抑郁和相關(guān)疾病有積極的治療作用(Tranche等，Nature Genetics 1999，23 99-103)。11 β -HSD-I激活海馬細胞中的11_脫氫皮質(zhì)酮生成皮質(zhì) 酮，并增強了激酶的神經(jīng)毒性，造成與老齡化相關(guān)的學(xué)習障礙。因此，ΙΙβ-HSD-l的 選擇性抑制劑被認為能防止海馬的功能隨年齡增長而降低(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci. USA2001, 98: 4716-4721)。因此，已有假說認為人類大腦中11 β-HSD-1的抑制可 以預(yù)防對神經(jīng)元功能有害的由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的作用，如認知障礙、抑郁和食欲增加。此外，基于糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)的普遍看法，11 β-HSD-I被認為在免疫調(diào) 節(jié)中起作用。眾所周知，在免疫系統(tǒng)和ΗΡΑ(下丘腦-垂體-腎上腺)軸之間有動態(tài)的 相互作用(Rook，Baillier' s Clin.Endocrinol.Metab.2000, 13 576-581),糖皮質(zhì)激素有 助于細胞介導(dǎo)的應(yīng)答和體液應(yīng)答之間的平衡。糖皮質(zhì)活性的增加可以由應(yīng)激誘導(dǎo)，其與體液應(yīng)答相關(guān)，因此ΙΙβ-HSD-l的 抑制可導(dǎo)致應(yīng)答向基于細胞的應(yīng)答轉(zhuǎn)化。在某些如結(jié)核病、麻風病和銀屑病的疾病狀 態(tài)中，以及甚至在過度應(yīng)激的條件下，高糖皮質(zhì)活性使得免疫應(yīng)答向體液應(yīng)答轉(zhuǎn)化，而 此時事實上是基于細胞的應(yīng)答可能更有利于患者。11 β -HSD-I活性抑制及伴隨的糖皮 質(zhì)激素水平降低另一方面使得免疫應(yīng)答朝基于細胞的應(yīng)答轉(zhuǎn)化(D.Mason，Immunology Today, 1991，12:57-60，和 G.A.Vt.Rook，Baillier ‘ s Clin.Endocrinol.Metab.，1999， 13:576-581)。接著的是，11 β-HSD-I抑制的另一用處是增強了與免疫相關(guān)的暫時性 免疫應(yīng)答和免疫作用，該應(yīng)答確保獲得基于細胞的應(yīng)答。近期的報告表明，糖皮質(zhì)激素靶受體的水平和HSDs水平與青光眼易感相關(guān) (J.Stokes 等，Invest.0phthalmol.2000, 41: 1629-1638)。另外 11 β-HSD1 的抑制與眼 內(nèi)壓的降低之間的關(guān)系最近已有報道(Walker等，poster P3-698在Endocrine society會議 上，June 12-15，1999，San Diego)。結(jié)果表明，施用非特異性的11 β-HSD-l抑制劑甘
珀酸造成正?；颊叩难蹆?nèi)壓降低20%。在眼中，11 β-HSD-I排他地表達于角膜上皮、 角膜的非著色上皮(水生成之處)、睫狀肌、以及虹膜的括約肌和擴張肌的基底細胞中。 相反，遠緣同工酶(distant isoenzyme) 11-羥基類固醇脫氫酶2型(“l(fā)l-i3-HSD_2” ) 高度表達于非著色纖毛上皮細胞和角膜內(nèi)皮中。小梁網(wǎng)中沒有發(fā)現(xiàn)HSD，小梁網(wǎng)是排水處。因此，ll-β-HSD-I被認為在水的生成中發(fā)揮作用，ll-β-HSD-I活性的抑制在青 光眼治療中有益于降低眼內(nèi)壓。糖皮質(zhì)激素還在骨骼的發(fā)育與功能中起到必要的作用，但是其過量時則對該發(fā) 育與功能有害。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨丟失部分是由于成骨細胞增殖及膠原合成受到抑 制，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol. 1999, 162 371-379中的報道。據(jù)報道，糖皮質(zhì)激素 對骨結(jié)節(jié)形成的不利影響可以通過施用甘珀酸，一種非特異性ll-β-HSD-I抑制劑，而 得到緩解(C.G.Bellows等，Bone 1998，23: 119-125)。另有報道表明，ΙΙ-β-HSD-l 可 造成破骨細胞中活性糖皮質(zhì)激素水平的增加，從而增強了骨吸收(M.S.Cooper等，Bone 2000，27: 375-381)。該數(shù)據(jù)表明，11_β-HSD-I的抑制可通過一個或多個平行作用的 機理對骨質(zhì)疏松產(chǎn)生有利作用。11-β-HSDl 抑制劑已經(jīng)眾所周知，比如從 WO 04/10629、W003/065983、WO 04/089896、WO 04/0893 80、WO 04/065351、W004/033427 或 WO 04/041264 中可以 得知。最近的綜述參見 M.Wamil 和 J.R.Seckl (Drag Discovery Today ； June 2007，504-520 頁)以及 C.D.Boyle, T.J.Kowalski 禾口 L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry (醫(yī)藥 化學(xué)年報)；2006，41，127-140).然而Nip噻唑尚未作為活性11 β-HSD-I抑制劑被公 開。噻唑衍生物在例如WO 2007/11805、WO 2007/123269、W02007/104557、WO 2007/104558、EP 1 832 586、WO 2007/014290、WO 2007/016979、WO 2006/032322、 WO 2005/116653, W02005/074934, WO 2004/058751, WO 2004/058750, WO 2004/041815、WO 2001/74788、WO 97/15567、WO 2005/113522、US 2005/0250784、 US 2005/0234033、WO 2005/049018、WO 02/088093、WO 98/46599、WO 98/28282、 WO 96/25414、US 2006/247253、US 2006/069102、FR2865733、FR 2856685、Leban J 等，(Bioorg Med Chem Let 2007，17 5858-5862)和 Xing L 等，(J Comp Molec Design 2004，18 333-344)中公開。但是這些文獻的公開不包含本發(fā)明的Nip噻唑衍生物也不包含所公開化合物作 為11-β -HSD-I抑制劑的用途。本申請中任何文獻的引用并不是承認這些文獻是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明描述本發(fā)明目標為提供用作ll-β -HSD-I抑制劑的新型噻唑類衍生物。在一個方面，意料不到的是，本發(fā)明的目標通過提供式⑴噻唑衍生物及其生理 學(xué)上可接收的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為 11-β-HSD-I抑制劑的用途來解決，
O其中Rl, R2各自相互獨立為烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被至少一個選自烷基、環(huán)烷基或羥基的取代基取代，或Rl、R2與其連接的氮形成 飽和的單-或二環(huán)，所述單-或二環(huán)包含3-20個、優(yōu)選6-10個原子、任選包含至少一個 選自N、S或O的其他雜原子且任選被至少一個選自鹵素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、 芳基或雜芳基的取代基取代；R3為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基或雜芳 基-烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基_烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基或雜芳 基-烷基任選被至少一個選自以下基團的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、 C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 為 O、1 或 2;R4，R5各自相互獨立為烷基或環(huán)烷基；X 為直接鍵、C (O)、C(0)0、S(O)2 或 C (O) ΝΗ。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2各自相互獨立為烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被至少一個選自 烷基、環(huán)烷基或羥基的取代基取代。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2各自相互獨立為甲基、環(huán)丙基或環(huán)己基，所述甲基、環(huán)丙基或環(huán)己基任 選被至少一個選自烷基、環(huán)烷基或羥基的取代基取代。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2與其連接的氮形成飽和的單-或二環(huán)，所述單-或二環(huán)包含6-10個原 子、任選被至少一個選自鹵素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取 代。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中RU R2與其連接的氮形成哌啶或八氫喹啉，所述哌啶或八氫喹啉被至少一個選 自鹵素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取代。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X為直接鍵；R3為烷基、環(huán)烷基_烷基或雜環(huán)基_烷基，所述烷基、環(huán)烷基-烷基或雜
20環(huán)基-烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、
C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧 基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、IMRSNC1-C4-烷氧基或 C1-C4-烷基-S (O)n,其中 η 為 O、1 或 2。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X為直接鍵；R3為環(huán)己基-甲基、環(huán)己基-乙基、四氫吡咯(pyryl)-甲基、氰基-甲基、戊 基、異丁基、丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C (O)或 C (O) O ；R3為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被 至少一個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰
基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η為O、1或2。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C (O)或 C (O) O ；R3為甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、 戊基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或吡啶基任選被至少一個選自 以下的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、
烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧 基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、 烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、 1或2。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C(O)NH;R3為烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被至少一個選自以下的取代基取 代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲?；⒁阴０?、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、 C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-s(0)n，其中η為O、1或2。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 C(O)NH;R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或環(huán)戊基。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 S(O)2;R3為烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基或雜芳基_烷基，所述烷基、芳基、 雜芳基、芳基-烷基或雜芳基-烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代鹵素、羥 基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了式⑴的噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的 鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途，其中X 為 S (O) 2 ；R3為甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲 基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基_乙基或噻吩基任選被至少一個選自以下的 取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、
芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基，或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或 2。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了選自以下的式⑴和以上優(yōu)選實施方案的噻唑 衍生物及其生理學(xué)上可接收的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu)體包括所有比例 的其混合物及其作為ll-β -HSD-I抑制劑的用途a) 3，3- 二甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1_ (吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基h噻唑_4_基}-甲 酮c)N__(環(huán)己基-環(huán)丙基)_-2-(1-環(huán)己基羰基_哌啶卜基)_噻唑-Lt-甲酰胺
d)N_-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2--(1-_環(huán)戊基羰基_哌啶—ι-基)-噻唑-L1-甲酰胺
e)N__(環(huán)己基-環(huán)丙基)_-2-(1-環(huán)丁基羰基_哌啶-ζ卜基)_噻唑-Lt-甲酰胺
f) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-環(huán)丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺g) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(3-環(huán)戊基-丙?；?-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺h) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(2-乙基-丁?；?-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲酰 胺i)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1_(3，3-二甲基-丁?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺j)N_ (環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(3-甲基-丁?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰 胺k)N_(環(huán)己基-_環(huán)丙基)_-2--(1--異丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺
l)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)_■2-(1-戊?；?哌啶-4--基)-噻唑-」4-甲酰胺
m)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2"(1-丙?；鵢哌啶—基)-噻唑-4-甲酰胺
n)N-(環(huán)己基-_環(huán)丙基)_-2--(1--乙酰基_哌啶_4-基)-噻唑--4-甲酰胺
o)N_(環(huán)己基_-環(huán)丙基)--2-[1-(吡啶-3-羰基)_■哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺
p)N_(環(huán)己基--環(huán)丙基)-2--[1--(4-三氟甲氧基_-苯甲?；?_哌啶-4-基]-噻
唑-4-甲酰胺q)[2"-(i--環(huán)己基羰基-哌啶-4--基)_-噻唑Hh基]-(八氫-喹啉--1-基)-弓P酮
rH2_(i-環(huán)戊基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氧-喹啉--1--基)-弓3酮
s)-(1-環(huán)丁基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基h(八氫-喹啉--1.-基)-弓3酮
t)(1-環(huán)丙基羰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氫-喹啉-1--基)-弓3酮
u)3-環(huán)戊基-1-{4_[4-(八氫_喹啉-ι-羰基)-■噻唑-2-基]-哌
啶-1-基}"丙-1-酮ν) 2-乙基-l-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丁 酮w)3_甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-l-基}-丁-1-酮
χ) 2-甲基-1-{4_[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基丙酮y) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶基}-戊酮ζ) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶基}-丙酮aa) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮bb)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯甲?；?_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}- (4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶甲酸叔丁酯gg)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基h噻唑-4-甲 酰胺
hh) N-(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)_乙?；鵠_哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙?；?-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺jj)4-[4_(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯kk) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-I-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基}_2_苯 基-丁-1-酮11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) 1-{4_[4_ (八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基}_2_苯氧基-乙 酮nn)4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶 基丁 酮pp) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"乙酮qq) 2_苯氧基丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶基丨-乙酮rr) 4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基h哌啶甲酸叔丁酯SS)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰 胺tt)N_(環(huán)己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙?；?_哌啶-4-基]_噻唑-4-甲 酰胺vv) N-仲丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺ww) N-叔丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺xx) N-丙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺yy)N-乙基_4-[4_(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]_哌啶甲酰胺zz)N-環(huán)戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺aaa)N-異丙基_4_[4_(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺bbb)N-戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4_ (環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺ddd) N"叔丁基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基_氨基甲?；?“噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺eee) N-丙基_4-[4_ (環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲 酰胺fff)N-乙基-4-[4_(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-甲 酰胺ggg) N-環(huán)戊基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶甲酰胺hhh) N"異丙基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺iii) N-戊基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶甲 酰胺jjj) N- (4-甲氧基-芐基)-4-[4- (4_羥基-八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺kkk) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺 111) 3- ({4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]_哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm)N-(4- 丁基-苯基)_4_[4_(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺nnn)N-(4-甲氧基-芐基)_4_[4_(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基h哌啶羰基丨-氨基)-丙 酸ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲 酰胺qqq) N_ (4_甲氧基-芐基)_4_[4_ (八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺rrr) 3_ (丨4_[4_ (哌啶羰基)-噻唑_2_基]-哌啶羰基丨_氨基)_丙酸sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4_(哌啶羰基)_噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺ttt)N-(4-甲氧基-芐基)-4-[4_(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰 胺uuu) 3- ({4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?_噻唑_2_基]_哌啶羰基}_氨 基)_丙酸 vvv) N" (4- 丁基-苯基)-4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基h哌 啶-ι-甲酰胺www) N-(4-甲氧基-芐基)-4-[4_(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?_噻 唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺XXX)(八氫-喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺酰基_哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲 酮yyy){2-[l_( 丁-1-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑_4-基}_(八氫-喹啉-1-基)_甲 酮zzz)(八氫-喹林-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲 酮aaaa) [2- (1-乙磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮bbbb)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-三氟甲磺?；鵢哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺cccc)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2-[1_( 丁 -1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺dddd)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(丙-2-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺eeee)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)_2-[1_(丙-1-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺 ffff) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-乙磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺gggg)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺?；?_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮hhhh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺iiii)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?“哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑_4_甲 酰胺kkkk)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺?；?_哌啶-4-基h噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1-(4-氟-苯磺?；?_哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1_(4_氟-苯磺?；?_哌啶_4_基]-噻唑-4-基}-(4_羥基-八 氫-喹啉-1-基)-甲酮nnnn) (4_羥基-八氫-喹啉-1-基)-[2_(1_甲磺?；?哌啶_4_基)-噻 唑-4-基]-甲酮0000) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺?；?-哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1-(2-吡啶_4_基-乙磺?；?-哌啶_4_基]-噻 唑-4-基}"甲酮qqqq)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?_哌啶_4_基]-噻 唑-4-甲酰胺rrrr)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)_2-[1-(4_叔丁基-苯磺?；?_哌啶_4_基h噻 唑-4-甲酰胺SSSS)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺tttt) {2-[1_ (4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}_ (八氫-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺?；?_哌啶_4_基h噻唑_4_基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-基]_(八氫-喹啉-1-基)_甲 酮
26
wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺?；?_哌啶_4_基]-噻唑_4_基}-哌 啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺?；?-哌啶-4-基]_噻唑-4-基}-哌啶基-甲 酮 yyyy) [2_ (1_甲磺?；鵢哌啶_4_基)_噻唑_4_基]_哌啶基-甲酮zzzz)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)_哌啶_4_基]-噻唑_4_甲 酰胺aaaaa) N-(環(huán)己基-甲基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(環(huán)己基_甲基)-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺ccccc) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ddddd) [2- (1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲 酮eeeee) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1_ (2-環(huán)己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺fffff)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(四氫-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺ggggg)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺hhhhh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-氨基甲?；谆鵢哌啶-4-基)-噻唑-4-甲 酰胺iiiii) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺
jjjjj) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-異丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺kkkkk)N_ (環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲 酰胺mil) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺mmmmm) {2_[1_ (2-環(huán)己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑_4_基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氫-喹啉-1-基)-丨2-[1-(四氫-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮00000) {4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶-1-基}-乙腈ppppp) 2-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]_哌啶基丨-乙酰胺qqqqq)(八氫-喹啉基)-[2_(1_戊基-哌啶_4_基)_噻唑_4_基h甲酮rrrrr) [2_ (1_異丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮sssss) {2-[1-(3-甲基-丁基)_ 哌啶-4-基]-噻唑-4-基}_(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮 [2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]_ (八氫-喹啉-1-基)_甲酮。所有以上概括地或明確地公開的噻唑衍生物，包括優(yōu)選的式⑴的亞類/實施方 案和化合物a)至ttttt)，在下文中稱為本發(fā)明化合物。本文所采用的定義化合物的命名法，尤其是依據(jù)本發(fā)明的化合物，總的來說是基于IUPAC組織對化合物以及尤其是有機化合物的命名規(guī)則。除非說明書或權(quán)利要求書中另有說明，否則用于解釋本發(fā)明以上化合物而指明 的術(shù)語通常具有以下含義術(shù)語“未被取代的”意指相應(yīng)的基團(radical)、基團(group)或部分不具有取代基。術(shù)語“取代的”意指相應(yīng)的基團、基團或部分具有一個或多個取代基。如果 基團具有多個取代基且規(guī)定選擇各種取代基，則可相互獨立地選擇所述取代基且不需相 同。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“烷基”或“A”以及具有前綴“烷”的其他基 團是指非環(huán)狀飽和或不飽和烴基，其可為支鏈或直鏈的且優(yōu)選具有1-8個碳原子，即 C1-C8-烷烴基、C2-C8-鏈烯基和C2-C8-炔基。鏈烯基具有至少一個C-C雙鍵而炔 基具有至少一個C-C三鍵。炔基還可另外具有至少一個C-C雙鍵。合適烷基的實 例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、異己基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、Ei烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正 十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基 (-CH2CH = CH2、-CH = CH-CH3、-C ( = CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、 (Z)-二十-11-烯基、二十二炔基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、 丙炔基(-CH2-C ε CH、-C Ε C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。 特別優(yōu)選為CV4-烷基。CV4-烷基為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有1-3個環(huán)的飽和和部分不飽和的 非芳族環(huán)狀烴基團/基團，所述基團包含3-20個、優(yōu)選3-12個、更優(yōu)選3-8個碳原子。 所述環(huán)烷基也可為二-或多環(huán)系的一部分，其中，例如環(huán)烷基通過一個或多個任何可能 和所需環(huán)成員與如文中定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基稠合。經(jīng)環(huán)烷基的任何可能環(huán)成員 可連接通式⑴的化合物。合適的環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)辛二烯基。特別優(yōu)選C3-C9-環(huán)烷基 和C4-C8-環(huán)烷基。C4-C8-環(huán)烷基例如為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“雜環(huán)基”是指3-20個、優(yōu)選5或6至14個環(huán)原子的 單-或多環(huán)系，所述單-或多環(huán)系包含碳原子和相同或不同的1、2、3、4或5個雜原子 (具體是氮、氧和/或硫)。所述環(huán)系可為飽和、單-或多不飽和的，但不可為芳族的。 在由至少兩個環(huán)組成的環(huán)系的情況中，所述環(huán)可為稠合或螺式或以其他方式連接。這些
“雜環(huán)基”可經(jīng)任何環(huán)成員連接。術(shù)語“雜環(huán)基”還包括其中所述雜環(huán)為二-或多環(huán)飽 和、部分不飽和和/或芳族系統(tǒng)的一部分的系統(tǒng)，如其中所述雜環(huán)經(jīng)雜環(huán)基的任何所需 且可能的環(huán)成員與如文中定義的“芳基”、“環(huán)烷基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”基團 稠合。經(jīng)雜環(huán)基的任何可能環(huán)成員可連接通式⑴的化合物。合適的“雜環(huán)基”的實例 為吡咯烷基、硫雜吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜哌嗪基、氧雜哌啶基、螺二唑基、 四氫呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、四氫噻吩基、四氫吡喃基。
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就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“芳基”是指具有3-14個、優(yōu)選5-14個、更優(yōu)選6_10 個碳原子的單-或多環(huán)芳烴系統(tǒng)。術(shù)語“芳基”還包括其中芳環(huán)為二_或多環(huán)飽和、 部分不飽和和/或芳族系統(tǒng)的一部分的系統(tǒng)，如其中所述芳環(huán)經(jīng)芳基的任何所需且可能 的環(huán)成員與如文中定義的“芳基”、“環(huán)烷基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”基團稠合。 經(jīng)芳基的任何可能環(huán)成員可連接通式⑴的化合物。合適的“芳基”的實例為苯基、聯(lián) 苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，類似的還有茚滿基、茚基或1，2，3，4-四氫萘 基。最優(yōu)選的芳基為苯基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“雜芳基”是指3-15、優(yōu)選5-14、更優(yōu)選5_、6_或 7-元單-或多環(huán)芳烴基，所述基團包含至少1個，如適當也可包含2、3、4或5個相同或 不同雜原子(優(yōu)選氮、氧和/或硫)。氮原子數(shù)目優(yōu)選為0、1、2或3個，氧和硫原子數(shù) 目獨立為0或1個。術(shù)語“雜芳基”還包括其中所述芳環(huán)為二-或多環(huán)飽和、部分不飽 和和/或芳族系統(tǒng)的一部分的系統(tǒng)，如其中所述芳環(huán)經(jīng)雜芳基的任何所需且可能的環(huán)成 員與如文中定義的“芳基”、“環(huán)烷基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”基團稠合。經(jīng)雜芳 基的任何可能環(huán)成員可連接通式⑴的化合物。合適的“雜芳基”的實例為吡咯基、噻 吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、螺唑基、蝶二唑基、異嚼唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三唑基、三 嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩 嗪基、吩徳嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“烷基-環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“烷基-雜環(huán) 基”、“雜環(huán)基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-雜芳基”和“雜芳 基烷基”意指烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自如上定義，所述環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基和雜芳基通過烷基、優(yōu)選C1-C8-烷基、更優(yōu)選C1-C4-烷基與通式⑴化合物連 接。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“烷基氧基(alkyloxy)”或“烷氧基(alkoxy) ”是指
與氧原子連接的根據(jù)以上定義的烷基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為甲 氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、異丙氧基。優(yōu)選為具有指定碳原子數(shù)的"C1-C4-烷
氧基”。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“環(huán)烷基氧基”或“環(huán)烷氧基”是指與氧原子連接的 根據(jù)以上定義的環(huán)烷基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為環(huán)丙氧基、環(huán)丁 氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基。優(yōu)選為具有指定碳原子數(shù)的"C3-C9 環(huán)烷氧基”。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“雜環(huán)基氧基”是指與氧原子連接的根據(jù)以上定義的 雜環(huán)基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為吡咯烷基氧基、硫雜吡咯烷基氧
基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“芳氧基”是指與氧原子連接的根據(jù)以上定義的芳 基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為苯氧基、2-萘氧基、1-萘基氧基、 聯(lián)苯基氧基、茚滿基氧基。優(yōu)選為苯氧基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“雜芳氧基”是指與氧原子連接的根據(jù)以上定義的雜 芳基。通過氧原子與通式⑴的化合物連接。實例為吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“鹵素”、“鹵原子”、“鹵素取代基”或“Hal”是 指一個，或如適當，多個氟原子(F，氟)、溴原子(Br，溴)、氯原子(Cl，氯)或碘原子 (I，碘)。表述“二鹵”、“三鹵”和“多鹵”分別是指兩、三和四個取代基，其中各 取代基可獨立選自氟、氯、溴和碘。優(yōu)選“鹵素”意指氟、氯或溴原子。當鹵素取代 在烷基(鹵代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上時，最優(yōu)選氟。術(shù)語“羥基”意指OH基團。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語“組合物”，(如在“藥物組合物”中的“組合 物”)，意指涵蓋一種產(chǎn)品，其包含(一種或多種)活性成分和組成載體的(一種或多 種)惰性成分，以及直接或間接由任意兩個或更多個成分組合、復(fù)合或聚集，或一個或 多個成分的分解，或一個或多個成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用而得到的任何產(chǎn)物。 所以，本發(fā)明的藥物組合物涵蓋將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制得的任 意組合物。術(shù)語“化合物的給予”和“給予化合物”應(yīng)理解為意指提供所需個體本發(fā)明化 合物或本發(fā)明化合物的前藥。本文所用的術(shù)語“有效量”是指由研究人員或臨床醫(yī)師所確定的，能引起組 織、系統(tǒng)、動物或人類生物學(xué)上或醫(yī)學(xué)上的應(yīng)答的藥物或藥學(xué)物質(zhì)的量。此外，術(shù)語
“治療有效量”是指與未接受該量的相應(yīng)受試對象相比，能產(chǎn)生下述結(jié)果的任意量， 如疾病、病癥、或副作用的改善治療、痊愈、預(yù)防或改善，或疾病及病癥的發(fā)展速度減 慢。該術(shù)語在其范圍內(nèi)還包括有效增強正常生理功能的量?？紤]本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，以混合物形式，或純或基本純的形式。 本發(fā)明化合物可在任何碳原子上具有不對稱中心。因此，它們可以其消旋體形式、純對 映異構(gòu)體形式和/或非對映異構(gòu)體形式或以這些對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物 形式存在。這些混合物可具有各種立體異構(gòu)體的任何所需混合比例。因此，例如具有一個或多個手性中心且以消旋體或非對映異構(gòu)體混合物存在的 本發(fā)明化合物可通過現(xiàn)已知的方法拆分成其旋光純的異構(gòu)體，即對映異構(gòu)體或非對映異 構(gòu)體。本發(fā)明化合物的分離可通過在手性或非手性相上采用柱分離；或用任選旋光溶劑 重結(jié)晶；或使用旋光酸或堿；或用旋光試劑衍生化例如旋光醇，隨后消除所述基團。本發(fā)明化合物可以其“純”雙鍵異構(gòu)體E或Z異構(gòu)體形式存在，或以這些雙鍵 異構(gòu)體的混合物形式存在。如可能，本發(fā)明化合物可為互變異構(gòu)體的形式如酮-烯醇互變異構(gòu)體。同樣本發(fā)明化合物可能為任何所需前藥的形式，例如酯、碳酸酯、氨甲酸酯、 脲、酰胺或磷酸酯，在此情況下實際生物學(xué)活性形式僅通過代謝釋放。在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化 以提供所述生物活性劑(即本發(fā)明化合物)的任何化合物為本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的前藥。本領(lǐng)域熟知前藥的各種形式且例如以下所述(i) Wermuth CG 等，第 31 章671-696，The Practice of Medicinal Chemistry (藥 物化學(xué)實踐)，Academic Press 1996 ；(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs (前藥設(shè)計)，Elsevier 1985 ；禾口(iii) Bundgaard H, 第 5 章131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment (藥物設(shè)計和開發(fā)教科書)，HarwoodAcademic Publishers 1991。所述文獻通過引用結(jié)合在本文中。還已知化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成代謝物，在適當?shù)那闆r下，這些代謝物同樣可 產(chǎn)生所需生物學(xué)作用-在一些情況下甚至為更顯著的形式。在體內(nèi)通過代謝由任何本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成的任何生物學(xué)活性化合物為本發(fā)明 范圍和精神內(nèi)的代謝物。如果本發(fā)明化合物具有足夠堿性的基團例如仲胺或叔胺，可用無機或有機酸將 其轉(zhuǎn)化成鹽。優(yōu)選與以下化合物形成本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽鹽酸、氫溴 酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙 酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸、扁桃 酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、牛膽酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的 鹽特別是鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、 甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸酯、三氟甲磺酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸、富 馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。此外由本 發(fā)明化合物形成的鹽的化學(xué)計量可為1的整數(shù)倍或非整數(shù)倍。如果本發(fā)明化合物包含足夠酸性的基團例如羧基、磺酸、磷酸或酚基團，可用 無機或有機堿將其轉(zhuǎn)化成生理學(xué)上耐受的鹽。合適的無機堿的實例為銨、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鈣；有機堿的實例為乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基 胺、叔辛基胺、脫氫松香胺、環(huán)己胺、二芐基乙二胺和賴氨酸。此外由本發(fā)明化合物形 成的鹽的化學(xué)計量可為1的整數(shù)倍或非整數(shù)倍。同樣對于本發(fā)明化合物可能為其溶劑合物形式，特別是水合物，其可例如通過 用溶劑或水溶液結(jié)晶獲得。而且，本發(fā)明化合物可能結(jié)合一個、兩個、三個或任何數(shù)量 的溶劑或水分子得到溶劑合物和水合物。術(shù)語“溶劑合物”意指水合物、醇合物或結(jié)晶的其他溶劑合物。已知固體形式化學(xué)物質(zhì)以不同有序態(tài)存在，其被稱為多晶型或變型。多晶型物 質(zhì)的各種變型可在它們的物理性質(zhì)上有較大的不同。本發(fā)明化合物可以不同的多晶型存 在且此外某些變型可為亞穩(wěn)的?；衔锏乃羞@些多晶型形式被認為屬于本發(fā)明。由以下所示通用方法A、B和C可制備所述化合物。在所有制備方法中，所有 原料為已知或可由已知原料容易地制備。
權(quán)利要求
1.式⑴噻唑衍生物及其生理學(xué)上可接收的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物及立體異構(gòu) 體包括所有比例的其混合物作為ll-β-HSD-I抑制劑的用途
2.權(quán)利要求1的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互獨立為烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被至少一個選自烷 基、環(huán)烷基或羥基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1-2中任一項的用途，其中式⑴中Rl, R2各自相互獨立為甲基、環(huán)丙基或環(huán)己基，所述甲基、環(huán)丙基或環(huán)己基任選被 至少一個選自烷基、環(huán)烷基或羥基的取代基取代。
4.權(quán)利要求1的用途，其中式⑴中RU R2與其連接的氮形成包含6-10個原子的飽和單-或二環(huán)，所述單-或二環(huán)任選 被至少一個選自鹵素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取代。
5.權(quán)利要求1、4中任一項的用途，其中式⑴中RU R2與其連接的氮形成哌啶或八氫喹啉，所述哌啶或八氫喹啉任選被至少一個選 自鹵素、烷基、羥基、=0(羰基氧)、芳基或雜芳基的取代基取代。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X為直接鍵；R3為烷基、環(huán)烷基-烷基或雜環(huán)基-烷基，所述烷基、環(huán)烷基-烷基或雜環(huán)基-烷 基任選被至少一個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、 C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷 基-S(O)n,其中η為O、1或2。
7.權(quán)利要求6的用途，其中式⑴中X為直接鍵；R3為環(huán)己基-甲基、環(huán)己基-乙基、四氫吡咯-甲基、氰基-甲基、戊基、異丁基、 丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X 為 C(O)或 C(O)O ；R3為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被至 少一個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰 基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、 C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷 氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n, 其中η為O、1或2。
9.權(quán)利要求8的用途，其中式⑴中X 為 C(O)或 C(O)O ；R3為甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基_丙基、丁基、戊 基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或吡啶基任選被至少一個選自以 下的取代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲酰基、乙酰胺、烷 基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、 甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基 羰基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4_烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或 2。
10.權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X 為 C(O)NH ；R3為烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代鹵 素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲 氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰 基、R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。
11.權(quán)利要求10的用途，其中式⑴中X 為 C(O)NH ；R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基或環(huán)戊基。
12.權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中式⑴中X 為 S(O)2 ；R3為烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基或雜芳基_烷基，所述烷基、芳基、雜芳 基、芳基-烷基或雜芳基-烷基任選被至少一個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C(O)OH, CN、C(O)-NH2,氨基甲?；⒁阴０?、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯 基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰基、C1-C4-烷基羰基、 R4R5NCVC4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。
13.權(quán)利要求12的用途，其中式⑴中X 為 S(O)2 ；R3為甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、 乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任選被至少一個選自以下的取 代基取代鹵素、羥基、C(0)0H、CN、C(O)-NH2,氨基甲?；?、乙酰胺、烷基、 芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C1-C4-烷氧基、甲氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、烷基羰 基、C1-C4-烷基羰基、R4R5NC「C4-烷氧基或C1-C4-烷基-S(O)n,其中η為O、1或2。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的用途，其中所述噻唑衍生物選自a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氫-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)_-2--(1--環(huán)己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2--(1--環(huán)戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)_-2--(1--環(huán)丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)_-2-(1--環(huán)丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)_-2-[1-(3-環(huán)戊基-丙?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2--[1--(2-乙基-丁?；?_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-異丁?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-戊?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-丙?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-乙?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2"-(ι-環(huán)己基羰基-哌啶·-4-基)--噻唑-4_基]__(八氫-喹啉_-1--基)-甲酮r)-(ι-環(huán)戊基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4-_基]_(八氫.-喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-環(huán)丁基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4__基]_(八氫-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-環(huán)丙基羰基-哌啶--4-基)--噻唑-4--基h(八氫_-喹啉--1-基)-甲酮u)3-環(huán)戊基-1-丨4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1v)2-乙基-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1--羰基)_噻唑_-2-基]-哌啶_-1-基}-丁-1w) 3--甲基_1-丨4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑--2-基]-哌啶_-1--基}-丁-1χ) 2-甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 y) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-戊-1-酮 ζ) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-丙-1-酮 aa) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酮 bb)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(4_三氟甲氧基-苯甲酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基(4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(2_苯基-丁?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(2_苯基-丁?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(環(huán)己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-環(huán)戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-異丙基_4_[4_(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ccc) N-仲丁基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-環(huán)戊基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-異丙基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-芐基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111)3-({4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-芐基)_4_[4_ (環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-芐基)_4_[4_ (八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss) N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-芐基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu)3-({4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-芐基)-4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氫_喹啉-1-基)-[2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)_2_[1_(丙-1-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-乙磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1_ (4-三氟甲氧基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2_[1_ (4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}- (4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羥基-八氫-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺?；?哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(2-吡啶-4-基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (環(huán)己基-環(huán)丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺?；?-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲酰胺rrrr) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲酰胺ssss)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2- (1-甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺aaaaa)N_(環(huán)己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(環(huán)己基-甲基)-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ccccc)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-(1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ddddd) [2- (1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 eeeee)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2_[1-(2_環(huán)己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺fffff) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(四氫-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ggggg) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-氰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 hhhhh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-氨基甲?；谆?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺iiiii) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 jjjjj) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-異丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 kkkkk) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 11111) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 mmmmm) {2-[1-(2-環(huán)己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氫-喹啉基)_{2_[1_(四氫-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酰胺 qqqqq)(八氫_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-異丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮。
15.制備權(quán)利要求1-14中任一項的噻唑衍生物的方法，所述方法包括步驟 a)使4-硫代氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯與溴丙酮酸乙酯反應(yīng)得到4-(2_乙氧 基羰基-2-氧代-乙硫基亞氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(“加成反應(yīng)”)，和b)將4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亞氨代羰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成
16.包含至少一種權(quán)利要求1-14中任一項的噻唑衍生物的藥物在治療和/或預(yù)防由高 皮質(zhì)醇水平引起、介導(dǎo)和/或擴展的生理學(xué)和/或病理生理學(xué)病癥中的用途。
17.包含至少一種權(quán)利要求1-14中任一項的噻唑衍生物的藥物在治療和/或預(yù)防選 自下述的生理學(xué)和/或病理生理學(xué)病癥中的用途代謝綜合征，糖尿病，尤其是非胰島 素依賴性糖尿病，糖尿病前期，胰島素耐受，低葡萄糖耐受，高血糖，肥胖以及體重相 關(guān)疾病，脂質(zhì)紊亂如血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水 平或高LDL水平，青光眼，骨質(zhì)疏松，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的對神經(jīng)功能的影響如認知障 礙、焦慮或抑郁癥，神經(jīng)退行性疾病，免疫疾病如肺結(jié)核、麻風病或銀屑病，高血壓， 動脈粥樣硬化及其后遺癥，血管再狹窄，心血管疾病，胰腺炎，視網(wǎng)膜病變，神經(jīng)病及 腎病。
18.權(quán)利要求16-17中任一項的藥物，其中這些藥物包括至少一種其他藥理學(xué)活性物質(zhì)。
19.權(quán)利要求16-17中任一項的藥物，其中所述藥物在用至少一種其他藥理學(xué)活性物 質(zhì)處理之前和/或期間和/或之后施用。
20.選自以下的噻唑衍生物a) 3, 3- 二甲基-1-{4-[4-(八氫-喹啉羰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-1-基}"丁-1-酮b)(八氫-喹啉-1-基)--{2-[1-_(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-甲酮c)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)_-2--(1--環(huán)己基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺d)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2--(1--環(huán)戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺e)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)_-2--(1--環(huán)丁基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑-4-甲酰胺f)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)_-2-(1--環(huán)丙基羰基-哌啶-4-基)_-噻唑--4-甲酰胺g)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)_-2-[1-(3-環(huán)戊基-丙?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺h)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2--[1--(2-乙基-丁酰基)_哌啶—ι-基]--噻唑-4-甲酰胺i)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)_-2-[1-(3，3-二甲基-丁?；?-哌啶_4_-基]-噻唑-4-甲酰胺j)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(3-甲基-丁?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺k) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-異丁?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺1) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺m) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-丙?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺n) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺ο) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ρ) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺q)[2"-(1-環(huán)己基羰基--哌啶4_基)-噻唑-4--基]_(八氧-喹啉--1--基)-甲酮r)-(1-環(huán)戊基羰基-哌啶ι-基)--噻唑-4--基]_(八氫--喹啉--1-基)-甲酮s)-(1-環(huán)丁基羰基-■哌啶—ι-基)--噻唑-4--基]_(八氫-喹啉--1-基)-甲酮t)-(1-環(huán)丙基羰基-哌啶H[-基)_-噻唑-4--基h(八氫--喹啉--1-基)-甲酮u)3-環(huán)戊基-l-{4-[4-(八氫_-喹啉--1-羰基)--噻唑-2-基]-哌啶-1--基}-丙-1ν) 2-乙基--1-{4-[4-(八氫-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基丨-丁-1-酮w) 3-甲基--1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]_哌啶-1-基丨-丁-1-酮x)2-甲基_-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1--羰基)_噻唑-2-基]-哌啶_-1-基}"丙-1-酮y)1-{4-[4-(八氫-喹啉-ι-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基戊-1-酮z)1-{4-[4-(八氫-喹啉-羰基)-噻唑-2-基h哌啶-ι-基丙-1-酮aa) 1-{4-[4._(八氫-喹啉_1-羰基)--噻唑-2-基]--哌啶-ι-基-乙酮bb)(八氫.-喹啉-1-基)--{2-[1-(4--三氟甲氧基-苯甲酰基)--哌啶-4-基]-噻唑-4-基}"甲酮cc) {2-[1-(4-氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮dd) {2-[1-(4-氟-苯甲?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羥基-八氫-喹啉-1-基)-甲酮ee) 1-{4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_ (4-甲 氧基-苯基)-乙酮ff) 4-[4- (4-羥基-八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 gg)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(2_苯基-丁酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 hh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-{ 1-[2- (4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-哌啶-4-基h噻 唑-4-甲酰胺ii) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(2-苯氧基-乙?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 jj)4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 kk) 1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2_苯基-丁 -1-酮 11) 2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-1-基}"乙酮mm) l-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_2_苯氧基-乙酮nn) 4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯oo) 2-苯基-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丁 -1-酮pp) 2- (4-甲氧基-苯基)-l-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮qq) 2-苯氧基-1-丨4-[4_ (哌啶-1-羰基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基丨-乙酮 rr) 4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 ss) N-(環(huán)己基-甲基)-2-[l-(2-苯基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 tt)N_(環(huán)己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-哌啶_4_基}-噻 唑-4-甲酰胺uu)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(2_苯氧基-乙酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 vv)N-仲丁基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ww)N-叔丁基-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 XX)N-丙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 yy)N-乙基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 zz)N-環(huán)戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 aaa)N-異丙基_4_[4_(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 bbb)N-戊基_4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ccc) N-仲丁基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺ddd) N-叔丁基-4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺eee)N-丙基_4_[4_(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 fff)N-乙基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ggg)N-環(huán)戊基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺hhh)N-異丙基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺iii)N-戊基_4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 jjj)N-(4-甲氧基-芐基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺kkk)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(4_羥基-八氫-喹啉-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺111) 3-({4-[4-(環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?_噻唑-2-基h哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸mmm) N_ (4- 丁基-苯基)_4_[4_ (環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲酰基)_噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺nnn) N_ (4-甲氧基-芐基)_4_[4_ (環(huán)己基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-噻唑_2_基]-哌 啶-ι-甲酰胺000) 3- ({4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 ppp) N- (4- 丁基-苯基)-4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]_哌啶甲酰胺qqq) N_ (4-甲氧基-芐基)_4_[4_ (八氫-喹啉羰基)-噻唑_2_基]-哌啶甲酰胺rrr) 3- ({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基丨_氨基)_丙酸 sss)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 ttt)N-(4-甲氧基-芐基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)_噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺 uuu) 3- ({4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)_丙酸vvv)N-(4- 丁基-苯基)-4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲?；?_噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺www) N- (4-甲氧基-芐基)-4-[4-(環(huán)己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌 啶-ι-甲酰胺XXX)(八氫_喹啉-1-基)-[2- (1-三氟甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮 yyy) {2-[1-( 丁 -1-磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮zzz)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮aaaa) [2- (1-乙磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 bbbb)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-(1_三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 cccc)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-( 丁 -1-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 dddd)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(丙-2-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 eeee)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)_2_[1_(丙-1-磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 ffff)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-乙磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 gggg)(八氫_喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮hhhh)N_(環(huán)己基_環(huán)丙基)-2-[1_(噻吩-2-磺?；?_哌啶-4-基h噻唑-4-甲酰胺iiii)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(4_三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺jjjj) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 kkkk)(八氫-喹啉-1-基)-{2-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮1111) {2-[1" (4-氟-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮mmmm) {2-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶_4_基]-噻唑-4-基}- (4-羥基-八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnn) (4-羥基-八氫-喹啉-1-基)_[2_ (1-甲磺?；?哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-甲酮0000)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[1-(2_吡啶-4-基-乙磺酰基)_哌啶-4-基]-噻 唑-4-甲酰胺pppp)哌啶-1-基-{2-[1_ (2-吡啶-4-基-乙磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮qqqq) N_ (環(huán)己基-環(huán)丙基)_2_[1_ (4_甲氧基-苯磺?；?-哌啶_4_基]-噻唑_4_甲酰胺rrrr) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)_2_[1_ (4-叔丁基-苯磺?；?-哌啶_4_基]-噻唑-4-甲酰胺ssss)N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 tttt) {2-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮uuuu) {2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮vvvv) [2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 wwww) {2-[l-(4-甲氧基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮xxxx) {2-[l-(4-叔丁基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮yyyy) [2- (1-甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮 zzzz)N-(環(huán)己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺aaaaa)N_(環(huán)己基-甲基)-2_[1-(4_叔丁基-苯磺?；?_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺bbbbb)N_(環(huán)己基-甲基)-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ccccc)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-(1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 ddddd) [2- (1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮14eeeee)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2_[1-(2_環(huán)己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺fffff) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(四氫-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺ggggg)N_(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-(1_氰基甲基-哌啶-4-基)_噻唑-4-甲酰胺 hhhhh) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-氨基甲?；谆?哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺iiiii) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 jjjjj) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1-異丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 kkkkk) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺 11111) N-(環(huán)己基-環(huán)丙基)-2- (1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺 mmmmm) {2-[1-(2-環(huán)己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基丨-(八氫-喹 啉-1-基)-甲酮nnnnn)(八氫-喹啉基)_{2_[1_(四氫-吡喃_2_基甲基)-哌啶-4-基]-噻 唑-4-基}"甲酮OOOOO) {4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙腈 ppppp) 2-{4-[4-(八氫-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基丨-乙酰胺 qqqqq)(八氫_喹啉基)_[2_ (1_戊基-哌啶_4_基)-噻唑_4_基h甲酮 rrrrr) [2- (1-異丁基-哌啶_4_基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮 sssss) {2-[1" (3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮ttttt) [2-(1- 丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮。
21.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求20的噻唑衍生物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含至少一種選自以下的其他化 合物生理學(xué)上可接收的賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載體和/或不同于權(quán)利要求20 的噻唑衍生物的其他藥理學(xué)活性物質(zhì)。
23.藥盒，所述藥盒包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求20的噻唑衍生物和/或至少 一種權(quán)利要求21-22中任一項的藥物組合物和治療有效量的至少一種不同于權(quán)利要求20 的噻唑衍生物的其他藥理學(xué)活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為11-β-羥基類固醇脫氫酶1型(11-β-HSD-1)酶選擇性抑制劑的式(I)的NIP噻唑衍生物，以及這些化合物用于治療和預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、胰島素耐受、肥胖、脂質(zhì)紊亂、青光眼、骨質(zhì)疏松、認知障礙、焦慮、抑郁、免疫疾病、高血壓及其它疾病和病癥的用途。
文檔編號A61P19/10GK102015026SQ200980116875
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月5日
發(fā)明者C·勒里什, C·沙龍, D·卡尼亞托, D·羅什, L·多阿爾 申請人:默克專利股份公司