專利名稱：治療炎癥和炎癥相關(guān)疾病的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本申請公開一般地涉及藥物治療學領域，更特別地涉及預防和治療炎癥和與炎癥相關(guān)病情的方法和組合物。本申請公開發(fā)現(xiàn)了藥物、藥理和遞藥領域中的應用。
背景技術(shù)：
炎癥是血管組織對有害刺激的一種復雜的生物反應，這些有害刺激是例如氧化性應激、刺激物、病原以及受損細胞。它是有機體移除有害刺激并啟動受損組織之愈合過程的一種保護性嘗試。炎性反應包括用于消滅被破壞的細胞和治愈受損組織的炎性調(diào)節(jié)物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放。但是，為了達到這一作用，多種炎性調(diào)節(jié)物質(zhì)直接產(chǎn)生和/或發(fā)出產(chǎn)生用于消滅侵入物和/或受損細胞的活性氧自由基的物質(zhì)之釋放的信號。因此，炎性反應包括被破壞細胞的清除和受損組織的愈合之間的一種平衡，因為不平衡能導致氧化性應激和多種炎性疾病病狀的發(fā)生。更特殊地，生物系統(tǒng)中的氧化性應激由該生物系統(tǒng)所產(chǎn)生的活性氧自由基以及該生物系統(tǒng)的去毒和修復由于源于這些自由基的損傷的實際能力之間的不平衡所引起。預防和/或治療氧化性應激的典型制劑包括抗氧化劑的給予，抗氧化劑是通過降低氧化發(fā)生的速度或另外抑制其他化合物的氧化來起作用的試劑。許多抗氧化劑包括一種后氧化機制， 其中的由氧化中產(chǎn)生的自由基引起的自由基鏈式反應被終止了。其他抗氧化劑通過經(jīng)受被自由基直接氧化以降低其他被氧化物質(zhì)的比例來起作用。但是，這些用于降低氧化性應激和/或預防或治療疾病的抗氧化劑的使用是飽受爭議的。進一步的，盡管給予抗氧化劑可起到減緩或避免體內(nèi)多種物質(zhì)的氧化的作用，它們典型地不能起到治療和/或預防導致氧化性應激的潛在機制的作用。更特別地，從本申請公開來說，典型的抗氧化劑不能起到預防和/或治療炎癥的作用，所述炎癥通常涉及或?qū)?br> 致氧化性應激。相應地，在本領域中對不僅能預防和/或治療炎癥而且能降低氧化性應激和/或預防和/或治療炎癥相關(guān)疾病的方法和組合物是有需求的。本申請公開所述的主題方法和組合物滿足了本領域中的這些和其他需求。發(fā)明概述在本申請公開的一個方面中，提供了治療患者的炎癥病情的方法。該方法包括給予患者有效量的鈍化的金屬離子多價螯合劑，該螯合劑易穿過生物膜進行傳輸并且其在體內(nèi)被活化以便多價螯合能直接或間接引起炎癥病情或與炎癥病情有關(guān)的金屬離子。 該金屬離子多價螯合劑在給藥前是處于鈍化狀態(tài)的。例如，該金屬離子多價螯合劑由于結(jié)合了有效量的能鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬離子的能力的多價螯合鈍化基團(moiety)而處于鈍化狀態(tài)。該多價螯合鈍化基團(moiety)也可使將金屬離子多價螯合劑傳遞通過生物膜變得容易。本文中，該鈍化的金屬離子多價螯合劑有時是指 “prochelator”，盡管金屬離子的多價螯合可包括超出螯合本身范圍的多價螯合作用和絡合作用。術(shù)語“prochelator”類似于術(shù)語“前藥”，至于前藥，其直到體內(nèi)被活化才是一種治療上活性的物質(zhì)，而prochelator也同樣地，直到在體內(nèi)被活化后才能多價螯合金屬離子。 如本文所述，在治療炎癥病情中prochelator組分和組合物的使用，被認為是一種完全新穎和新奇的發(fā)現(xiàn)。金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety) —般地，雖然不是必須地，以一種單一組合物的形式給藥，該組合物中兩種組分被結(jié)合起來。在這種情況下，每一種組分都可能存在一部分沒有與另一種組分相結(jié)合，但是每一種組分的大多數(shù)都將會如本文所述地與另種組分相結(jié)合。該方法也可包括金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety) 的分別給藥，或者，在一些情況下，兩種組分可被摻入單獨并且分離的藥物劑型部分。相應地，在另一種具體實施方式
中，本申請公開的方法包括治療有效量的金屬離子多價螯合劑和有效量的能有效鈍化多價螯合劑并且使其易于傳遞通過生物膜的多價螯合鈍化基團 (moiety)的同時給藥。在本申請公開的另一個方面中，提供了治療炎癥病情的組合物。該組合物包含治療有效量的抗炎藥物，治療有效量的金屬離子多價螯合劑，以及與金屬離子多價螯合劑結(jié)合的多價螯合鈍化基團(moiety)，該鈍化基團可使金屬離子多價螯合劑易于傳遞通過生物膜，其中該多價螯合鈍化基團(moiety)在體內(nèi)被釋放以提供一種活化的金屬離子多價螯合劑。組合物中多價螯合鈍化基團(moiety)的量足以鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬離子的能力，直到該多價螯合鈍化基團(moiety)在體內(nèi)被釋放。在本申請公開進一步的方面中，提供了一種抗炎組合物，其主要由治療有效量的金屬離子多價螯合劑和能有效地使金屬離子多價螯合劑易于傳遞通過生物膜的多價螯合鈍化基團(moiety)組成，其中組合物中多價螯合鈍化基團(moiety)的量足以鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬離子的能力，直到該多價螯合鈍化基團(moiety)在體內(nèi)被釋放以提供活化的能直接或間接地在體內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性的金屬離子多價螯合劑。本申請公開的其他特征和優(yōu)點從下面詳細說明和權(quán)利要求書中來看將會是明顯的。附圖簡略說明根據(jù)一般操作，圖的多個特征可能不會按規(guī)定比例顯示。更確切地，多個特征的尺度可能為了清楚起見而被任意地放大或縮小。圖中所包括的是下面的附圖

圖1闡明了本申請公開的多價螯合鈍化基團(moiety) +金屬絡合組合物的多種舉例說明性的和不同的作用機制的說明。圖IA表示本申請公開組合物的功能，該組合物包括金屬絡合物，例如EDTA，以及多價螯合鈍化基團(moiety)，例如MSM，該組合物是為了多價螯合細胞外和細胞內(nèi)金屬離子。圖IB表示本申請公開組合物的功能，該組合物包括金屬絡合物和多價螯合鈍化基團(moiety)，例如通過多價螯合諸如!^2+或!^3+的金屬離子而防止細胞膜流動性的EDTA和MSM，該組合物對于花生四烯酸到4-HNE的轉(zhuǎn)換是非常重要的。圖 IC表示本申請公開組合物的功能，該組合物包括金屬絡合物，例如EDTA，和多價螯合鈍化基團(moiety)，例如MSM，該組合物直接或間接活化乙醛脫氫酶1 (ALDHl)的產(chǎn)生，而ALDHl可避免4-HNE的產(chǎn)生。圖ID表示本申請公開組合物的功能，該組合物包括金屬絡合物，例如EDTA，和多價螯合鈍化基團(moiety)，例如MSM，該組合物是為了調(diào)節(jié)多種細胞內(nèi)路徑。圖2表示僅給予生理鹽水，給予生理鹽水+LPS，以及給予MSM+EDTA的6小時后的石蠟鼠脾臟的顯微照片，從而對TNF- α進行免疫組織化學分析。圖3表示僅給予生理鹽水，給予生理鹽水+LPS，以及給予MSM+EDTA的6小時后的石蠟包埋鼠脾臟的顯微照片，從而對半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 (Caspase-3)進行免疫組織化學分析。圖4表示說明血清IL-6濃度的柱狀圖。圖5表示胰腺小葉的低放大倍數(shù)顯微照片。圖6表示胰腺小葉的高放大倍數(shù)顯微照片。圖7表示眼睛的免疫熒光染色組織樣品的顯微照片，眼睛是由被標記的抗-NF κ B (圖7A)，抗-蛋白HNE (圖7B)，抗-MMP9 (圖7C)以及抗-TNF α抗體(圖7D)來進行染色。發(fā)明詳述定義和術(shù)語應理解，除非另有說明，本申請公開不限于所述的特別具體實施方式
，其可以是不同的。也應理解本文所用術(shù)語僅僅是為了描述特別具體實施方式
，而不能被認為是限制性的。除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有本申請領域所屬技術(shù)人員所一般理解的相同含義。當提供一系列范圍的數(shù)值時，應理解每一個居中值都被包括入本申請公開之中， 該居中值除非文章清楚地另有說明，是至下限的十分之一(tenth)單位，是介于該范圍的上下限之間和該設定范圍中的其他任何設定值或居中值。這些較小范圍的上下限可獨立地包括進那些較小范圍中，并且依照所設定范圍中的任何特別排除限值，其也被包括入本申請公開之中。當所設定范圍包括一個或兩個限值時，被排除于任一或兩個那些被包括的限值的范圍也被包括進本申請公開中。根據(jù)本申請，多種出版物、專利和公開的專利申請被引用。本申請所涉及的這些出版物、專利和公布的專利申請的公開在本文中都整體上參考引入本申請。本文對出版物、專利或公布的專利申請的引用不是承認這些出版物、專利或公開的專利申請是現(xiàn)有技術(shù)。如本文和追加的權(quán)利要求中所用的，單獨的術(shù)語“一種”、“和”以及“該”除非文章另有清楚地說明，包括復數(shù)指示。這樣，例如，“一種金屬離子多價螯合劑”與單一的該劑一樣的，也包括多種金屬離子多價螯合劑，并且提到“一種多價螯合鈍化基團”與單一的多價螯合基團一樣的，也包括提到兩種或更多多價螯合鈍化基團，等等。應進一步明確，權(quán)利要求可被引申為排除任何可選擇的要素。像這樣，結(jié)合權(quán)利要求中要素的詳述或“消極”限制的使用，該表述也可如前述地用于這些排除性術(shù)語如“單獨地”、“唯一地”等等。在下面的說明書和權(quán)利要求書中，將會涉及很多術(shù)語，其將被定義為下述含義“可選擇的”或“選擇性存在”——如在一種“可選擇的添加劑”或一種“選擇性存在的添加劑”中表示其后敘述的成分(如添加劑)可存在或可不存在，這樣說明書包括存在該成分的情況和不存在該成分的情況。“藥學可接受的”表示材料不是生物學方面或其他方面不能接受的，例如該材料可以加入本申請公開的制劑中而不引起不良的生物學效果或者與該制劑組合物中含有的其他組分以有害方式產(chǎn)生相互影響。但是，當術(shù)語“藥學上可接受的”用于涉及一種藥學賦形劑時，其暗指該賦形劑符合毒理學和制備檢測所需要的標準，和/或其包括在由美國食品與藥品管理局制作的非活性成分指南中。如下文詳細解釋的，在“藥理學上有活性”的衍生物或類似物中的“藥理學上有活性”(或簡單地“有活性”)是指具有與母藥有相同類型的藥理活性的衍生物或類似物。本文使用的術(shù)語“治療”和“處理”指減輕癥狀的嚴重程度和/或發(fā)生頻率、消除癥狀和/或潛在原因，預防癥狀和/或其潛在原因的發(fā)生，以及改善或補救不良狀況或損害。 這樣，例如，“治療” 一個患者涉及通過抑制癥狀或引起癥狀的消退來預防易感者的不良狀況，以及治療臨床有癥狀的個體。術(shù)語“有益藥物”指任何具有所需效果，例如，一種被認為是有益的效果的化學的化合物、絡合物或組合物。例如，在某些具體實施方式
中，一種有益藥物可以是一種將其給藥后產(chǎn)生有益效果的藥物，例如，一種在治療諸如炎癥或炎癥相關(guān)疾病的不良生理狀況時的治療效果。在某些具體實施方式
中，一種有益藥物是一種與制劑或劑型的其他成分相互作用以產(chǎn)生所需效果的藥物。例如，一種有益藥物可以是一種以有益方式影響本申請公開的制劑的藥物。在某些具體實施方式
中，該術(shù)語也可包括一種與身體或身體部分相互作用的藥物，以產(chǎn)生有益狀況，例如，炎癥的減輕。本文的金屬離子多價螯合劑是有益藥物，因為它們對炎癥具有直接或間接益處，例如，它們直接或間接表現(xiàn)為炎癥藥物。至于藥理學上有活性的藥物，術(shù)語“有益藥物”也包括本文特別提到的那些有益藥物的藥學可接受的衍生物，包括，但不限于，鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、同分異構(gòu)體、 類似物、結(jié)晶形式、水合物等等。在某些具體實施方式
中，當使用術(shù)語“有益藥物”時，或當一種特殊的有益藥物被特別地鑒定時，應理解這些有益藥物的藥學可接受的、藥理學上有活性的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、同分異構(gòu)體、類似物等等本身也預期是實質(zhì)上的有益藥物。但是，也應理解，在某些具體實施方式
中，一種有益藥物無需是藥理學上有活性的藥物或具有治療效果，只要其具有的效果被認為是有益的，并且在某些情況下，至少是中性的，或如果是消極的，也被相應有益效果所平衡。用有益藥物的“有效”量或“治療有效量”表示藥物的無毒但足夠的量，以提供有益效果?！坝行А钡挠幸嫠幬锏牧吭趥€體與個體之間是多樣化的，這取決于個體的年齡和一般狀況，特別的活性藥物或藥物們等等。因此，區(qū)分一個精確的“有效量”并不總是可能的。 但是，任一個體案例中的一個適當?shù)摹坝行А绷靠杀槐绢I域技術(shù)人員用常規(guī)試驗加以確定。就如同對于那些本領域技術(shù)人員在閱讀本申請公開時是顯而易見的一樣，本文所描述和說明的每一個單獨的具體實施方式
具有分立的成分和特征，其可被輕易地從任何其他一些具體實施方式
的特征中分開或合并于其內(nèi)，而不會脫離開本申請公開的范圍或精神。任何所述方法可以所述步驟的順序或以任何邏輯上可能的其他順序加以操作。除非另有所述，本申請公開不限于特別的制劑成分、給藥方式、有益藥物、制備方法或等等，因為這些可以變化。炎癥和炎癥狀況本申請公開提供治療炎癥或炎癥相關(guān)狀況的方法和制劑，其中，如本文前面所提到的，“治療”這些狀況包括預防這些狀況。炎癥是一種復雜的生理反應，其被設計成在面對有威脅的病原時，通過消解抑或修復，來消滅或滅活侵入病原，消除細胞廢物和碎片，并且使正常功能之恢復變得容易。如果沒有炎癥，感染、傷口和刺激將絕不會愈合或移除，并且將會導致進展性組織破壞，因此危害生物體的存活。炎癥具有兩個主要階段細胞階段和滲出階段。細胞階段包括諸如白細胞的白血球的外滲或移出血管并進入傷口處。外滲階段包括包含了蛋白質(zhì)和免疫球蛋白的液體的進一步進入感染組織。在兩個階段中，血管都向受傷組織逆流擴張和順流收縮。另外，受影響點的毛細血管通透性也增加了，其導致血漿的網(wǎng)狀流失而進入組織中去，引起水腫和隆起。 這種隆起擴張了組織，擠壓了神經(jīng)末梢，并因此引起疼痛。炎癥的兩個階段主要通過可溶性調(diào)質(zhì)(mediator)來控制。這些可溶性調(diào)質(zhì) (mediator)通過引起一系列生化級聯(lián)反應，來調(diào)節(jié)固有細胞(例如成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、 組織巨噬細胞和肥大細胞)以及新進入炎癥細胞(例如單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞)的活化。這些級聯(lián)反應通過細胞粘附分子和化學誘導的上升表達以用于新補充白細胞和/或單核細胞，同樣也用于培養(yǎng)和催熟炎癥反應。這些級聯(lián)反應包括補充、凝固和纖溶系統(tǒng)。特別地，回應于受損組織釋放的細胞調(diào)質(zhì)(mediator)，血管進行回應以變得更加具有滲透性并因此允許白細胞外滲通過血管細胞膜。炎癥可以是急性或慢性的，這取決于其持續(xù)時間。一般地，急性炎癥由粒細胞或多形核白細胞介導，而慢性炎癥由諸如單核細胞或巨噬細胞的單核細胞介導。急性炎癥是身體對于有害刺激的初次反應。它是短暫過程，其通過血漿和諸如粒細胞的白細胞以及抗體的從血管進入受損部位周圍的感染組織的增加的移動來實現(xiàn)。血漿和和白細胞的外滲和聚集入受損組織導致炎癥表征信號，包括隆起、紅腫、發(fā)熱、疼痛以及功能喪失。相應地，白細胞在急性炎癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演了重要角色，其通過從毛細血管外滲入受損組織；起吞噬細胞作用，拾起細菌和細胞碎片；并且屏障隔開感染從而避免其擴散。一旦在組織中，白細胞沿著趨化梯度遷移到達受損部位，在那兒它們被活化，并且嘗試移除病原性刺激物和完成對組織的修復。白細胞部分地通過釋放炎性細胞因子起作用。一般地，所釋放的炎性細胞因子刺激中性粒細胞以增強氧化性(例如，超氧化物和第二產(chǎn)物)和非氧化性(例如，髓過氧化物酶和其他酶)炎性活性。例如，炎性細胞因子，比如腫瘤壞死因子α (TNF-α)的釋放是一種免疫系統(tǒng)與疾病戰(zhàn)斗的方式。特別地，TNF-a刺激在白細胞和內(nèi)皮細胞上的粘附因子的擴散和活化，準備啟動中性粒細胞對第二刺激的增強炎性反應，并且增強粘附性中性粒細胞氧化活性。這樣，儲備的中性粒細胞是炎癥的特征，因為它們是出現(xiàn)在感染部位的第一基團細胞的一部分，并且表現(xiàn)出很多重要的功能，包括吞噬作用和炎性化學信使的釋放。另外，多種白細胞通過涉及淋巴細胞的適當級聯(lián)反應，可被進一步刺激以維持炎癥。例如，淋巴細胞，比如T細胞、B細胞、肥大細胞和抗體，被處理過的顯示在巨噬細胞和樹突細胞的細胞表面的抗原的出現(xiàn)所活化。前述種類的活化進而刺激淋巴細胞起促炎細胞毒性細胞作用。另外，活化的肥大細胞釋放組胺和前列腺素，同時活化的巨噬細胞釋放TNF- a 和IL-1。以這種方式，急性炎癥可轉(zhuǎn)化為慢性炎癥。急性炎癥有四種主要后果。第一種是消解，其是受損組織的完全重建。但是，愈合在很多情況下不會完全發(fā)生，并且將會形成傷疤。因此，第二后果涉及結(jié)締組織結(jié)疤，其中形成結(jié)締組織以橋接任一由傷口造成的間隙。結(jié)締組織結(jié)疤也涉及血管發(fā)生，從而形成新的血管以為新生組織提供營養(yǎng)。例如，在皮膚撕裂傷后，產(chǎn)生了不具有任何諸如毛發(fā)或汗腺的特殊結(jié)構(gòu)的結(jié)締組織傷疤。第三和第四后果涉及膿腫形成以及進展性或慢性炎癥。急性炎癥反應只要受傷刺激存在就會繼續(xù)，并且一旦刺激被移除、分解或被傷疤(纖維化)屏蔽就會停止下來。但是，如果受傷刺激依然存在，或如果炎癥反應繼續(xù)堅持，急性炎癥可能會轉(zhuǎn)化為慢性炎癥。慢性炎癥是延長的并且特征為受損組織內(nèi)巨噬細胞的大量存在，其通過上面討論過的相同方式外滲。巨噬細胞是身體的有力防御物，但是它們所釋放的毒物(包括活性氧類)同對侵入物一樣，對生物體本身的組織也是有害的。因此，慢性炎癥也幾乎總是伴隨著組織破壞。因此，炎癥涉及炎性過程中組織的刺激性破壞和愈合。隨著炎性過程從急性變?yōu)槁裕嬖谟谘装Y部位的免疫細胞的種類會出現(xiàn)相應和進展性的變化。例如，中性粒細胞僅持續(xù)一小段時間。如果炎癥持續(xù)長時間的過程，中性粒細胞漸漸地被更長期持續(xù)的單核細胞所取代。因此，慢性炎性組織的特征為單核免疫細胞 (單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞)的滲入進組織中去。這些細胞都起到破壞和愈合受損組織、細胞外結(jié)構(gòu)和周圍脈管系統(tǒng)的作用。盡管單核細胞在感染病灶處慢慢結(jié)合，它們發(fā)展成長期固有輔助細胞和巨噬細胞?；谘仔约ぐl(fā)物的刺激，單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生和分泌一系列細胞因子(包括TNF-α)、補體、脂質(zhì)、活性氧類、脘酶類和生長因子，其重建組織并調(diào)節(jié)周圍組織的功能。就像如上述所見的，在急性和慢性炎癥過程中，和在對細胞病理的響應中，受損組織都釋放一大堆可溶性細胞調(diào)質(zhì)(mediator)，例如血漿衍生炎性調(diào)質(zhì)(mediator)，其影響傷口周圍的細胞并從而活化多種炎性物質(zhì)。這些與炎癥相關(guān)的細胞包括血管內(nèi)皮細胞； 血管平滑肌細胞；成纖維細胞；肌細胞；白細胞，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和嗜堿性粒細胞；巨噬細胞；樹突細胞；肥大細胞等等。這些細胞進一步釋放可溶炎性調(diào)質(zhì)(mediator)，例如細胞因子，其進一步用于催熟和/或延長炎性免疫反應。因此，盡管急性炎癥中的或其本身可以是一種正常的穩(wěn)態(tài)免疫反應，其涉及引起生化級聯(lián)反應的可溶調(diào)質(zhì)(mediator)的釋放，該調(diào)質(zhì)(mediator)使周圍的脈管系統(tǒng)對血漿和白細胞更通透，并且制造個使那些物質(zhì)可到達傷口部位的趨化性梯度。調(diào)節(jié)外滲過程的可溶性調(diào)質(zhì)(mediator)大致包括多種細胞因子和趨化因子。這些細胞因子和炎癥趨化因子的失調(diào)能導致嚴重的炎性并發(fā)癥和伴隨疾病。例如，炎性細胞因子，例如TNF-α ,IL-I 和/或IL-6，的不適當和過量釋放，通過組織損傷性氧化和非氧化產(chǎn)物的釋放會產(chǎn)生達不到預期目的的放大的致病效果。慢性炎癥同樣經(jīng)常導致進展性炎癥并發(fā)癥和系統(tǒng)損傷。例如，隨著炎性過程從急性轉(zhuǎn)為慢性，并且存在于炎癥部位的免疫細胞的類型相應地從粒細胞和抗體轉(zhuǎn)為單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，例如天然殺傷細胞和輔助T細胞，存在于細胞外環(huán)境中的細胞因子有一種伴隨性的變化。例如，如上所述，一種由多種諸如輔助性T細胞的淋巴細胞調(diào)節(jié)的慢性炎癥反應的基本組成使炎癥細胞因子的細胞釋放和細胞調(diào)質(zhì)(mediator)的多種部署成為必須。但是，如果不加適當調(diào)節(jié)，這種細胞因子的持續(xù)產(chǎn)生可造成對一個或更多身體系統(tǒng)的不能彌補的損傷和/或疾病。特別地，例如，諸如基質(zhì)金屬蛋白酶、TNF-α、TNF-β、白介素、EGF,bFGF等等的細胞因子和細胞調(diào)質(zhì)(mediator)的過量產(chǎn)生，可導致組織損傷，例如在許多炎性狀況中所發(fā)現(xiàn)的那樣。例如，TNF-α能誘導中性粒細胞粘附于血管壁并且隨后遷移通過血管到達傷口處，在那兒它進而釋放氧化性和非氧化性炎性產(chǎn)物，例如活性氧類，其是對傷口處周圍的受損和未受損細胞都有害的。相應地，急性和慢性炎癥的潛在機制的研究發(fā)現(xiàn)了炎癥中固有的矛盾過程。有害刺激的清除通常涉及諸如活性氧類化合物的產(chǎn)生，其對身體是有毒的。因此，如果不加注意，炎癥會導致組織損傷和愈合的病理循環(huán)，其增加了整個身體系統(tǒng)的氧化性應激。從諸如炎性反應中活化的炎性調(diào)質(zhì)(mediator)而產(chǎn)生的包括自由基和過氧化物在內(nèi)的活性氧的不減弱的產(chǎn)生，是氧化性應激的特別有害的方面。例如，活性氧及其類似物，例如過氧化物，由巨噬細胞釋放，并且能通過在細胞外環(huán)境中的與過渡金屬或其他包括醌類等在內(nèi)的氧化還原循環(huán)化合物的氧化還原反應(例如在細胞外環(huán)境)轉(zhuǎn)化為攻擊性基種類，例如羥自由基，其可引起大量細胞損傷。大多數(shù)活性氧衍生物是通過正常的有氧代謝并在正常炎性反應中以低水平產(chǎn)生，并且它們引起的對細胞的損傷不斷被修復。但是，在某些水平的氧化性應激下，例如在過度急性或慢性炎癥的狀況中，損傷能引起ATP耗竭，導致程序性細胞凋亡，以及在某些情況下的壞死。生物系統(tǒng)中的氧化性應激由系統(tǒng)產(chǎn)生的治療病理狀況的活性氧(及其中間體) 以及系統(tǒng)的去毒和修復由這種物質(zhì)產(chǎn)生的損傷的能力之間的不平衡引起。一方面，活性氧類的產(chǎn)生可以是有益的；例如，活性氧類應用于一些細胞信號傳遞過程中，叫做氧化還原信號。另一方面，活性氧類的過量產(chǎn)生，例如在過度急性或慢性炎癥中，可導致細胞和組織損傷，從而如本文下面所述，會產(chǎn)生系統(tǒng)內(nèi)氧化性應激，并引起或?qū)е略S多種類的疾病。氧化性應激的效果取決于這些不平衡的性質(zhì)和程度。例如，一種未受損細胞典型地能克服細微的干擾并且恢復到其初始態(tài)。但是，更嚴重的氧化性應激，例如由慢性炎癥引起的那些，能引起細胞死亡，并且甚至溫和氧化能引起細胞凋亡，同時更多的劇烈應激能引起壞死。因此，為了維持適當?shù)募毎€(wěn)定性，特別是就炎性反應而言，必須在受損組織中形成一種活性氧產(chǎn)生和損失之間的平衡。例如，就一個組織的個體細胞而言，身體功能部分地致力于維持細胞內(nèi)的還原環(huán)境。這樣一種還原環(huán)境由酶來進行維持，這些酶通過持續(xù)輸入代謝能來維持還原態(tài)。細胞的損傷引起細胞的一般氧化還原狀態(tài)的失調(diào)。由于身體的炎性反應，其由于愈合受損細胞的需要而產(chǎn)生，這些失調(diào)對受損細胞周圍的組織會具有有毒效果。例如，為了愈合受損部位，大量炎性物質(zhì)會被釋放和/或新補充進來，并且其會進一步激發(fā)過氧化物和自由基的生成，這些過氧化物和自由基能引起周圍細胞的損傷，包括那里的蛋白質(zhì)、脂類和DNA，引起細胞死亡并因此增強整個身體系統(tǒng)的氧化性應激。這些例如由無約束的免疫應答引起的細胞的一般氧化還原狀態(tài)的失調(diào)，可由某些機制引起。例如，在炎性反應中諸如過氧化物和超氧化物等的給電子體的細胞外產(chǎn)生，可與細胞外環(huán)境中的金屬離子相互作用以產(chǎn)生細胞外高活性氧化劑。例如，在組織間隙液和血漿中的鐵，包括高鐵離子0 2+)和亞鐵離子0^3+)，可與由炎性調(diào)質(zhì)(mediator)和/或免疫細胞產(chǎn)生的氧、超氧化物或過氧化物反應，例如i^enton/Haber Weiss反應，以引發(fā)鏈式反應，該鏈式反應導致高反應性羥自由基的產(chǎn)生，該羥自由基反過來會破壞周圍的細胞并加重氧化性應激。
例如，所產(chǎn)生的細胞外氧化劑，例如羥自由基，會直接破壞組織內(nèi)周圍細胞細胞壁的磷脂成分。也就是說，細胞外氧化劑，例如那些由上述細胞因子產(chǎn)生的細胞外氧化劑，會在自由基鏈式反應中直接與細胞膜中的多不飽和脂肪酸類相互作用以產(chǎn)生脂質(zhì)基和脂質(zhì)過氧基，其可進一步反應以產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物。該脂質(zhì)過氧化作用可導致脂類的氧化降解反應，其反過來導致對細胞壁的直接損傷。進一步地，一種脂質(zhì)過氧化作用的主要副產(chǎn)物是4-羥基壬烯醛G-HNE)的產(chǎn)生。 4-HNE是一種非常反應性的不飽和羥烯醛(hydroxyalkenal)，其與細胞膜的蛋白質(zhì)相互作用以產(chǎn)生蛋白質(zhì)聚集體。該細胞膜內(nèi)的蛋白質(zhì)聚集體也會損傷細胞壁。進一步地，4-HNE可通過細胞外氧化劑和細胞膜磷脂中的花生四烯酸的直接相互作用產(chǎn)生?；ㄉ南┧崾且环N多不飽和脂肪酸，其可與細胞外氧化物相互作用以產(chǎn)生細胞毒性脂質(zhì)衍生醛。特別地，花生四烯酸可與炎性反應中產(chǎn)生的氧化劑相互作用以產(chǎn)生 11-氫過氧化物。所產(chǎn)生的該氫過氧化物隨后可與1 2+和1 3+反應以產(chǎn)生4-HNE。相應地，細胞外氧化劑可不利地通過直接損傷細胞膜內(nèi)的磷脂和/或通過引起產(chǎn)生4-HNE的鏈式反應而影響細胞膜，該4-HNE反過來損傷細胞膜。細胞膜的損傷使細胞膜對諸如鈣(Ca2+)、鉀(K+)、 ^2+、 ^3+等等的細胞外離子種類更加通透。這是有問題的，因為當細胞膜對諸如Ca2+、K+、Fe2\ Fe3+等帶電荷類更加通透時，這些離子會自由地隨著濃度梯度進入細胞，其產(chǎn)生一種非正常的細胞內(nèi)該離子高濃度狀態(tài)。在細胞內(nèi)的高濃度下，這些金屬陽離子會以引起有害級聯(lián)反應的第二信使來起作用，該有害級聯(lián)反應經(jīng)由細胞凋亡或壞死，會導致進一步的細胞損傷和甚至死亡等等，以及周圍組織的損傷。例如，高水平的細胞內(nèi)鈣離子會引起大量級聯(lián)反應，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和/或蛋白激酶c(rac)級聯(lián)反應，其會導致對細胞和/或周圍組織的進一步損傷。也就是說，在高濃度下，Ca2+和4-HNE都會表現(xiàn)得像細胞內(nèi)調(diào)質(zhì)(mediator)，其能夠激發(fā)毒性細胞死亡路徑。特別地，Ca2+和4-HNE都能夠誘導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(“caspase”)酶類，從而引起細胞內(nèi)多個底物的分裂，諸如核纖層蛋白和多(ADP-核糖)聚酶(“PARP”)， 其反過來導致細胞死亡。4-HNE也會引起基因組DNA的階梯化和/或細胞色素c從線粒體中的釋放。鈣離子也會誘導H(C，其反過來會活化轉(zhuǎn)化生長因子β活化酶1 (“ΤΑΚ1”)。TAKl 隨后會活化一種或兩種分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)和IkB激酶(IKK)級聯(lián)反應，其級聯(lián)會引起AP-I和NF-κ B轉(zhuǎn)錄，其都會導致增多的諸如TNF α、白介素-I(IL-I)、白介素-6(IL-6)、干擾素(IFN)、單核細胞趨化蛋白(MCP)、基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)等炎性細胞因子的產(chǎn)生。這些或其他細胞因子從細胞中的產(chǎn)生和釋放隨后會引起或產(chǎn)生急性或慢性炎性反應，其導致活性氧類的生成增加和后來的增加的氧化性應激，其反過來，如上述的， 會導致對激發(fā)炎癥的路徑的增強的誘導，該炎癥會被放大并不受抑制地發(fā)展。不受限制發(fā)展的炎癥因此是非常有問題的，并且會導致一系列疾病和其他不利的生理狀況。不管炎癥的種類如何，慢性抑或急性，炎癥過程成為影響多種多樣的器官系統(tǒng)的疾病的基礎。例如，炎癥調(diào)質(zhì)(mediator)和細胞因子，例如那些上述的，例如TNF-α、IL_1 和IL-6，已顯示出在多種環(huán)境中是以其產(chǎn)生活性氧類的傾向而是致病的，活性氧如果不受抑制，會導致氧化性應激。不減弱的炎癥在許多疾病中扮演非常重要的角色，包括但不限于過敏；免疫和自身免疫相關(guān)疾??；胃腸疾??；多種癌；血管并發(fā)癥；心臟??；神經(jīng)變性疾??；腎臟相關(guān)病；生殖系統(tǒng)炎性疾病，包括盆腔炎性疾病；脈管炎；慢性前列腺炎；痛風；饋瘍相關(guān)疾??；年齡相關(guān)疾?。幌日鬃影B；化學、放射或熱傷相關(guān)疾??；以及會被本領域技術(shù)人員所認知和/或在相關(guān)文獻和文章中描述的其他炎癥。例如，炎癥并發(fā)癥已被發(fā)現(xiàn)涉及多種不同過敏。一部分過敏相關(guān)病包括變態(tài)反應病，例如哮喘、花粉病、鼻炎、春季結(jié)膜炎、和其他嗜酸性粒細胞介導病情。例如，哮喘是一種與兩個主要因素相關(guān)的疾病，一個標志性的炎性反應，以及一個導致支氣管痙攣的涉及支氣管平滑肌反應性的失調(diào)。炎性調(diào)質(zhì)(mediator)的生成增加引起諸如淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞白細胞的滲入進肺部組織中去，因此產(chǎn)生氧化性應激和炎癥。肺內(nèi)和/或胃腸道內(nèi)的氧化性應激和炎癥都會導致遭受囊性纖維化的個體的并發(fā)癥的增加。例如，由于在囊性纖維化中發(fā)生的粘液和/或痰的過度產(chǎn)生而引起呼吸道堵塞會由于炎癥病情和/或氧化性應激病情而變得惡化。這種惡化會反過來導致肺內(nèi)壁的組織損傷和/或結(jié)構(gòu)損壞。所生成的組織和/或結(jié)構(gòu)破壞會導致慢性呼吸性問題。炎癥過敏性疾病的其他種類包括鼻炎、結(jié)膜炎和蕁麻疹。在所有這些過敏性疾病中，大量的過敏原激活滲入和“變應性”類白細胞，如嗜酸性粒細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化，其導致后來的組胺、血小板活化因子等的釋放，因此引起炎癥和氧化性應激。其他過敏相關(guān)疾病是不利皮膚反應，例如銀屑病、接觸性皮炎、濕疹、傳染性皮膚潰瘍、開放性傷口、蜂窩織炎等等。比如，銀屑病是一種慢性炎性皮膚病，其涉及表皮的過度增殖和表皮和真皮炎癥。在銀屑病中，可見到巨噬細胞和中性粒細胞的真皮和表皮浸潤，并且促炎性調(diào)質(zhì)(mediator)被從活化細胞中釋放出來，反過來其產(chǎn)生炎癥和氧化性應激。另外，炎性并發(fā)癥已被發(fā)現(xiàn)是與一大堆免疫和自身免疫疾病相關(guān)。這些疾病包括， 以舉例的方式，關(guān)節(jié)炎、肌病、類型I和II糖尿病、胃腸疾病、移植排斥等。炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎病包括，例如，風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、肌病等。在風濕性關(guān)節(jié)炎中，形成關(guān)節(jié)內(nèi)壁的滑液組織形成物質(zhì)，其滲入并降解關(guān)節(jié)軟骨、腱和骨。正常滑液組織包括一個兩到三個細胞層的薄膜，其包括成纖維細胞樣細胞和少量駐留型巨噬細胞。相反，風濕性滑液組織包括許多種類細胞的混合免疫τ和B細胞、單核細胞/巨噬細胞，多形核白細胞和成纖維細胞樣細胞，其具有蔓延增殖能力。這些細胞中的大多數(shù)由于炎性刺激而補進風濕性關(guān)節(jié)， 其作為該疾病的病理的一部分而發(fā)生，并且因此，它們的存在引起一種細胞毒性級聯(lián)反應， 其導致增強的氧化性應激。盡管風濕性關(guān)節(jié)炎的病因不太明確，人們估計一種諸如細菌、病毒或霉?jié){菌的抗原，作為系統(tǒng)性感染的后果而沉積于關(guān)節(jié)中。一般地，該抗原將會被清除并且不會引起疾病。但是，在遺傳上的或其他易感個體中，該抗原引起一種急性炎性反應，其中產(chǎn)生了自身組織的破壞。這樣，反過來，產(chǎn)生一種(自身)免疫反應，其最終導致在關(guān)節(jié)滑液內(nèi)壁中的慢性炎性和免疫反應，以及氧化性應激。因此，存在一系列活化細胞種類，以及這些細胞產(chǎn)生的細胞因子連續(xù)不斷的刺激滑液成纖維細胞的增殖和破壞能力，導致類風濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎(也被稱為變性關(guān)節(jié)病)涉及軟骨的逐漸分解，并且通常但不總是與年齡相關(guān)。有兩種類型的骨關(guān)節(jié)炎(OA)原發(fā)和繼發(fā)性OA。原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，由對關(guān)節(jié)的增強的應激，例如肥胖，而引起的軟骨損傷所造成。在原發(fā)性OA中，關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨隨著時間慢慢地變粗糙，其粗糙化隨著是孔蝕、潰瘍和進行性軟骨表面流失。繼發(fā)性OA由創(chuàng)傷或由于諸如風濕性關(guān)節(jié)炎的一些其他類型關(guān)節(jié)炎所造成的慢性關(guān)節(jié)損傷引起，或者是由于對特定關(guān)節(jié)的過度使用引起。盡管大多數(shù)身體組織能在損傷后進行修復，但是在原發(fā)性和繼發(fā)性OA中，軟骨修復由于血供不足和軟骨再生的有效機制的缺乏，以及關(guān)節(jié)區(qū)域內(nèi)炎性細胞因子(例如IL-l、TNF-a和金屬蛋白酶類)的存在之增加，而受到阻礙。相應地，在兩種OA 中，關(guān)節(jié)軟骨、軟骨成骨和滑液膜的退行性變化都在關(guān)節(jié)遭受了反復損傷(機械或其他)和遷延性炎癥后發(fā)生。另一種炎癥誘導關(guān)節(jié)疾病是脊椎關(guān)節(jié)病?？煞诸悶榧棺店P(guān)節(jié)病的病是牛皮癬關(guān)節(jié)炎(PsA)、伴有晚期關(guān)節(jié)翳發(fā)生的幼年型慢性關(guān)節(jié)炎，腸源性(enterogemic)脊椎關(guān)節(jié)病 (腸生反應性關(guān)節(jié)炎(ReA)和炎性腸病(IBD))、泌尿生殖器的脊椎關(guān)節(jié)病(泌尿生殖器的 ReA)，以及未分化脊柱關(guān)節(jié)病。在脊椎關(guān)節(jié)病中，多種免疫介導關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生關(guān)節(jié)內(nèi)的退行性變化。這些變化包括在滑液膜中諸如IL-I、TNF-α和金屬蛋白酶的炎性中介物的滲入，以及關(guān)節(jié)軟骨和相關(guān)關(guān)節(jié)成骨的退化。更進一步地，有多種學術(shù)上不算是關(guān)節(jié)炎但具有類似癥狀的普通肌病，是由于腱或韌帶的損傷、緊張和炎癥引起，后一種情況有時被稱為“軟組織風濕病”。更普遍的軟組織風濕病中的一些包括網(wǎng)球肘、凍結(jié)肩、腕管并發(fā)癥、足底筋膜炎和Achilles肌腱炎。網(wǎng)球肘是由于手部夾肌的腱的炎癥，其中這些腱最終粘連到了肘上。凍結(jié)肩是一種肩關(guān)節(jié)周圍韌帶的硬化，并且經(jīng)常由于隆起和炎癥所引起。腕管并發(fā)癥涉及條在手腕前部穿過腕管進入人手的神經(jīng)。當這條神經(jīng)變得發(fā)炎，其壓在管的壁上引起疼痛。足底筋膜炎涉及腳底的韌帶變得發(fā)炎，導致足內(nèi)疼痛，并且常常在一天當中長時間站立的個體中發(fā)生。刺激物，例如足跟或關(guān)節(jié)內(nèi)的鈣刺激物，可以是炎癥和鈣的過量產(chǎn)生的產(chǎn)物，據(jù)此鈣沉積物在骨上形成。 Achilles肌腱炎涉及Achi 1 Ies肌腱的炎癥，導致走路時的疼痛。其他肌病包括急性肌肉和軟組織損傷，以及血管功能不全，其導致水腫，例如小腿水腫。類型I糖尿病，也是一種炎癥誘導疾病，并且一般被分為T細胞介導慢性自身免疫病。其涉及炎性免疫反應的產(chǎn)生，該炎性免疫反應導致胰島的破壞。特別地，與炎性過程相關(guān)的細胞，例如淋巴細胞和TNF-α，浸潤和攻擊在胰島小島中的產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞 (胰島炎)。該攻擊導致β細胞的選擇性破壞，因此導致胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，以及系統(tǒng)性氧化性應激。炎癥誘導性自身免疫病也包括被稱為“胃腸道炎癥”的胃腸道疾病。該病涉及胃腸道(包括上和下胃腸道)粘膜層的炎癥，并包括急性和慢性炎癥狀態(tài)。慢性胃腸道炎癥包括炎性腸病，或“IBD”，其涉及多種特征為所有或部分腸炎的疾病的任意一種。炎性腸病的例子包括，但不限于，克羅恩氏病、巴雷特并發(fā)癥、回腸炎、腸易激并發(fā)癥、過敏性結(jié)腸并發(fā)癥、潰瘍性結(jié)腸炎、假膜性結(jié)腸炎、出血性結(jié)腸炎、溶血尿毒癥并發(fā)癥結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、放射性結(jié)腸炎、藥物和化學誘導性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、諸如慢性肉芽腫病中的結(jié)腸炎、乳糜瀉、口炎性腹瀉、食物過敏、胃炎、感染性胃炎或小腸結(jié)腸炎(如幽門螺桿菌感染慢性活動性胃炎)、隱窩炎和由一種感染物質(zhì)引起的其他形式的胃腸道感染，以及其他類似病情。IBD作為胃腸道炎癥的例子引入，并且不是表示是限制性的。臨床和實驗室證據(jù)表明IBD的發(fā)病機制是多因素的并涉及免疫系統(tǒng)對不利環(huán)境因子的易感性。這些因子與免疫系統(tǒng)的相互作用導致大范圍的宿主反應，包括炎性調(diào)質(zhì)(mediator)的大量產(chǎn)生，其導致腸炎，氧化性應激，以及對共生細菌、多種微生物產(chǎn)物(如LPQ和抗原類的粘膜免疫失i周(Mayer 等，Current concept ofIBD :Etiology and pathogenesis in" Inflammatory Bowel Disease, " 5th edition 2000, KirsnerJ B editor. W. B. Saunders Company, pp 觀0-四6)。相應地，細胞因子失衡和炎性調(diào)質(zhì)(mediator)的產(chǎn)生被公認為在結(jié)腸炎和IBD 的發(fā)病機制中扮演重要角色。例如，結(jié)腸炎的動物模型已顯著表明CD4+T細胞在腸炎的調(diào)節(jié)中的突出作用。炎癥誘導自身免疫相關(guān)疾病的另一種類型包括移植物抗宿主病(GVHD)。在 GVHD中，免疫識別和免疫反應由供體和受體間的組織相容性差異以及同種異體反應性 (alloreactive)!1細胞造成的細胞毒性所引起。例如，GVHD中的細胞損傷由效應細胞的細胞浸潤入目標組織中去所引起，其導致炎癥和細胞破壞。由炎癥引起或與炎癥相關(guān)的其他種類的自身免疫相關(guān)疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、狼瘡腎炎、艾迪生病、重癥肌無力、脈管炎(例如Wegener氏肉芽腫)、自身免疫性肝炎、骨質(zhì)疏松、和不育癥的一些種類。例如，諸如絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的骨質(zhì)疏松病，其特征為骨組織的進行性流失，其導致自發(fā)性骨折的發(fā)生。骨質(zhì)疏松的發(fā)生機理涉及諸如IL-l、IL-6、 和TNF-α、和TNF-β的調(diào)節(jié)因子的分泌增加，其在骨的微環(huán)境中產(chǎn)生并影響骨的重建。特別地，IL-I和TNF-α通過間接活化成熟破骨細胞，經(jīng)由成骨細胞的原發(fā)作用，并通過刺激破骨細胞前體的增殖和分化，從而促進體內(nèi)和體外的骨吸收。IL-6也增加從造血前體而來的破骨細胞形成。另外，不育癥可涉及一種卵巢疾病，其導致異常卵泡生長，其中白細胞浸潤在卵泡液中并當活化時會產(chǎn)生炎性細胞因子，例如IL-1、IL-6和TNF-α。也已發(fā)現(xiàn)炎性并發(fā)癥涉及瘤轉(zhuǎn)移和一些不同癌癥。例如，癌侵入和轉(zhuǎn)移的過程取決于升高的侵入癌細胞的蛋白水解活性?；|(zhì)金屬蛋白酶，組織蛋白酶B、D和L，以及纖溶酶原激活物參與轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應。另外，部分由于癌癥和/或心臟病引起的氧化性應激，血液凝固性增加了，導致凝固問題。更進一步地，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及內(nèi)皮組織中的多種迷芽瘤反應，其會導致血管并發(fā)癥，例如血管炎性疾病，伴隨性血管病、動脈粥樣硬化、血管病、炎癥誘導的動脈粥樣硬化性和血管栓子性大血管病、冠脈疾病、以及腦血管和外周血管疾病。比如動脈粥樣硬化涉及由于粥樣硬化斑塊產(chǎn)生所造成的血管管腔的狹窄。這種斑塊是有問題的，因為多種源自斑塊中炎性細胞的金屬蛋白酶濃度的提高，這種斑塊會破裂并因此造成栓塞、中風和/或心臟病發(fā)作。因此，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及多種心臟病和/或其他心并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括被炎性反應誘導或惡化的心臟血管循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如局部缺血/再灌注、動脈粥樣硬化、外周血管病、血管成形術(shù)后的再狹窄、炎性主動脈瘤、脈管炎、中風、脊髓損傷、充血性心力衰竭、出血性休克、局部缺血性心臟病/再灌注損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血后的血管痙攣、腦血管意外后的血管痙攣、胸膜炎、心包炎、炎癥誘導性心肌炎、糖尿病心血管并發(fā)癥、等等。例如， 由異常炎性反應引起的局部缺血誘導的內(nèi)皮細胞損傷被認為是導致大量病理生理后果的中心因素，這些病理生理后果的例子是微血管血管收縮，血小板和中性粒細胞的粘附和聚集，以及血流量下降(deceased blood flow)。特別地，多種類型炎性細胞的浸潤和活化導致一系列在受累區(qū)域的血管內(nèi)的變性性改變，其引起對周圍實體性組織的破壞并導致局部缺血和氧化性應激。進一步地，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及腦腫脹和多種神經(jīng)變性疾病。例如，多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的炎性脫髓鞘疾病。MS的組織病理學特點是CNS白質(zhì)的不同發(fā)展階段中的局灶性損害。血腦屏障的破壞和炎性血管周圍浸潤是損害形成中的第一事件并且隨之而來的是脫髓鞘和星形膠質(zhì)細胞增生。局部炎癥由對髓鞘的自身免疫反應誘導，例如當?shù)鞍姿饷负突|(zhì)金屬蛋白酶促進炎性組織破壞時。特別地，免疫異常已被敘述是在MS患者的外周血和腦脊髓液中發(fā)生，包括炎性T細胞的存在，免疫調(diào)節(jié)細胞因子和單克隆免疫球蛋白的合成增加。也已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及多種腎臟相關(guān)的、胰腺、肝臟和盆腔炎性疾病和病情，例如，腎病、腎炎、腎小球腎炎、透析、腹膜透析、W包炎、慢性前列腺炎、脈管炎、痛風等等。例如，急性胰腺炎是一種胰腺的危重炎癥，其通常導致胰腺壞死。在急性胰腺炎的早期階段， 通?？梢妬?1、11^-6和1順-0的血液濃度之升高。另外，慢性炎癥會導致鐵產(chǎn)生的增多和超負荷，導致肝損傷，其反過來導致纖維化和肝硬化。相反，酒精、藥物和丙型肝炎引起的肝損傷會導致炎癥，其反過來會進一步增加肝損傷。其他鐵超負荷疾病，例如那些由遺傳疾病導致的，會導致炎癥或被炎癥所惡化，其與潛在疾病引起的鐵超負荷一起，會導致肝病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等其他相關(guān)疾病的發(fā)生。另外，貧血，或至少與貧血有關(guān)的并發(fā)癥，會被炎癥和/或氧化性應激增強。例如， 貧血會被氧化性應激引起，該應激打斷了鐵動態(tài)平衡信號和其潛在機制，從而導致貧血相關(guān)并發(fā)癥。更進一步地，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及多種潰瘍相關(guān)疾病，例如消化性潰瘍病、急性胰腺炎、口瘡性潰瘍等等。例如，消化性潰瘍病是攻擊性因子(酸、胃蛋白酶)和保護性因子 (粘液、碳酸氫鹽、血流、前列腺素類等)之間的失衡的后果。已廣泛接受人類胃竇的粘液被幽門螺旋桿菌感染是慢性、活動性、B型胃炎的原因。該型胃炎已被研究認為直接聯(lián)系于消化性潰瘍病，幽門螺桿菌的鏟除可逆轉(zhuǎn)這種胃炎并預防十二指腸潰瘍復發(fā)。因為細胞因子是免疫/炎性細胞彼此間和與其他細胞相互聯(lián)系的首要介質(zhì)，很可能這些物質(zhì)涉及慢性活動性B型胃炎和其導致的消化性潰瘍病的發(fā)病機制。另外，口瘡性潰瘍由自身免疫現(xiàn)象引起，該自身免疫現(xiàn)象引起口腔黏膜的不同部位的破壞，其導致咽瘡風。在這些潰瘍的活動區(qū)域中存在的細胞因子中，TNF-α似乎扮演了主要角色。另外，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及多種年齡相關(guān)疾病。例如，因為諸如動脈粥樣硬化(斑塊破裂)、纖維化、骨質(zhì)疏松、和其他許多疾病的疾病與諸如IL-1、IL_6和TNF- α的炎性細胞因子的濃度之升高有關(guān)，這表明人類的生理衰老與外周血單核細胞的產(chǎn)生促炎細胞因子能力的升高有關(guān)。另一方面，許多與早熟有關(guān)的疾病，例如，視網(wǎng)膜病、慢性肺病、關(guān)節(jié)炎和消化性疾病會部分地由于鐵超負荷和/或炎癥而引起。進一步地，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及先兆子癇。先兆子癇的特征為發(fā)生高血壓、內(nèi)皮細胞破壞、凝血病、白細胞活化、水腫、腎功能不全和胎兒生長紊亂。先兆子癇中所見的內(nèi)皮細胞破壞是部分由于TNF-α引起。在先兆子癇中，滋養(yǎng)層生長和分化是異常的，血容量擴張也沒有發(fā)生并且TNF-α水平也升高了。更進一步地，已發(fā)現(xiàn)炎性狀況涉及燒傷、酸和堿、和化學品中毒(MPTP/ concavalin/化學品/殺蟲劑中毒)所引起的化學或熱損傷、蛇、蜘蛛、或其他昆蟲咬傷、藥物療法的不良反應(包括兩性霉素B治療的不良反應)、免疫抑制療法的不良反應(例如白介素2治療)、0KT3療法的不良反應、GM-CSF療法的不良反應、環(huán)孢素療法的不良反應、和氨基糖苷類療法的不良反應、免疫抑制引起的口炎和粘膜炎。炎癥也會由電離輻射暴露，例如太陽紫外線暴露、核能發(fā)電廠或核爆炸暴露、或諸如為了治療癌癥的放療暴露，所導致。另外，炎癥和/或氧化性應激會導致血脂改變，其導致諸如鈣富集的金屬富集的形成、復脂堆積。進而，牙齒區(qū)域的炎癥會由牙齦炎、牙周炎和/或身體創(chuàng)傷導致的炎癥所引起。如上述所見，炎癥的兩個階段，當被精確調(diào)控時，會通過破壞和修復損傷細胞并進而維持身體整體的良好狀態(tài)而促進身體組織的健康。但是，為了發(fā)揮這功能，炎性系統(tǒng)為了傳遞細胞損傷的信號和指導受損細胞和組織的破壞和愈合而依靠可溶性調(diào)質(zhì)(mediator)， 例如炎性細胞因子。例如，如上述，受損細胞和組織釋放大量可溶性因子和細胞因子，包括基質(zhì)金屬蛋白酶或金屬蛋白酶類(MMPs)、TNF- α、TNF-β、白介素、EGF、bFGF等等，以引起和維持免疫反應。一旦被引起了，急性炎癥階段涉及白細胞的補充和外滲入組織內(nèi)細胞受損處。一旦到達受損處，補充進來的白細胞同時釋放諸如腫瘤壞死因子α (TNF-a)、IL_l和/或IL-6 的炎性細胞因子，并且引起淋巴細胞級聯(lián)反應，其導致巨噬細胞的產(chǎn)生和吸引。另外，慢性炎性階段涉及單核細胞和巨噬細胞的外滲入組織內(nèi)細胞損傷處。當活化的巨噬細胞釋放 TNF-α、IL-I和/或IL_6時，其都會刺激氧化產(chǎn)物(例如活性氧)的產(chǎn)生，其不僅攻擊受損細胞，也攻擊周圍組織中的細胞，并且在某些情況下，甚至攻擊遠端組織，例如遠離初始或原發(fā)炎性部位的繼發(fā)炎性反應。因此，盡管炎性可溶性因子和細胞因子，例如MMPs、TNF- α、IL-I和/或IL-6，是免疫系統(tǒng)對抗疾病的一種手段，這些因子、細胞因子和其他炎性路徑調(diào)節(jié)劑的失調(diào)會導致氧化性應激，其反過來會引起嚴重的炎性綜合癥和繼發(fā)疾病。炎性調(diào)節(jié)劑和細胞因子的不適當過量產(chǎn)生會產(chǎn)生無法達到預期目的的惡化病理效應，該病理效應是通過諸如活性氧的組織破壞性氧化產(chǎn)物的釋放出現(xiàn)的，包括自由基類和過氧化物類，其都會增強氧化性應激并導致上述疾病。這種免疫系統(tǒng)的失調(diào)會導致反饋效應和交互強化循環(huán)，該循環(huán)中炎性反應的加重導致氧化性應激的增強，氧化性應激的增強導致進一步加重炎癥等等，并且反之亦然。治療炎癥的方法和組合物相應地，面對上述情況時，本方法和組合物通過減輕氧化性應激，降低和/或避免活性氧效應，避免脂質(zhì)過氧化作用，抑制和下調(diào)4-HNE的形成，降低Ca2+的細胞內(nèi)濃度，抑制 Ca2+半胱天冬酶和PKC路徑，避免細胞死亡，降低諸如TNF-α、IL-U IL-6、IFN、MCP、MMPs 等炎性調(diào)質(zhì)(mediator)的產(chǎn)生，和/或抑制MMPs，以及降低金屬(例如鐵和鈣)負荷，而用于預防和/或治療炎癥和炎癥相關(guān)疾病。在一個具體實施方式
中，一種治療患者炎癥的方法涉及給予(1)治療有效量的金屬離子多價螯合劑，例如一種絡合劑，其中金屬離子多價螯合劑直接或間接具有有益的抗炎效果，以及( 多價螯合鈍化基團(moiety)，其表現(xiàn)為一種轉(zhuǎn)運增效劑并且以能有效鈍化金屬離子多價螯合劑的量存在。一種多價螯合鈍化基團(moiety)的能“有效鈍化多價螯合劑”的量是指一種量，其將鈍化至少50wt%的金屬離子多價螯合劑，優(yōu)選至少75%的多價螯合劑，最好至少90%的多價螯合劑，以及最優(yōu)選地至少99wt%的多價螯合劑。金屬離子螯合劑，當以有活性或“活化”形式存在時，即當沒有連接多價螯合鈍化基團(moiety)時，能夠以某種形式多價螯合與功能失調(diào)炎性過程有關(guān)的金屬離子，例如，它們可以在細胞外環(huán)境中充當氧化反應的催化劑的角色，例如狗2+和狗3+，從而降低這種活性金屬離子的參與活性氧類產(chǎn)生的能力。通過在細胞外環(huán)境和細胞膜內(nèi)中多價螯合活性金屬離子，本文的多價螯合劑能夠避免脂質(zhì)過氧化反應，從而避免脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，并且也能抑制從花生四烯酸到4-HNE的轉(zhuǎn)化。以這種方式，本申請公開的組合物用于減弱氧化性應激，例如， 通過多價螯合在氧化反應中充當催化劑角色的活性金屬離子，并且避免它們參與活性氧類的產(chǎn)生過程，從而抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生并降低4-HNE的形成。上述方法將一般地，盡管不必須，涉及在一個單一組合物中給予金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)，這樣該多價螯合劑當給予患者時是以鈍化的形式存在。關(guān)于多價螯合鈍化基團(moiety)，特別地，強調(diào)所選擇的該基團不僅用于鈍化金屬離子多價螯合劑，而且作為轉(zhuǎn)運增強劑而起雙重作用，例如，該物質(zhì)鈍化多價螯合劑直到該多價螯合劑在體內(nèi)被活化，并且也使該多價螯合劑(鈍化形式)轉(zhuǎn)運進入和穿過身體組織和膜，例如進入和穿過磷脂膜，進入細胞，以及，在某些情況下，進入其諸如細胞核和/或線粒體的細胞器官，變得容易。這些過程的全部或部分的容易化，其中多價螯合劑穿進或穿過一種或更多生物膜，也被本文所用的術(shù)語“轉(zhuǎn)運增強”所包括。例如，由于許多螯合劑和其他多價螯合劑包含負電荷配位原子(如離子化羧酸基團或羧化物)，它們不能輕易地穿透細胞膜，而且在那兒被排斥。相應地，在某些具體實施方式
中，該多價螯合鈍化基團 (moiety)部分地用于掩蔽多價螯合劑的電荷，從而使多價螯合劑得以進入諸如細胞膜的生物膜和/或穿過其中。因此，在某些具體實施方式
中，本申請公開指向諸如絡合劑的金屬離子多價螯合劑的轉(zhuǎn)運入和/或穿過諸如細胞膜的生物膜，其中該多價螯合劑能夠多價螯合其中的活性金屬離子，例如Ca2+，并從而破壞脂質(zhì)和/或蛋白的金屬絡合物，從而修復、重建正常膜結(jié)構(gòu)，并最小化氧化性應激的效應。進一步地，在某些具體實施方式
中，本申請公開指向金屬離子多價螯合劑的轉(zhuǎn)運通過細胞膜進入細胞，并且，在某些情況下，進入細胞內(nèi)的細胞器官。一旦進入細胞，該金屬離子多價螯合劑用于多價螯合細胞內(nèi)金屬離子，例如Ca2+，從而降低其細胞內(nèi)水平。以這種方式，本申請公開的組合物用于抑制Ca2+半胱天冬酶和PKC路徑。特別地，半胱天冬酶和PKC家族都需要高濃度的Ca2+以被活化。通過多價螯合鈣并抑制這些路徑的活化，本申請公開的組合物起作用，以避免或降低半胱天冬酶誘導細胞凋亡路徑并避免或降低MAPK和NIK路徑，其導致升高的API和NF- κ B轉(zhuǎn)錄。相應地，至少以這種方式，本申請公開的組合物能夠降低諸如TNF-α、IL-l、IL-6、IFN、MCP、MMPs等促炎調(diào)質(zhì)(mediator)的產(chǎn)生，并且預防和/或治療炎癥。相應地，本申請公開的組合物對于預防和/或治療炎癥是有效的，并且從而對預防和治療多種炎癥誘導的疾病有效，這些疾病例如本文所述那些，比如過敏；免疫和自身免疫疾病和不適；胃腸道疾病；多種癌；血管綜合癥；心臟??；神經(jīng)退行性疾?。荒I臟相關(guān)疾??；盆腔炎性疾病，脈管炎，慢性前列腺炎；痛風；潰瘍相關(guān)疾??；年齡相關(guān)疾病和不適；先兆子癇；化學、放射或熱創(chuàng)傷相關(guān)疾病；以及其他由急性和/或慢性炎癥引起或另外與急性和/或慢性炎癥相關(guān)的病情，不適和疾病。
此外，本申請公開組合物對于4-HNE的去毒是有效的。4-HNE通過與醛脫氫酶 (ALDH)的反應去毒。例如，ALDHl氧化4-HNE并從而去毒4-HNE。本申請公開組合物對于 ALDH上調(diào)有效并從而去毒4-HNE。相應地，本申請公開組合物對于ALDH上調(diào)，去毒4-HNE， 并從而預防4-HNE以及與其相關(guān)的疾病病理的有害作用是有效的。進一步地，本申請公開的組合物能夠避免或至少最小化由增強的Miffs有害活性而引起的組織損傷，例如，通過鈍化MMPs，從而改善其有害效果。本申請公開不限于多價螯合鈍化基團(moiety)用于抑制金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬的能力的機制和/或鍵。一般地，多價螯合鈍化基團(moiety)可以是任何化合物、離子或分子碎片，其鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合多價金屬離子的能力，并且通過使轉(zhuǎn)運多價螯合劑穿過生物膜變得容易而充當轉(zhuǎn)運增強劑的角色。金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)的相互結(jié)合在給藥后，和/或基于其到達發(fā)生失調(diào)炎性過程的身體部位而被解離。該結(jié)合的解離導致體內(nèi)多價螯合鈍化基團(moiety)的釋放，以提供一種活化的金屬離子多價螯合劑，其隨后能用于多價螯合金屬離子，該金屬離子能直接或間接地與炎性過程相互關(guān)聯(lián)。例如(1)金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)，通過這兩種之間的共價鍵或鍵類，可被共價結(jié)合，該鍵在體內(nèi)通過化學反應斷裂。該反應可以是酶催的或非酶催的，例如通過經(jīng)受氧化性應激體內(nèi)局部組織的大量過氧化氫而被激發(fā)。(2)多價螯合鈍化基團(moiety)可以是陽離子類，典型地是金屬離子，其在給藥前被螯合、絡合或另外用金屬離子多價螯合劑多價螯合。在這種情況下，選用多價螯合鈍化基團(moiety)，即陽離子，從而使要被多價螯合的該陽離子在體內(nèi)取代陽離子化的多價螯合鈍化基團(moiety)，但該過程不是在給藥之前或在體內(nèi)遇到要被多價螯合的陽離子之
、r -(3)多價螯合鈍化基團(moiety)也能用在體內(nèi)斷裂的離子鍵離子地結(jié)合一種或更多金屬離子多價螯合劑中的配位原子。例如，用含有包含至少一個配位氮原子的螯合劑的金屬離子多價螯合劑，該多價螯合鈍化基團(moiety)將會是陰離子類，其與氮原子結(jié)合以形成一種離子對，其中陰離子類被取代并且氮原子轉(zhuǎn)化為在體內(nèi)的電中性狀態(tài)。用含有包含至少一個配位氧原子的螯合劑的金屬離子多價螯合劑，例如，羧化物基團，該多價螯合鈍化基團(moiety)將會是陽離子類，其與羧化物基團結(jié)合以形成一種離子對。就像之前的例子一樣，給藥前與氧原子相互作用的陽離子類被取代并且氧原子轉(zhuǎn)化為在體內(nèi)的電中性狀態(tài)。(4)多價螯合鈍化基團(moiety)通過一個或更多氫鍵，也會與金屬離子多價螯合劑結(jié)合，其中多價螯合鈍化基團(moiety)因此“掩蔽” 了金屬離子多價螯合劑中的配位原子或配位原子類，并且避免多價螯合，直到多價螯合鈍化基團(moiety)在體內(nèi)被釋放。(5)多價螯合鈍化基團(moiety)可以是不同種類的電荷掩蔽劑，例如，其可以是非質(zhì)子溶劑。電荷掩蔽劑可以以不同方式起作用并且具有不同功能，其全部或任一可改善金屬離子多價螯合劑的活性或效果。電荷掩蔽劑能夠，例如，使多價螯合劑穿梭通過膜或其他生物屏障變得容易。它們也可使通過或進入多種生物媒介或溶液中的擴散變得容易； 作用于生物固相以改變其結(jié)構(gòu)或性質(zhì)以允許多價螯合劑進入或作用于該固相或另外與生物固相反應或相互作用；和/或幫助破碎，去除，和/或溶解固相。應選擇在這些系統(tǒng)中的每一種中的多價螯合鈍化基團(moiety)，使它能夠如上述地轉(zhuǎn)運金屬離子多價螯合劑。它應具有最小毒性或無毒性，并且，一旦于體內(nèi)從金屬離子多價螯合劑中分離出來，它的分裂產(chǎn)物或其他降解產(chǎn)物也應具有最小毒性或無毒性。理想地， 多價螯合鈍化基團(moiety)應在釋放作為活性多價螯合類的物質(zhì)之前，使金屬離子多價螯合劑能夠到達其預期目標，即到達氧化性應激和/或炎癥的部位。螯合劑、配位體和其他用于鐵多價螯合劑的種類包括鐵載體脫鐵胺(去鐵胺， DF0,脫鐵胺 B，除鐵靈)以及 desferrithiocin ；desferri-exochelin ；4_[3，5_ 二 -(羥苯基)-1，2，4_ 三唑-1-基]-苯甲酸(ICL670A) ；4' -hydroxydesazadesferrithiocin( 4，5_ 二氫-2-(2，4-二羥苯基)-4-甲基噻唑-4-羧酸；deferitrin)；去鐵酮(1，2_ 二甲基-3-羥基吡啶-4-one)；羥基吡啶酮類似物；aroylhydrazones，例如吡哆醛異煙酰腙及其類似物，如，2-吡啶基甲醛異煙酰腙及其類似物，以及二 -2-吡啶酮異煙酰腙及其類似物； 縮氨硫脲類，例如triapine(3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲)；多胺羧酸乙二胺四乙酸(EDTA) 及其鹽；N，N' - 二(2-羥芐基)乙二胺-N，N' - 二乙酸HCl (HBED)；去鐵斯若；異羥肟酸類似物，例如；4-氨基羥苯基酸，2-氨基羥苯基酸以及，水楊酸；紅酵母酸；N，N' -二(2-羥芐基)亞丙-1，3-二胺-N，N-二乙酸(HBPD)，2，3-二羥苯甲酸；以及二乙基三胺五乙酸 (DTPA)。螯合劑、配位體和其他用于鈣多價螯合劑的種類的例子包括，但不限于，多胺羧酸類EDTA，乙二醇四乙酸(EGTA)，1，2-二(ο-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N' , N'-四乙酸) (BAPTA)；以及酯化BAPTA類似物1，2-二-(ο-氨基苯氧基)-乙烷-N，N，N' , N'-四乙酸；四乙酰氧基甲酯(BAPTA-AM)。含有配位氧原子的多價螯合劑，例如0，0-二齒螯合物配位體，一般結(jié)合那些如羥基(-0H)和/或羰基(C = O)的配位原子。用舉例的方式，為了本申請公開的目的，羥基和羰基可被多價螯合鈍化試劑所共價保護，從而暫時避免多價螯合，或能與氫所鍵合的多價螯合鈍化試劑結(jié)合，或另外“掩蔽”羥基或氧代基團多價螯合金屬離子的能力。例如，作為酯的羥基基團的共價保護，可以用常規(guī)酯化方法完成，這樣多價螯合鈍化基團(moiety) 是酯化反應物，活性多價螯合劑具有游離的羥基基團，并且被鈍化的多價螯合劑是多價螯合劑的酯化形式。如本領域所能理解的，含有諸如1，2_ 二醇或1，3-二醇的二醇基的多價螯合劑，可以用適當?shù)亩急Ｗo反應物進行保護，成為同多價螯合鈍化基團(moiety)，在該情形中，活性多價螯合劑是未保護的二醇，并且被鈍化的多價螯合劑是被保護的二醇。金屬離子多價螯合劑中的羰基也能用本領域技術(shù)人員熟知的方法被保護，并從而被鈍化，例如，通過用多價螯合鈍化試劑轉(zhuǎn)化為諸如1，3-二5惡烷，1，3-二氧雜環(huán)戊烷類等的環(huán)狀縮醛或縮酮。多價螯合劑中的氨基基團和其他含N-H基團能被保護，并從而鈍化為酰胺類 (如N-乙酰胺，N-苯甲酰胺等)或通過轉(zhuǎn)化變成備選的N-R基團，就如同本領域已知的。 參見，如 Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Greene 等，Eds. (ffiley-Interscience,1999) 0金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)之間的結(jié)合的斷開發(fā)生在體內(nèi)，其是作為與內(nèi)源分子實體的化學或生化反應的結(jié)果；例如，通過羥基基團的酯化反應或二醇保護而鈍化的金屬離子多價螯合劑在體內(nèi)被活化，該活化是酶過程或非酶過程的結(jié)果，諸如水解或更普遍的經(jīng)由過氧化氫的作用。
在一個優(yōu)選具體實施方式
中，金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety) 之間的結(jié)合涉及電荷掩蔽，其中配位原子或原子類的多價螯合金屬離子的能力被一種物質(zhì)所鈍化，該物質(zhì)掩蔽配位原子或原子類的離子電荷或生理上地或另外地防止電中性形式的極性配位原子多價螯合金屬離子類。一般地，金屬離子多價螯合劑能被分為兩類，cheators和絡合配體術(shù)語螯合劑來自希臘語“chele”，其表示“爪”或“螯”。如名稱所示，與螯合劑絡合的金屬形成一種似爪結(jié)構(gòu)，其包含一個或更多分子。金屬螯合結(jié)構(gòu)可以是圓形的，并可包括5或6個環(huán)原子，其在結(jié)構(gòu)上和化學上都是穩(wěn)定的。螯合劑可通過兩種不同方法分類。一種方法是通過它們的應用它們可被分為提取型和成色型。螯合劑的提取可以是為了制備目的或分析目的。螯合提取反應一般包括將螯合劑加入含金屬的溶液或材料中以選擇性提取感興趣的金屬或金屬類。成色型螯合劑——包括吡啶偶氮萘酚(PAN)、吡啶偶氮間苯二酚(PAR)、噻唑偶氮間苯二酚(TAR)以及其他許多種——已被用于分析化學多年。除了成色螯合劑在有或沒有靶級金屬存在下會形成獨特的顏色以外，其化學與提取型的類似。一般地，形成螯合物的功能基團的類型是類似的；但是，成色螯合物由于極性或離子型功能基團(例如磺酸基團)加入到螯合分子上而會是水溶性的。給螯合劑分類的另一種方法是根據(jù)金屬螯合物的形成是否會導致電荷中和。螯合劑通常含有水合氫離子(源自羧酸或羥基功能基團)，其導致電荷中和。螯合劑通常含有水合氫離子(源自羧酸或羥基功能基團)，其導致電荷中和，例如，8-羥基喹啉。其他螯合劑也是非離子型的并且簡易結(jié)合于金屬，從而保留金屬的電荷，例如乙二胺或1，10 二氮菲。螯合劑有時具有一個酸性基團和一個堿性基團，基于與金屬離子的螯合作用，形成一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)。典型的酸性基團是羧酸(-C00H)、羥基(0H ；酚或烯醇)、巰基(-SH)、羥氨基(-ΝΗ-0Η) 以及砷酸(-AsO(OH)2)。典型的堿基基團包括氧代(=0)和伯胺、仲胺和叔胺基團。事實上所有的有機功能基團都已結(jié)合進螯合劑中。絡合配體不會形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但仍可與金屬離子形成強的絡合物。絡合配體的一個例子是氰化物，其能與某些金屬比如狗3+和Cu2+ —起形成強的絡合物。游離氰化物用于從礦石中絡合和提取金屬金。一種或多種配體能夠和金屬絡合，取決于配體以及配體的濃度。在絡合反應中加入選擇性是可能的。一些金屬離子多價螯合劑對特定金屬非常具有選擇性。例如，二甲基乙二肟與Ni2+形成一種平面結(jié)構(gòu)，并且選擇性的提取金屬。選擇性可以通過調(diào)節(jié)PH來進行調(diào)整。當存在酸性基團時，螯合劑通過升高pH而制得更具通用性， 通過降低PH而制得更具備選擇性。只有形成最強螯合劑的金屬會在不斷升高的酸性環(huán)境中形成金屬螯合物。作為另一個例子，BAPTA選擇性螯合鈣離子，EGTA螯合鈣離子和鎂離子但對鈣離子更有選擇性，并且EDTA螯合鐵和鈣離子以及其他二(價)陽離子(dicationic) 和三(價)陽離子(tricationic)金屬種類。螯合或配位絡合劑(complexers)可用于與其他金屬螯合劑結(jié)合以增加選擇性。 掩蔽劑用作輔助絡合劑以避免某些金屬的絡合作用，以使其他的能被絡合。掩蔽劑的離子包括掩蔽Al3+的磺基水楊酸鹽、掩蔽Co2+、Ni2+、Cu2+、Cd2+和Si2+的氰化物，掩蔽Cu2+的硫脲， 掩蔽Al3+、Sn4+和的檸檬酸鹽，以及掩蔽Hg2+的碘化物。
表1說明更普通的金屬絡合劑中的一些和與之形成絡合物的陽離子。在該表中， 表頭類別中的縮寫是如下含義E，提?。籆F，成色；CN，電中和；以及NCN，無電中和。表權(quán)利要求
1.治療患者的炎癥病情的方法，包括給予患者治療有效量的金屬離子多價螯合劑，和能鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬離子的能力和使金屬離子多價螯合劑通過生物膜的轉(zhuǎn)運變得容易的多價螯合鈍化基團(moiety)，其中多價螯合鈍化基團(moiety)在體內(nèi)被釋放以提供活性金屬離子多價螯合劑，該有活性的金屬離子多價螯合劑在體內(nèi)直接或間接地產(chǎn)生抗炎效果。
2.權(quán)利要求1的方法，其中金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)在單一組合物中被給予患者，在該單一組合物中，在給予組合物之前，金屬離子多價螯合劑與多價螯合鈍化基團(moiety))相結(jié)合以鈍化金屬離子多價螯合劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)之間的結(jié)合包括共價連接。
4.權(quán)利要求2的方法，其中共價連接被體內(nèi)的化學反應所切斷。
5.權(quán)利要求4的方法，其中化學反應是酶催反應。
6.權(quán)利要求4的方法，其中化學反應是非酶催反應。
7.權(quán)利要求1的方法，其中多價螯合鈍化基團(moiety)包括被金屬離子多價螯合劑所多價螯合的金屬離子，所述金屬離子在體內(nèi)是可置換的。
8.權(quán)利要求1的方法，其中多價螯合鈍化基團(moiety)離子地結(jié)合到金屬離子多價螯合劑中的至少一個配位原子上。
9.權(quán)利要求1的方法，其中至少一個配位原子是氮原子并且多價螯合鈍化基團 (moiety)是陰離子的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中至少一個配位原子是氧原子并且多價螯合鈍化基團 (moiety)是陽離子的。
11.權(quán)利要求1的方法，其中多價螯合鈍化基團(moiety)氫鍵結(jié)合到金屬離子多價螯合劑中的至少一個配位原子上。
12.權(quán)利要求2的方法，其中該組合物基本上由金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)組成。
13.權(quán)利要求2的方法，其中該組合物進一步包含一種抗炎藥物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該組合物基本上由金屬離子多價螯合劑、多價螯合鈍化基團(moiety)和抗炎藥物組成。
15.權(quán)利要求1的方法，其中金屬離子多價螯合劑是鐵螯合劑。
16.權(quán)利要求1的方法，其中金屬離子多價螯合劑是鈣螯合劑。
17.權(quán)利要求1的方法，其中金屬離子多價螯合劑是鎂螯合劑。
18.權(quán)利要求1的方法，其中金屬離子多價螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)或其藥學可接受的鹽，并且多價螯合鈍化基團(moiety)是甲基磺?；淄?MSM)。
19.權(quán)利要求15的方法，其中組合物中MSM與EDTA的摩爾比值在約4 1到約10 1 的范圍內(nèi)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中組合物中MSM與EDTA的摩爾比值在約6 1到約8 1 的范圍內(nèi)。
21.權(quán)利要求1的方法，其中炎性病情選自過敏、免疫和自身免疫相關(guān)疾病，胃腸疾病， 癌，血管并發(fā)癥，心臟病，肝病，腎病，神經(jīng)變性疾病，盆腔炎性疾病，潰蕩，潰瘍相關(guān)疾病，年齡相關(guān)疾病，先兆子癇，化學誘發(fā)、輻射誘發(fā)或熱誘發(fā)的物理創(chuàng)傷相關(guān)疾病，急性炎性病情和慢性炎性病情。
22.權(quán)利要求1的方法，其中組合物經(jīng)由非眼的給藥途徑給予患者。
23.權(quán)利要求22的方法，其中組合物全身性地給予患者。
24.一種治療炎性病情的組合物，包含治療有效量的抗炎藥物，治療有效量的金屬離子多價螯合劑，和能鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬離子的能力和使金屬離子多價螯合劑通過生物膜的轉(zhuǎn)運變得容易的多價螯合鈍化基團(moiety)，其中多價螯合鈍化基團 (moiety)在體內(nèi)被釋放以提供活性金屬離子多價螯合劑，該有活性的金屬離子多價螯合劑直接或間接地產(chǎn)生體內(nèi)的抗炎效果。
25.權(quán)利要求M的組合物，其中金屬離子多價螯合劑與多價螯合鈍化基團(moiety)相結(jié)合以鈍化金屬離子多價螯合劑。
26.權(quán)利要求25的制劑，其中金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)之間的結(jié)合包括共價連接。
27.權(quán)利要求沈的制劑，其中共價連接在體內(nèi)被化學反應所切斷。
28.權(quán)利要求27的制劑，其中化學反應是酶催反應。
29.權(quán)利要求27的制劑，其中化學反應是非酶催反應。
30.權(quán)利要求對的制劑，其中多價螯合鈍化基團(moiety)包括被金屬離子多價螯合劑所多價螯合的金屬離子，所述金屬離子在體內(nèi)是可置換的。
31.權(quán)利要求M的制劑，其中多價螯合鈍化基團(moiety)離子地結(jié)合到金屬離子多價螯合劑中的至少一個配位原子上。
32.權(quán)利要求31的制劑，其中至少一個配位原子是氮原子并且多價螯合鈍化基團 (moiety)是陰離子的。
33.權(quán)利要求31的制劑，其中至少一個配位原子是氧原子并且多價螯合鈍化基團 (moiety)是陽離子的。
34.權(quán)利要求對的制劑，其中多價螯合鈍化基團(moiety)氫鍵結(jié)合到金屬離子多價螯合劑中的至少一個配位原子上。
35.權(quán)利要求對的制劑，其中該制劑基本上由抗炎藥物、金屬離子多價螯合劑和多價螯合鈍化基團(moiety)組成。
36.權(quán)利要求M的制劑，其中金屬離子多價螯合劑是鐵螯合劑。
37.權(quán)利要求M的制劑，其中金屬離子多價螯合劑是鈣螯合劑。
38.權(quán)利要求M的制劑，其中金屬離子多價螯合劑是鎂螯合劑。
39.權(quán)利要求對的制劑，其中金屬離子多價螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)或其藥學可接受的鹽，并且多價螯合鈍化基團(moiety)是甲基磺?；淄?。
40.權(quán)利要求34的制劑，其中制劑中MSM與EDTA的摩爾比值在約4 1到約10 1 的范圍內(nèi)。
41.權(quán)利要求40的制劑，其中制劑中MSM與EDTA的摩爾比值在約6 1到約8 1的范圍內(nèi)。
42.組合物，其基本上由以下組成治療有效量的金屬離子多價螯合劑，和能有效使金屬離子多價螯合劑通過生物膜的轉(zhuǎn)運變得容易的多價螯合鈍化基團(moiety)，其中組合物中多價螯合鈍化基團(moiety)的量足以鈍化金屬離子多價螯合劑的多價螯合金屬離子的能力(inability)，直到多價螯合鈍化基團(moiety)在體內(nèi)被釋放以提供在體內(nèi)直接或間接地產(chǎn)生抗炎效果的有活性的金屬離子多價螯合劑。
全文摘要
提供治療炎癥和不適、疾病和有害狀況，即由炎性過程引起或另外與炎性過程相關(guān)的病狀的方法和組合物。一種直接或間接產(chǎn)生抗炎效果的金屬離子多價螯合劑與一種使金屬離子多價螯合劑經(jīng)過生物膜的轉(zhuǎn)運變得容易的多價螯合鈍化基團(moiety)組合，而被給予患者。該多價螯合鈍化基團(moiety)也鈍化金屬離子多價螯合劑，直到兩種成分間的連接在體內(nèi)被打斷以釋放有活性的多價螯合劑。也提供含有一種金屬離子多價螯合劑和一種多價螯合鈍化基團(moiety)的組合物；該組合物可選擇地包含附加的抗炎藥物。
文檔編號A61P29/00GK102307578SQ200980117022
公開日2012年1月4日 申請日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者A·戈斯沃米, C·杜菲爾德, J·B·金, R·布尚 申請人:利維昂尼克斯公司