專利名稱：含有羧基乙烯基聚合物和聚維酮聚合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的藥物組合物，其包含與聚維酮聚合物結(jié)合的羧基乙烯基聚合物， 所述聚維酮聚合物改善組合物的相容性和/或物理性質(zhì)。更具體而言，本發(fā)明涉及眼用 溶液(例如凝膠)，其包含治療劑諸如莫西沙星、羧基乙烯基聚合物和聚維酮聚合物。
發(fā)明背景
制藥行業(yè)已在不斷地尋求生產(chǎn)具有合需要的物理特性的藥用載體。這些特性可 依據(jù)應(yīng)用的類型(例如口服、局部等)而不同。當(dāng)組合物的藥用載體提供增強(qiáng)的粘度 時(shí)，許多藥物應(yīng)用可更加有效，特別是藥物組合物對(duì)眼(眼用的)、鼻、耳(耳用的)、 皮膚等的局部應(yīng)用可更加有效。當(dāng)需要較高粘度時(shí)，凝膠是特別合適的藥用載體。
羧基乙烯基聚合物(卡波姆)可用于增加粘度和/或形成藥物組合物的凝膠。羧 基乙烯基聚合物特別適合形成水凝膠。若將羧基乙烯基聚合物分散在水中，它常會(huì)形成 渾濁的凝膠。然而，如果凝膠的pH值大于羧基乙烯基聚合物的pKa值(例如在大于 約6.0士0.5的pH值)，渾濁的凝膠通常會(huì)溶脹并變澄清。在該情況下，羧基乙烯基聚合 物的羧酸基團(tuán)離子化且羧酸根基團(tuán)的負(fù)電荷之間相互排斥。另外，羧基乙烯基聚合物的 玻璃轉(zhuǎn)化溫度常在聚合物暴露于水時(shí)下降。在這種情況下，羧基乙烯基聚合物回轉(zhuǎn)且回 轉(zhuǎn)半徑可變大，且可導(dǎo)致聚合物溶脹到高至或大于其原體積的1000倍。羧基乙烯基聚合 物的這種溶脹在幫助形成適用作藥物組合物的藥用載體的凝膠時(shí)可以是極有用的。
雖然羧基乙烯基聚合物可用于形成需要的凝膠，但是已證明羧基乙烯基聚合物 與大量常包含在藥物組合物中的成分不相容。這些成分的實(shí)例包括但不限于有高水平的 電解質(zhì)、陽(yáng)離子型聚合物、酚類、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、某些帶氨基官能團(tuán)的成分(例如治療 劑)、它們的任何組合等。這些不相容性可導(dǎo)致不需要的物理特性諸如渾濁、聚合物降 解、粘度降低、它們的任何組合等。
因此，特別需要提供包含羧基乙烯基聚合物的藥用載體和/或藥物組合物，其 中所述載體或組合物可避免或減少這些不相容性的一種或多種。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及藥物組合物。藥物組合物通常包含羧基乙烯基聚合物和聚維酮 聚合物。該組合物還通常包含通常對(duì)羧基乙烯基聚合物具有去穩(wěn)效應(yīng)的去穩(wěn)定物質(zhì) (destabilizing agent),然而該去穩(wěn)效應(yīng)通?？杀痪劬S酮聚合物抑制。該去穩(wěn)定物質(zhì)可包含 治療劑或基本上完全地或完全地由治療劑組成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療劑(例 如莫西沙星)包含一個(gè)或多個(gè)氨基官能團(tuán)且去穩(wěn)效應(yīng)是由治療劑與羧基乙烯基聚合物 復(fù)合形成治療劑/羧基乙烯基聚合物復(fù)合物所導(dǎo)致的溶解度損失和/或渾濁。在該實(shí)施 方案中，聚維酮聚合物有助于增溶治療劑/羧基乙烯基聚合物復(fù)合物。所述藥物組合物 或含水藥用載體優(yōu)選是水溶液和/或凝膠。含水藥物組合物可以是眼用組合物且優(yōu)選地3具有生理上可相容的pH。
發(fā)明詳述
本發(fā)明是基于提供包含羧基乙烯基聚合物和聚維酮聚合物的藥物組合物。該藥 物組合物通常還包含通常會(huì)與羧基乙烯基聚合物相互作用使該藥物組合物不穩(wěn)定的去穩(wěn) 定物質(zhì)。有利的是聚維酮聚合物可彌補(bǔ)這種去穩(wěn)定作用。
預(yù)計(jì)可將藥物組合物用于各種應(yīng)用，諸如經(jīng)耳應(yīng)用、經(jīng)鼻應(yīng)用、經(jīng)口應(yīng)用、皮 膚病學(xué)應(yīng)用或其他的可以是局部的應(yīng)用或其他的向皮膚、耳、鼻、口及其他的應(yīng)用。已 發(fā)現(xiàn)特別需要以局部及其他方式(例如眼內(nèi))施用于眼睛的眼用組合物的藥物應(yīng)用。 還已發(fā)現(xiàn)將該組合物制成凝膠且特別是水凝膠是極合適的。
除非另有指明，所有成分的濃度以％ (w/v)列出。
羧基乙烯基聚合物
本發(fā)明中所用的羧基乙烯基聚合物優(yōu)選眼用、耳用和/或鼻用可接受的。該羧 基乙烯基聚合物通常具有交聯(lián)聚合物鏈的網(wǎng)。聚合物的特點(diǎn)是具有羧酸官能團(tuán)且每個(gè)官 能團(tuán)優(yōu)選地含有2至7個(gè)碳原子。在交聯(lián)前，本發(fā)明中所用的羧基乙烯基聚合物的分 子量通常為至少約50,000、更常為至少約200,000且還更常為至少約400,000原子質(zhì)量 單位(amu)。所述分子量通常為小于約6百萬、更常為小于約1百萬且還更常為小于約 600,000amu。
優(yōu)選的卡波姆或羧基乙烯基聚合物是由丙烯酸與聚鏈烯基醚或二乙烯基二醇交 聯(lián)形成。所述聚合物通常在溶劑諸如苯或乙酸乙酯中聚合。本發(fā)明通常優(yōu)選乙酸乙酯， 原因是溶劑殘余物能與聚合物在一起且乙酸乙酯傾向于具有更多的生物相容性和/或相 對(duì)于一些其他溶劑具有相對(duì)較低的毒性?？ú坊螋然蚁┗酆衔锟膳c烯丙基蔗糖或 烯丙基季戊四醇交聯(lián)。
優(yōu)選的羧基乙烯基聚合物包括水溶性的和水溶脹性的可由B.F.Goodrich公司提供 的商品名為CARBOPOL的卡波姆。極優(yōu)選商購(gòu)可得的聚合物Carbopol 934P、940和974P 聚合物。本發(fā)明藥物組合物中存在的羧基乙烯基聚合物的量通常為至少約0.2%、更常為 至少約0.5%、還更常為至少約0.8%。而且，本發(fā)明藥物組合物中存在的羧基乙烯基聚 合物的量通常為小于約10.0%、更常為小于約4.0%、還更常為小于約1.2%。
聚維酮聚合物
本文所用的聚維酮聚合物意指由兩種或更多種N-乙烯基吡咯烷酮單體制備的 水溶性聚合物。本發(fā)明使用的聚維酮聚合物仍優(yōu)選眼用、耳用和/或鼻用可接受的聚合 物。該聚維酮聚合物可以是多種不同的聚乙烯吡咯烷酮聚合物的混合物且那些聚合物可 以是共聚物、均聚物、或是其組合。然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該聚維酮聚合物 以重量計(jì)至少80%、更常為至少90%、且還更常為至少95%是乙烯基吡咯烷酮的均聚 物，盡管除非另有具體說明這不是所需要的。在該實(shí)施方案中，可以使用較少量的聚維 酮聚合物來達(dá)到所需要的穩(wěn)定性。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可將聚維酮共聚物用作 部分或全部的聚維酮聚合物。在該實(shí)施方案中，聚維酮共聚物可有助于增溶藥物組合物 中的治療劑，特別是其中共聚物的非聚維酮單體為疏水性的。一個(gè)合適的具有疏水性非 聚維酮單體的實(shí)例是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)。因此，認(rèn)為聚維酮聚合物 以重量計(jì)至少30%、至少50%或甚至至少90%可以是聚維酮共聚物，特別是其中聚維酮聚合物包含疏水性單體諸如乙酸乙烯酯。
聚維酮聚合物優(yōu)選具有的平均分子量至少約為2000、更特別地至少約為15,000 且還更常為至少約30,000。聚維酮聚合物的平均分子量還通常為小于約400,000、更常 為小于約80,000且還更常為小于約50,000。優(yōu)選的聚維酮聚合物由聚乙烯吡咯烷酮諸如 PVP K60 至 PVP K15 (例如PVPK30、 PVP K25、 PVP K15)形成，或更特另U地由 PVP K40至PVP K20形成。特別優(yōu)選的聚維酮聚合物的實(shí)例是由ISP Technologies(韋恩，新 澤西，美國(guó))在市場(chǎng)上所銷售的商品名為POVIDONE 29/32的商品，以及由BASF在市場(chǎng) 上所銷售的KOLLIDON 30 (路德維希港，德國(guó))。藥物組合物中存在的聚維酮聚合物的 量通常為至少約0.4%、還更常為至少約1.0%、甚至更常為至少約1.3%。而且，本發(fā)明 藥物組合物中存在的聚維酮聚合物的量通常為小于約8.0%、更常為小于約3.0%、還更 常為小于約1.7%。
去穩(wěn)定物質(zhì)
本文所用的去穩(wěn)定物質(zhì)包含在聚維酮聚合物不存在時(shí)通常會(huì)導(dǎo)致羧基乙烯基聚 合物的不穩(wěn)定性(例如粘度損失、渾濁等)的任何成分或任何一組成分。應(yīng)了解根 據(jù)整個(gè)藥物組合物，聚維酮聚合物在去穩(wěn)定物質(zhì)存在下可具有不同程度地穩(wěn)定的羧基乙 烯基聚合物的作用。
通常，去穩(wěn)定物質(zhì)包含帶電的或離子化的原子或分子，原子或分子在藥物組合 物中提供負(fù)或正電荷，特別是藥物組合物是眼用水溶液和/或凝膠時(shí)如此。所述帶電和 離子的性質(zhì)通常起干擾羧基乙烯基聚合物溶脹的作用，而聚維酮聚合物通常起阻止或至 少抑制這種干擾作用?？梢允侨シ€(wěn)定物質(zhì)的部分或全部的成分的實(shí)例非限制性地是高水 平的電解質(zhì)、陽(yáng)離子型聚合物、酚類、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、具有氨基官能團(tuán)的活性物、它們的 任何組合等。
然而認(rèn)為可由各種不同成分單獨(dú)地或組合形成去穩(wěn)定物質(zhì)，去穩(wěn)定物質(zhì)優(yōu)選部 分、完全或基本上完全由治療劑形成。所述治療劑在藥物組合物(例如溶液和/或凝 膠)中通常為離子的或帶電的。此外，該治療劑可具有官能團(tuán)，諸如氨基官能團(tuán)，其可 與羧基乙烯基聚合物相互作用并導(dǎo)致羧基乙烯基聚合物的不穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)理解的是藥物 組合物中治療劑的官能團(tuán)可帶電或離子化，或者可以不帶電或不離子化。還應(yīng)當(dāng)理解的 是治療劑可包含一種物質(zhì)或多種不同的物質(zhì)，所述物質(zhì)具有一種或多種所述特性。
可以是去穩(wěn)定物質(zhì)的一部分的優(yōu)選的治療劑的實(shí)例包括但不限于氨基糖苷類抗 生素(例如托普霉素)、麥角酰胺(例如卡麥角林)等。治療劑可包含一種或多種 喹諾酮類(例如氟喹諾酮類)，其可為去穩(wěn)定物質(zhì)的一部分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案 中，治療劑包含一個(gè)或多個(gè)與羧基乙烯基聚合物形成或通常可形成水不溶性復(fù)合物的氨 基官能團(tuán)。具有一個(gè)或多個(gè)氨基官能團(tuán)的所述治療劑可以是喹諾酮或另外的物質(zhì)。有 利地，聚維酮聚合物可限制或防止這些復(fù)合物的形成或至少調(diào)節(jié)(即增加)治療劑、羧 基乙烯基聚合物或這兩者在水中或更特別地在水凝膠中的溶解度。一個(gè)包含至少一個(gè)氨 基官能團(tuán)的氟喹諾酮優(yōu)選的實(shí)例是莫西沙星。其它可能的合適的喹諾酮類(例如氟喹 諾酮類)包括但不限于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、依諾沙星、加諾沙星、加替 沙星、germifloxadn、格帕沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普盧利沙 星、蘆氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替馬沙星、西諾沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、奧索利酸、permidic acid、吡咯米酸、羅索沙星、它們的組合等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中， 治療劑以重量計(jì)至少90%或完全是喹諾酮或氟喹諾酮，特別是當(dāng)所述喹諾酮是上述喹諾 酮類的任何一種(例如莫西沙星)或其組合。
應(yīng)當(dāng)理解的是去穩(wěn)定物質(zhì)可包含一種或多種治療劑，藥物組合物也可能包含對(duì) 羧基乙烯基聚合物具有少許或不具有去穩(wěn)效應(yīng)治療劑。這些治療劑的實(shí)例包括但不限于 奈帕芬胺和地塞米松。
治療劑以重量計(jì)為去穩(wěn)定物質(zhì)的至少30%、至少80%或甚至至少90%。治療 劑也可以是去穩(wěn)定物質(zhì)的全部或基本上是其全部。如果包含治療劑的情況下，包含治療 劑的去穩(wěn)定物質(zhì)的量可依據(jù)所使用物質(zhì)的類型在很大程度上不同。去穩(wěn)定物質(zhì)通常至少 為藥物組合物的0.000001W/V% (重量/體積百分比)、更常為至少為0.00001W/V%且還 可能至少為0.0001W/V%。治療劑還通常為小于藥物組合物的10W/V% (重量/體積百分 比)、更常為小于lw/v%且還可能小于0.01w/v%。
本發(fā)明的組合物(例如凝膠)可包含抗菌劑?？赡艿目咕鷦┌ǖ幌抻谶^ 氧化氫、含有氯的防腐劑諸如苯扎氯銨等。然而，依據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物 組合物完全不含或基本上不含任何含氯的防腐劑，且特別是完全不含或基本上不含苯扎氯銨。
本文所用的短語(yǔ)“基本上不含”當(dāng)它涉及藥物組合物的成分時(shí)意指藥物組合物 可以完全沒有所述特定的成分或僅含有微量的所述特定成分。
此外，當(dāng)修飾術(shù)語(yǔ)“完全”或它的衍生詞諸如“完全地”時(shí)術(shù)語(yǔ)“基本上”和 它的衍生詞諸如“基本上地”意指描述所有的或除了微量之外所有的特定成分。
如果使用抗菌劑時(shí)，最優(yōu)選的抗菌劑是聚季銨化合物。本發(fā)明組合物中所用 的聚季銨化合物是那些具有抗菌效應(yīng)且眼用可接受的化合物。在美國(guó)專利3,931,319 ； 4,027,020 ； 4,407,791 ； 4,525,346 ； 4,836,986 ； 5,037,647 及 5,300,287 及 PCT 申請(qǐng) WO 91/09523 (Dziabo等人)中描述了這種類型的優(yōu)選化合物。最優(yōu)選的聚銨化合物是聚 季銨鹽1，其也稱作POLYQUAD.RTM.或ONAMERM.RTM，其數(shù)均分子量是2,000至 30,000。數(shù)均分子量?jī)?yōu)選地是3,000至14,000。
如果使用聚季銨化合物時(shí)，可應(yīng)用于本發(fā)明組合物中的聚季銨化合物的量大 于混懸液的約0.00001w/V%、更常為大于約0.0003w/V%且還更常為大于約0.0007w/ v%。而且，如果使用時(shí)，聚季銨化合物可小于藥物組合物的約3w/V%、更常為小于約 0.003w/v%且還更常為小于約0.0015w/v%。
本發(fā)明的藥物組合物可另外或作為選擇地包含抗菌系統(tǒng)，諸如硼酸類化合物/ 多元醇絡(luò)合物系統(tǒng)，盡管除非另有具體說明這不是所需要的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“硼酸 類化合物”涉及硼酸、硼酸鹽、硼酸鹽衍生物和其它藥物可接受的硼酸鹽或者它們的組 合。最合適的是硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳、及其他這樣的硼 酸鹽。硼酸類化合物與多元醇相互作用形成硼酸類化合物多元醇絡(luò)合物，所述多元醇諸 如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇。所述絡(luò)合物的類型和比例取決于彼此之間不成反式 構(gòu)型的在鄰近碳原子上的多元醇的OH基團(tuán)的數(shù)目。應(yīng)當(dāng)理解的是多元醇和硼酸類化合 物成分的重量/體積百分比包含無論是否作為絡(luò)合物的一部分的那些物質(zhì)的量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“多元醇”是在兩個(gè)彼此不成反式構(gòu)型的鄰近碳原子的每一個(gè)上具有至少一個(gè)羥基基團(tuán)的任何化合物。多元醇可以是線性的或環(huán)狀的、取代的或未取 代的，或者是它們的混合物，只要所得到的絡(luò)合物是水溶性的且是可藥用的即可。所述 化合物實(shí)例包括糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。優(yōu)選的多元醇是糖、糖醇和糖酸，其包括 但是不限于甘露醇、甘油、木糖醇、山梨醇和丙二醇。
如果使用硼酸類化合物/多元醇絡(luò)合物的抗菌系統(tǒng)時(shí)，硼酸類化合物/多元醇絡(luò) 合物的抗菌系統(tǒng)(即硼酸類化合物和多元醇一起)通常占藥物組合物的至少0.05w/V%、 更常為至少0.5W/V%且還可能為至少1或者甚至至少1.2W/V%，且還通常占藥物組合物 的小于5W/V%、更常為小于2.2W/V%且還可能小于1.5W/V%?；鞈乙褐信鹚犷惢衔?與多元醇的比例(重量與重量比)通常為1比1至1比10，且更常為1比2至1比4(例 如約1比3)。
除了上面的成分外，認(rèn)為可將多種另外或作為選擇的成分應(yīng)用到本發(fā)明的藥物 組合物中?；鞈乙褐锌砂渌硗獾闹委焺⒖咕鷦┑?。組合物中可能的其他示例成 分包括但不限于表面活性劑、張度劑(例如NaCl)、緩沖劑、抗氧化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、 它們的組合等。
本文描述的成分可用于形成各種類型的藥物組合物諸如眼用的、耳用的、鼻用 的和皮膚病學(xué)用的組合物，但是特別用于形成凝膠。該組合物的實(shí)例包括眼用藥物凝 膠，諸如用于治療青光眼、干眼、感染、濕的和/或干的黃斑變性、結(jié)膜炎、變態(tài)反應(yīng) 或炎癥的局部用凝膠；用于處理隱形眼鏡的凝膠，諸如清洗產(chǎn)品和用于提高戴隱形眼鏡 的人眼睛的舒適度的產(chǎn)品；以及各種其它類型的眼用凝膠，諸如眼鏡潤(rùn)滑產(chǎn)品、人工淚 液、收斂劑等。所述凝膠可以是含水的或非水的，但是通常會(huì)是含水的。該凝膠的粘度 通常在23°C為至少約250mPa · S、還更常為至少約400mPa · S。
通常對(duì)本發(fā)明組合物進(jìn)行配制以便與待用所述組合物(例如凝膠)治療的眼睛 和/或其它組織相容。配制旨在直接應(yīng)用于眼睛的眼用組合物，以便具有與眼睛相容的 pH和張度。
所述組合物通常具有4至9的pli，優(yōu)選5.5至8.5，且最優(yōu)選5.5至8.0。特別需 要的pH范圍是6.0至7.8、且尤其是6.4至7.2。所述組合物通常具有200至400或450 毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)的重量摩爾滲透壓濃度，更優(yōu)選240至360m0sm/kg。
如所建議的，所述藥物組合物是眼用的、耳用的或鼻用的組合物，可將其局部 應(yīng)用于眼睛、耳或鼻。也可將所述組合物應(yīng)用于玻璃體內(nèi)，例如用針將其應(yīng)用于玻璃體 內(nèi)。除非另有具體說明，認(rèn)為所述組合物的其它應(yīng)用也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
有利地是，使用聚維酮聚合物來穩(wěn)定本發(fā)明組合物中的卡波姆可顯著降低本發(fā) 明組合物中的渾濁和/或顯著地提高本發(fā)明組合物中的粘度，特別是對(duì)于含水組合物而 言。因此，認(rèn)為本發(fā)明藥物組合物中的渾濁程度至少為5NTU、更常為至少10NTU且還 可能至少為20NTU，其小于對(duì)照組合物的渾濁程度，其中對(duì)照組合物中除了已將上述藥 物組合物中的聚維酮聚合物用純化水替代外具有與上述藥物組合物完全相同的成分。認(rèn) 為本發(fā)明藥物組合物的粘度至少為10厘泊、更常為至少100厘泊、還更常為至少2000厘 泊且還可能至少為5000或甚至20,000厘泊，其大于對(duì)照組合物的粘度，其中對(duì)照組合物 中除了已將上述藥物組合物中的聚維酮聚合物用純化水替代外具有與上述藥物組合物完 全相同的成分。7
申請(qǐng)人尤其引入了本公開物中所有引文文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。此外，當(dāng)量、濃度或 其它值或參數(shù)是作為范圍、優(yōu)選范圍或一系列優(yōu)選的上限值和優(yōu)選的下限值給出時(shí)，應(yīng) 當(dāng)將其理解為具體公開了由任何范圍上限或優(yōu)選值和任何范圍下限或優(yōu)選值的任何一對(duì) 所形成的所有范圍，而不論該范圍是否被單獨(dú)公開。當(dāng)本文述及數(shù)值范圍時(shí)，除非另有 說明，否則所述范圍意在包括其端值及范圍內(nèi)所有的整數(shù)和分?jǐn)?shù)。當(dāng)限定某一范圍時(shí)， 并不意味著本發(fā)明的范圍受限于所述及的特定的值。
根據(jù)本文所公開的對(duì)本發(fā)明的考慮和對(duì)發(fā)明的實(shí)施，本發(fā)明其它實(shí)施方案對(duì)于 本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。本說明書和實(shí)施例僅僅是示例性的，本發(fā)明真正的范 圍和主旨如所附權(quán)利要求及它們的等同內(nèi)容所示。
實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)結(jié)果
下表A提供了適于本發(fā)明眼用組合物的示例的優(yōu)選制劑的示例成分的列表及這 些成分所需的重量/體積百分比。
表 A
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含羧基乙烯基聚合物和聚維酮聚合物；和通常對(duì)羧基乙烯基聚合物具有去穩(wěn)效應(yīng)的去穩(wěn)定物質(zhì)，其中聚維酮聚合物降低所述 去穩(wěn)效應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中去穩(wěn)定物質(zhì)包含治療劑且羧基乙烯基聚合 物和聚維酮聚合物是所述治療劑的部分藥用載體。
3.如權(quán)利要求2中所述的藥物組合物，其中治療劑包括莫西沙星。
4.如權(quán)利要求2或3中所述的藥物組合物，其中治療劑包含一個(gè)或多個(gè)氨基官能團(tuán)， 且去穩(wěn)效應(yīng)是由治療劑與羧基乙烯基聚合物復(fù)合形成治療劑/羧基乙烯基聚合物復(fù)合物 所導(dǎo)致的溶解度損失，且其中聚維酮聚合物有助于增溶治療劑/羧基乙烯基聚合物復(fù)合 物。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物或其藥用載體是凝膠。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物是含有水且具有生理上 可相容的pH的眼用組合物。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物包含在容器中，所述容 器以適合局部應(yīng)用于眼的方式給出該組合物滴。
8.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中去穩(wěn)效應(yīng)是另外由羧基乙烯基聚 合物產(chǎn)生的粘度損失。
9.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中去穩(wěn)效應(yīng)是由去穩(wěn)定物質(zhì)與羧基 乙烯基聚合物相互作用引起的渾濁。
10.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物具有至少為10NTU的 渾濁程度，其小于對(duì)照組合物的渾濁程度，其中對(duì)照組合物中除了已將上述藥物組合物 中的聚維酮聚合物用純化水替代外具有與上述藥物組合物完全相同的成分。
11.如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物具有至少為2000厘泊 的粘度，其大于對(duì)照組合物的粘度，其中對(duì)照組合物中除了已將上述藥物組合物中的聚 維酮聚合物用純化水替代外具有與上述藥物組合物完全相同的成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，諸如眼用凝膠。所述組合物通常包含羧基乙烯基聚合物。還通常包含聚維酮聚合物以使羧基乙烯基聚合物對(duì)物質(zhì)或成分(例如治療劑)變得穩(wěn)定，否則所述物質(zhì)或成分會(huì)導(dǎo)致羧基乙烯基聚合物的不穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102026665SQ200980117791
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者F·J·加蘭, N·卡雷拉斯, N·吉梅尼茲 申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司