專利名稱：含有蠟的緩釋制劑的制作方法
含有蠟的緩釋制劑
相關申請的交叉引用
本申請要求2008年3月21日提交的美國臨時專利申請61/070，332的優(yōu)先權，所 述申請的公開內容援引加入本文。
發(fā)明背景
環(huán)丙沙星是對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有活性的廣譜抗生素。環(huán)丙沙星的 殺菌活性是由對拓撲異構酶II (DNA促旋酶)和拓撲異構酶IV的抑制所引起的，所述拓撲 異構酶II和拓撲異構酶IV對于細菌DNA的復制、轉錄、修復和重組是必需的。
Bayer Pharmaceuticals以商標名Cipro 禾Π Ciproxin 引入環(huán)丙沙星片劑。之后 在1991年引入Cipro 的靜脈制劑?？梢栽诔^100個國家獲得Cipro ，且已批準其用于 14種類型的感染，尤其是尿道感染，例如急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎和慢性細菌性前列腺 炎。
環(huán)丙沙星的緩釋形式于2002年12月13日經(jīng)FDA批準，并且以商標名Cipro XR 由Bayer !Pharmaceuticals銷售。Cipro XR 片劑是包衣的雙層片劑，其由速釋層和溶蝕性 骨架(erosion-matrix)型的控釋層組成。配制Cipro XR 片劑，使其在一段延長的時間釋 放至少一些活性藥物成分。大約有35%的劑量包含于所述速釋組分中，而剩余的65%則包 含于緩釋骨架中。
Bayer生產(chǎn)的片劑包含兩種類型的環(huán)丙沙星原料藥(環(huán)丙沙星鹽酸鹽和環(huán)丙沙星 甜菜堿(堿))的組合。Cipro )(R 是以500mg或IOOOmg(環(huán)丙沙星相當量)的片劑強度 提供的。非活性成分為交聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、聚乙二醇、無水膠態(tài)二氧化硅 (silica colloidal anhydrate)、琥珀酸和二氧化鈦。Cipro XR 片劑是橢圓形的接近白 色或微黃色的薄膜包衣片劑。
在給藥Cipro )(R 后的約1小時至約4小時之間獲得環(huán)丙沙星的最大血漿濃度。 與經(jīng)批準用于治療單純性尿道感染的250mg環(huán)丙沙星的速釋療法相比，每日一次500mg Cipro )(R 的Cmax更高，而M小時的曲線下面積相等。此外，藥代動力學研究結果表明，可 以將Cipro )(R 與食物一同給藥或者不與食物一同給藥(例如在空腹條件下的高脂肪和低 脂肪膳食)。
美國專利公開2006/0275367描述了水溶性差的藥物的緩釋制劑。
美國專利6，039，974描述了雙層片劑組合物，其在第一層中包含解充血藥、巴西 棕櫚蠟和抗粘劑；并在第二層中包含抗組胺藥。該專利公開了第一層中的大量的巴西棕櫚 蠟(59%至81%)和較低量的API。
仍然需要生產(chǎn)生物等效于可商購劑型或USP劑型(例如CiprdR )的API的緩 釋制劑。
發(fā)明概述
依照本發(fā)明已公開緩釋制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，其中所述緩釋部分包 含活性藥物成分和/或其鹽、溶劑合物或水合物(在下文中稱為“API”)，以及至少一種蠟 系或蠟質材料(下文中稱為“蠟”)。術語“蠟”意圖指脂肪酸、脂肪酸酯衍生物、高級醇、高4級醇酯衍生物以及如本文所述的其它物質。
依照本發(fā)明的另一實施方案，所述蠟選自高級脂肪酸、高級脂肪酸酯衍生物、高級 醇和高級醇衍生物。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述蠟選自巴西棕櫚蠟、白蠟、蜂蠟、單硬 脂酸甘油酯、油酸甘油酯、石蠟和鯨蠟。
依照另一實施方案，蠟在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的約2重量％ w/w 至約40重量％ w/w。依照本發(fā)明的另一實施方案，蠟在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部 分的約4重量％ w/w至約30重量％ w/w。依照本發(fā)明的另一實施方案，蠟在所述緩釋部分 中的量為所述緩釋部分的約6重量％ w/w至約23重量％ w/w。
依照本發(fā)明的另一實施方案，所述API是水溶性游離堿和/或鹽(包括不溶性游 離堿的可溶性鹽)。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分中的API選自普萘洛爾、酒 石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、加蘭他敏、安非他酮、地爾硫卓、奧昔布寧、氫氯噻嗪、二甲 雙胍、多巴胺(opamine)、環(huán)丙沙星、萬古霉素、去甲萬古霉素、柔紅霉素、長春花生物堿、塞 替利嗪、文拉法辛、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、茶堿、維拉帕米、氨氯地平、托莫西汀、佐匹克隆、曲馬多、 噻嗎洛爾、曲司氯銨(trospium)、普拉克索，以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物。
依照本發(fā)明的另一實施方案，所述API在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的 約5重量％ w/w至約75重量％ w/w。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分包含所述 API的游離堿和鹽的混合物。
依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分還包含其它骨架形成組分。所述骨架 形成組分可以選自例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸和山崳酸。依 照本發(fā)明的另一實施方案，所述骨架形成組分選自琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、天冬氨 酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、親水聚合物、聚乙二醇、PH依賴型丙烯酸 酯聚合物或共聚物，以及造孔劑。
依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分包含一種或多種添加劑。在一實施方 案中，將磷酸氫鈣(其可以選自例如二水合物形式或無水形式)用作所述制劑的緩釋部分 的骨架的不溶性填料。磷酸氫鈣的量一般為所述緩釋部分的約3重量％ w/w至約30重量％ Wi在另一實施方案中，將淀粉或微晶纖維素用作不溶性填料。
依照本發(fā)明的另一實施方案，所述速釋部分包含API，其可以與所述緩釋部分中的 API相同或不同。所述API可以是游離堿、鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混合物。在另一 實施方案中，所述API是作為游離堿和鹽的混合物而存在。依照本發(fā)明的另一實施方案，所 述API在所述速釋部分中的量為所述速釋部分的約5重量％ w/w至約80重量％ w/w。
依照本發(fā)明的另一實施方案，將緩釋部分和速釋部分在片劑、雙層片劑、膠囊劑或 任意其它適合的劑型(下文中稱為“劑型”)中結合。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述緩 釋部分在所述劑型中的量為約9 1至約1 9。
依照本發(fā)明的另一實施方案，在約1小時后釋放了所述制劑中的約5%至約75% 的API，并且在約6小時后釋放了所述制劑中的約25%至約100%的API。
依照本發(fā)明的另一實施方案，空腹條件下的峰值濃度與進食條件下的峰值濃度的 比值為約0.8至約1.2。
依照本發(fā)明的另一實施方案，空腹條件下的曲線下面積與進食條件下的曲線下面5積的比值為約0.8至約1.2。
本發(fā)明的另一方面在于緩釋藥物制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，其中所述緩 釋部分包含環(huán)丙沙星、其鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混合物(下文中稱為“環(huán)丙沙 星”)，以及至少一種蠟。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述蠟是巴西棕櫚蠟。所述緩釋部分 還可以包含其它骨架形成組分。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述速釋部分還包含環(huán)丙沙 星、其鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混合物。依照本發(fā)明的另一實施方案，所述速釋部分 選自與所述緩釋部分中的API不同的API，即所述速釋部分中的API不同于環(huán)丙沙星。依照 本發(fā)明的另一實施方案，所述緩釋部分還包含硬脂酸。
本發(fā)明的另一方面在于藥物制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，所述緩釋部分包 含API和蠟，所述蠟的量低于所述緩釋部分的約50重量％。在一實施方案中，所述緩釋部 分中的API是環(huán)丙沙星。所述速釋部分中的API可以與其相同或不同。
本發(fā)明的另一方面在于形成包含API和蠟的緩釋部分以及速釋部分、以及將這兩 部分在適合的劑型中結合的方法。
本發(fā)明的另一方面在于治療個體的方法，其包括給藥包含緩釋部分和速釋部分的 緩釋制劑，其中所述緩釋部分包含API和至少一種蠟。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療細菌感染的方法，其包括給藥包含緩釋部分 和速釋部分的制劑，所述緩釋部分包含環(huán)丙沙星和蠟，蠟的量為所述緩釋部分的約2重 量％至約40重量<%。例如，所述細菌感染可以是呼吸道感染或尿道感染。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑提供一種或多種API從雙層片劑中的緩釋，并甚至可用于 水溶性差的API，例如環(huán)丙沙星游離堿。相信使用低于所述緩釋部分的50重量％的量的蠟 提供溶蝕性骨架，隨時間從所述溶蝕性骨架中釋放足夠量的API。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的一方面在于緩釋藥物制劑(下文中稱為“制劑”)，其包含緩釋部分和速 釋部分，其中所述緩釋部分包含活性藥物成分(API)、其鹽、溶劑合物或水合物、或它們的混 合物，以及至少一種蠟。
以適合的劑型提供所述緩釋制劑。本領域技術人員能夠構建包含本發(fā)明的緩釋部 分和速釋部分二者的適合的劑型。如果所述劑型是雙層片劑，則所述雙層片劑的一面的至 少一部分含有所述緩釋部分，而所述雙層片劑的另一面的至少一部分含有所述速釋部分。
下文中會更詳細的討論所述緩釋部分和速釋部分的每一種，以及包含所述制劑的 最終劑型。
緩釋部分
所述術語“緩釋”是指這一事實，即以一定速率從緩釋部分中釋放API，使得能夠在 延長的時間內保持所述API的治療上有益的血液水平，例如，在給藥后約30分鐘至約12小 時的時間(優(yōu)選在給藥后約30分鐘至約8小時的時間)內從所述緩釋部分中釋放API。
所述制劑的緩釋部分包含API和蠟。相信所述蠟以及如下所述的任意相關的骨架 形成組分提供骨架，在延長的時間內從所述骨架中釋放所述API。
所述API可以選自水溶性的和水不溶性的活性藥物成分(包括所述API的鹽、溶 劑合物和水合物)。本領域技術人員會認識到以其它形式不溶的API可能在其以鹽的形式 存在時是可溶的。僅以此舉例，作為鹽的環(huán)丙沙星比僅作為游離堿的環(huán)丙沙星更加可溶。
一般而言，所述活性藥物成分可以選自抗炎物質、冠狀動脈擴張藥、腦血管擴張 藥、外周血管擴張藥、抗感染藥、擬精神藥物、抗躁狂藥(anti-maniics)、興奮劑、胃腸鎮(zhèn)靜 劑、抗心絞痛藥、血管擴張劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗凝 血藥和抗血栓藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉 藥物、促血糖增高藥和降血糖藥、甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑、利尿藥、鎮(zhèn)痙藥、子宮松弛 藥、減肥藥、同化劑(anabolic drug)、紅細胞生成藥物、平喘藥、支氣管擴張藥、祛痰藥、止 咳藥、粘液溶解藥、抗尿酸藥(anti-uricemic drug)等等。
在一些實施方案中，所述活性藥物成分是水溶性的，其溶解度大于1份溶質比30 份溶劑。水溶性API包括與由于非共價連接的質子而帶正電荷的無機酸和/或有機酸、帶 永久正電荷(或負電荷)的分子，以及帶負電荷的分子(其為弱酸和強酸的鹽)形成的API 的鹽和溶劑合物。在其它實施方案中，所述API (或其鹽、溶劑合物或水合物)是易溶解的， 其溶解度為約1份溶質比約10份溶劑。在其它實施方案中，所述API (或其鹽、溶劑合物或 水合物)是可溶的，其溶解度為約1份溶質比約1份或更少的溶劑。
具體的API可以選自普萘洛爾、酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、加蘭他敏、安非 他酮、地爾硫卓、奧昔布寧、氫氯噻嗪、二甲雙胍、環(huán)丙沙星、萬古霉素、去甲萬古霉素、柔紅 霉素、長春花生物堿(例如長春瑞濱)、文拉法辛、阿片樣鎮(zhèn)痛藥(例如嗎啡)、茶堿、維拉帕 米、氨氯地平、曲馬多、地爾硫卓、噻嗎洛爾、曲司氯銨、普拉克索、依那普利，以及它們的藥 學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。其它API包括阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、頭孢氨芐 (cefalaxin)、多西環(huán)素、阿替洛爾、雙丙戊酸鈉、煙酸(niacin)、達非那新、泰利霉素、鹽酸 米諾環(huán)素、阿莫西林、克拉維酸鉀、鹽酸右哌甲酯(dexmethylphenidate hydrochloride)、 鹽酸安非他酮、羅格列酮、格列美脲、奧美沙坦酯(olmesartan medoximil)、氫氯噻嗪、卡比 多巴、左旋多巴、恩曲他濱、齊多夫定(zidovudin)、阿巴卡韋、拉米夫定、洛匹那韋、利托那 韋、氯沙坦、曲馬多、奧氮平、羥考酮、群多普利、阿托伐他汀、硝苯地平、瑞舒伐他汀、辛伐他 汀、洛伐他汀，以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
所述緩釋部分中的API可以以游離堿或其鹽、溶劑合物、水合物的形式存在。在一 些實施方案中，所述API是鹽。在其它實施方案中，所述API是鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、 蘋果酸鹽、硬脂酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、葡糖酸鹽、乙酸鹽、 苯磺酸鹽或甲酸鹽。在其它實施方案中，所述API可以以兩種形式(例如游離堿和鹽)的 混合物存在，或以兩種不同鹽形式的混合物存在。
不希望受任何特定理論的束縛，相信通過將鹽和游離堿組合使得本領域技術人員 能夠控制特定的API的釋放，因為該鹽和游離堿的形式可能各自具有不同的溶解速率。還 相信這樣的組合可能確實有助于提供API隨時間的緩釋。
在一實施方案中，所述緩釋部分包含API的游離堿和同一 API的鹽酸鹽。在另一 實施方案中，所述API是環(huán)丙沙星和/或其鹽、溶劑合物或水合物。在一實施方案中，所述 API是環(huán)丙沙星。
API在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的約5重量％ w/w至約75重量％ w/ w,優(yōu)選為所述緩釋部分的約30重量％ w/w至約70重量％ w/w,并且更優(yōu)選為所述緩釋部分 的約55重量％ w/w至約65重量％ w/w。
在所述緩釋部分包含API的游離堿和同一 API的鹽的實施方案中，游離堿與鹽的7量的比值為約1 2至約2 1。
所述蠟通過單獨或與另一骨架形成組分組合產(chǎn)生骨架而提供所述制劑的期望的 緩釋曲線，從所述骨架中釋放所述API。任何蠟可以用于所述緩釋部分中，其條件是它對于 口服藥物制劑是安全的并且不會干擾所述API的作用機制。適合的蠟包括但不限于動物和 植物來源的蠟、合成蠟和半合成蠟。具體而言，所述蠟包括高級脂肪酸、高級脂肪酸酯衍生 物、高級醇和高級醇酯衍生物。例如，所述蠟可以是高分子量一元醇或高分子量脂肪酸的
高級脂肪酸包括但不限于月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬 脂酸、十九酸、花生四烯酸、山崳酸、木蠟酸、蠟酸、褐霉酸，以及它們的混合物。
高級脂肪酸酯衍生物包括但不限于以上所列的高級脂肪酸的甘油酯、乙二醇酯、 丙二醇酯、山梨醇酯、聚乙二醇酯和其它酯；源自動物或植物的飽和脂肪酸甘油酯、其混合 物，以及可以從所述源自動物或植物來源的甘油酯獲得的氫化油；油酸、亞油酸、亞麻酸和 蓖麻油酸的甘油酯。
高級醇包括但不限于十五醇、十六醇、十七醇、十八醇、十九醇、二十醇、羊毛脂醇 和膽固醇。
高級醇酯衍生物包括但不限于膽固醇棕櫚酸酯和植物留醇棕櫚酸酯。
在一些實施方案中，所述蠟是高熔點(例如在高于35°C下融化)的藥學上可接受 的非水溶性蠟，例如飽和脂肪。高熔點的非水溶性蠟的實例包括但不限于巴西棕櫚蠟、白 蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、石蠟或鯨蠟。在優(yōu)選的實施方案中，所述蠟是巴西 棕櫚蠟或混合物或其衍生物。
一般而言，所述緩釋部分的低于約50%包含蠟。蠟在所述緩釋部分中的量為所述 緩釋部分的約2重量％ w/w至約40重量％ w/w，優(yōu)選為所述緩釋部分的約4重量％ w/w至 約30重量％ w/w,更優(yōu)選為所述緩釋部分的約6重量％ w/w至約23重量％ w/w,更優(yōu)選為 所述緩釋部分的約7重量％ w/w至約11重量％ w/w。
本領域技術人員會認識到，通過改變所述緩釋部分中的蠟的量或種類、通過將不 同量的兩種或更多種蠟組合，或者通過將一種或多種蠟與另一種可以調節(jié)API釋放的骨架 形成組分(例如聚合物、共聚物、致孔劑(channeling agent)、碳水化合物、有機酸或無機 酸)組合，可以改變API從所述緩釋部分中的釋放。
可以與所述蠟組合的適合的可溶性骨架形成組分包括琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、硬 脂酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸和磷酸。其它適合的骨架形成 組分包括親水聚合物，如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、親水纖維素、聚環(huán) 氧乙烷和聚乙二醇。其它適合的骨架形成組分包括得自Rohm and Haas的pH依賴型丙烯酸 酯聚合物和共聚物(包括但不限于Eudragit L100-55,Eudragit SlOO和Eudragit L100) 以及其它常規(guī)造孔劑。造孔劑包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨 醇和電解質(例如氯化鈉、氯化鉀等)。在一些實施方案中，所述蠟與硬脂酸組合以形成骨^K O
如果所述蠟與其它骨架形成組分組合，則所述其它骨架形成組分的量為所述緩釋 部分的約1重量％至約15重量％，優(yōu)選為所述緩釋部分的約2重量％至約8重量％。
所述緩釋部分還可以與其它添加劑和/或賦形劑(統(tǒng)稱為“添加劑”)組合，以產(chǎn)生API從所述緩釋部分的適合的釋放或者輔助壓片過程。適合的添加劑包括酸化劑、粘合劑、 填料、滲透劑、稀釋劑、吸收劑、著色劑、染料、色素、崩解劑、分散劑、密封劑、助流劑(flow aid)、硬化劑、滲透促進劑、緩和劑、穩(wěn)定劑、壓片填充劑、助流劑(glidant)、潤滑劑、增塑 劑、穩(wěn)定劑、抗粘著劑和潤濕劑。所用的任何添加劑都必須是藥學上可接受的，并且與所述 API、蠟和其它骨架形成組分相容。此外，在這些參數(shù)內，可以在本發(fā)明的緩釋部分中使用添 加劑的任意組合。
可以通過本領域已知的方法加入添加劑，例如通過直接與所述蠟系緩釋材料和活 性成分混合，或者通過在混合含有所述蠟系緩釋材料和活性成分的顆粒時加入所述添加 劑。
適合的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、糖類(例如乳糖)、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、預膠化淀粉、海 藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、丙烯酸聚合物、聚環(huán)氧乙烷等，或它們的 混合物。
適合的崩解劑包括海藻酸、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聚維酮、低取代羥丙基纖維素、 波拉克林鉀(polacrilin potassium)和淀粉羥乙酸鈉。
適合的潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化植物油、苯甲酸鈉和硬 脂酰醇富馬酸鈉。
適合的填料包括羧甲基纖維素、抗壞血酸、谷氨酸、磷酸、山梨酸、酒石酸、檸檬酸 三乙酯、電解質、蔗糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、淀粉等，或 它們的混合物。
適合的酸化劑包括有機酸和無機酸，例如酒石酸、檸檬酸、鹽酸、硫酸、抗壞血酸、 異抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸和鹽酸甘氨酸。
適合的潤濕劑包括聚乙二醇以及它們的酯或醚；陰離子表面活性劑如十二 烷基硫酸鈉；正十二烷基硫酸、正十四烷基硫酸、正十六烷基硫酸、正十四烷氧乙基硫 酸(n-tetradecy loxyethyl sulfate)、！E 十六；^氧乙基硫酸(n-hexadecy Ioxyethyl sulfate)或正十八烷氧乙基硫酸(n-octadecyloxyethyl sulfate)的鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽； 正十二烷磺酸的鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；正十四烷磺酸、正十六烷磺酸或正十八烷磺酸的鈉鹽、 鉀鹽或鎂鹽等等。
在一些實施方案中，所述緩釋部分可以包含API、蠟、另一骨架形成組分、填料、崩 解劑和酸化劑。在其它實施方案中，所述API和蠟與硬脂酸、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣和琥 珀酸組合。在其它實施方案中，所述API和蠟與硬脂酸、微晶纖維素、淀粉、磷酸鈣、琥珀酸 和潤滑劑(如硬脂酸鎂)組合。
在一實施方案中，將磷酸氫鈣(其可以選自例如二水合物形式或無水形式)用作 所述制劑的緩釋部分的骨架的不溶性填料。磷酸氫鈣的量可以為所述緩釋部分的約3重 量％ w/w至約30重量％ w/w。在另一實施方案中，將淀粉或微晶纖維素用作不溶性填料。
一般而言，添加劑在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的約8重量％ w/w至約 80重量％ w/w,優(yōu)選為所述緩釋部分的約9重量％ w/w至約60重量％ w/w,最優(yōu)選為所述緩 釋部分的12重量％ w/w至約40重量％ w/w。
速釋部份9
將所述緩釋部分與速釋部分結合，使得在口服給藥時或在口服給藥后很短的時間 內能夠達到所述API的治療上有益的血液水平。術語“速釋”指這一事實，即沒有例如通過 保護性包衣或通過將所述API包埋入骨架中而顯著地延遲API從所述制劑中的釋放。設計 所述速釋部分，以在給藥所述制劑后約3分鐘至約60分鐘內至少部分地釋放API，優(yōu)選地， 設計所述速釋部分，以在給藥所述制劑后約5分鐘至約35分鐘內至少部分地釋放API。
所述緩釋制劑的速釋部分包含API以及任選存在的一種或多種添加劑?？梢允褂?任何API，包括但不限于以上列舉的那些API。
正如所述緩釋部分，在所述速釋部分中的API可以以游離堿或其鹽、溶劑合物或 水合物，或它們的混合物的形式存在。在一些實施方案中，所述API是鹽。在其它實施方案 中，所述API是鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、硬脂酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、 天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、葡糖酸鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽或甲酸鹽。
所述緩釋部分和速釋部分中可以使用相同或不同的API。例如可以在雙層片劑的 速釋部分中使用氨氯地平而在緩釋部分中使用貝那普利。在緩釋部分和速釋部分中使用 不同API (以任意排列)的其它非限定性實例包括諸如氨氯地平/阿托伐他汀、吡格列酮/ 二甲雙胍、格列本脲/ 二甲雙胍、奧美沙坦酯/氫氯噻嗪、氨氯地平/纈沙坦、米索前列醇/ 雙氯芬酸鈉、米索前列醇/吡羅昔康、群多普利/鹽酸維拉帕米、賴諾普利/氫氯噻嗪以及 格列本脲/ 二甲雙胍的組合。在緩釋部分和速釋部分中使用不同API (以任意排列)的其 它非限定性實例包括諸如阿莫西林/克拉維酸鉀、鹽酸右哌甲酯、鹽酸安非他酮、羅格列酮 /格列美脲、奧美沙坦酯/氫氯噻嗪、坎地沙坦酯/氫氯噻嗪、卡比多巴/左旋多巴、恩曲他 濱/富馬酸替諾福韋酯/依發(fā)韋侖、拉米夫定/齊多夫定、阿巴卡韋/拉米夫定、洛匹那韋 /利托那韋、氯沙坦/氫氯噻嗪、曲馬多/對乙酰氨基酚(acetamenophen)、奧氮平/鹽酸氟 西汀、羥考酮/對乙酰氨基酚、群多普利/維拉帕米、阿托伐他汀/硝苯地平、阿托伐他汀/ 煙酸、瑞舒伐他汀/煙酸、辛伐他汀/依折麥布以及洛伐他汀/煙酸的組合。這些在各部分 中使用的不同API以游離堿、鹽、溶劑合物或水合物的形式獨立存在。當然對任一部分中可 以包含哪種API并無限制。
本領域技術人員會認識到如果在所述緩釋部分和速釋部分中使用同一 API，則可 以在各部分中使用該API的不同的鹽、溶劑合物或水合物。例如可以在一部分中使用API 的鹽酸鹽，而在另一部分中使用同一 API的檸檬酸鹽。類似地，可以在一部分中使用API的 游離堿，而在另一部分中使用同一 API的鹽、溶劑合物或水合物。
不論所述速釋部分中的API與所述緩釋部分中的API是否相同，所述速釋部分中 的API可以以兩種形式(例如游離堿和鹽)的混合物存在。在一些實施方案中，所述速釋 部分包含API的游離堿和該API的鹽。在其它實施方案中，所述速釋部分包含API的游離 堿和該API的鹽酸鹽。在其它實施方案中，所述API是環(huán)丙沙星。在其它實施方案中，所述 緩釋部分和速釋部分二者中均包含環(huán)丙沙星。
API在所述速釋部分中的量為所述速釋部分的約5重量％ w/w至約80重量％ w/ w,優(yōu)選為所述速釋部分的約55重量％ w/w至約75重量％ w/w,并且更優(yōu)選為所述速釋部分 的約45重量％ w/w至約70重量％ w/w。
當所述速釋部分包含API的游離堿和同一 API的鹽時，游離堿與鹽的量的比值為 約0.1 1至約1 0.1，優(yōu)選為約0.4 1至約1 0.4。
所述速釋部分還可以與添加劑(例如上述公開的那些添加劑)組合，以產(chǎn)生API 從所述速釋部分的適合的釋放或者輔助壓片過程。
在一些實施方案中，所述速釋部分中的API與粘合劑、助流劑(flow aid)、崩解劑 和助流劑(glidant)組合。在其它實施方案中，所述速釋部分中的API與微晶纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及膠體二氧化硅(例如由Cabot Corporation生產(chǎn)的 Cab-O-Sil )組合。
—般而言，添加劑在所述速釋部分中的量為所述速釋部分的約10重量％至約90 重量％，優(yōu)選為所述速釋部分的約15重量％至約70重量％，更優(yōu)選為所述速釋部分的約15 重量％至約40重量％。
最終制劑
將緩釋部分和速釋部分在片劑、雙層片劑或膠囊劑中結合。在雙層片劑的實施方 案中，所述緩釋部分占所述片劑的一面的至少一部分，而所述速釋部分占所述片劑的另一 面的至少一部分。其實，任一部分都不必占所述雙層片劑的整面。本領域技術人員能夠設 計適合形狀的雙層片劑(例如圓性或橢圓形)以優(yōu)化API的釋放。
所述劑型還可以包含其它添加劑(例如上述的那些添加劑)以進一步改善藥物釋 放、輔助壓片過程或增加片劑的容量(bulk)。由本領域普通技術人員確定應包含的添加劑 的多少以及希望通過加入添加劑而實現(xiàn)的目的?？梢蕴砑拥钠渌乃帉W上可接受的成分包 括著色劑、防腐劑、人工甜味劑、矯味劑、抗氧化劑等等。例如，可以將所述劑型用任何常規(guī) 包衣進行包覆以防止片劑的粘附或使得能夠在該片劑上印字。此外，可以將所述劑型用掩 味劑或其它生物可降解聚合物進行包覆以使其更易吞咽。
在一些實施方案中，所述劑型中的緩釋部分與速釋部分的量的比值為約9 1至 約1 9。在其它實施方案中，所述劑型中的緩釋部分與速釋部分的量的比值為約7 1至 約1 7。在其它實施方案中，所述劑型中的緩釋部分與速釋部分的量的比值為約5 1至 約 1 5。
API的總量或最終制劑中的任一部分的量可以取決于所期望的劑量而變化。所用 的API的總量取決于患者的年齡、體重、性別、身體狀況、疾病或任何其它醫(yī)療標準。如由患 者的醫(yī)療提供者確定，每天可以給藥一次或多次本發(fā)明的緩釋制劑。本發(fā)明的劑型適于一 天兩次給藥。
在本發(fā)明的一些實施方案中，所述緩釋制劑提供水性介質中的溶出曲線，使得在 約1小時后釋放了約5%至約75%的API ；并且在約6小時后釋放了約25%至約100%的 API。所述溶出介質和設備如下:900mL,0. IN HCli37°C +/-O. 5°C，2攪拌槳@50rpm。
在其它實施方案中，所述緩釋制劑提供水性介質中的溶出曲線，使得在約0. 25小 時后從所述緩釋制劑中釋放了約0%至約20%的API ；在約0. 5小時后釋放了約15%至約 35%的API ；在約1小時后釋放了約35%至約50%的API ；在約2小時后釋放了約50%至 約75%的API ；在約6小時后釋放了約60%至約85%的API ；并且在約8小時后釋放了超 過 80%的 API。
在其它實施方案中，所述緩釋制劑提供水性介質中的溶出曲線，使得在約0. 25小 時后從所述緩釋制劑中釋放了約0. 25%至約30%的API ；約0. 5小時后釋放了約20%至約 60%的API ；在約0. 75小時后釋放了約35%至約70%的API ；在約1小時后釋放了約50%至約85%的API ；在約6小時后釋放了約65%至約100%的API。
對于食物對給藥本發(fā)明的藥物制劑的影響進行研究。測量進食條件和空腹條件下 的曲線下面積(“AUCL“ )。AUCL是指在從時間零點到最后可計量濃度的整個API血漿濃 度-時間曲線下的面積。在一些實施方案中，對于本發(fā)明的緩釋制劑，空腹條件下的曲線下 面積與進食條件下的曲線下面積的比值為約0. 8至約1. 2。在其它實施方案中，該比值為約 0. 9 至約 1. 1。
還測量了進食條件和空腹條件下的峰值濃度(“CPEAK“ )。CPEAK是指不經(jīng)插值 而從數(shù)據(jù)中直接得到的最大藥物濃度。在一些實施方案中，對于本發(fā)明的緩釋藥物制劑，空 腹條件下的峰值濃度與進食條件下的峰值濃度的比值為約0. 8至約1. 2。在其它實施方案 中，該比值為約0.9至約1.1。
形成緩釋制劑的方法
技術領域：
本發(fā)明還公開了制備所述緩釋部分和速釋部分以及所述劑型的方法?？梢酝ㄟ^相 同或不同的方法制備所述緩釋部分和速釋部分。這些方法一般為本領域技術人員所知。
一般而言，通過制粒，優(yōu)選通過熱熔融制粒來制備所述緩釋部分。在制粒過程中可 以以任何順序加入所述成分。可以以任何常規(guī)方式進行制粒以生產(chǎn)混合物。例如，可以利 用配有行星混合器的夾套缽(jacketed bowl)或利用熱熔融擠出機或流化床制粒機進行制 備，包衣，并在雙殼混合器、V型混合器、雙錐體混合器、螺帶式混合器等中進行混合。
在一實施方案中，將蠟(以及任選存在的骨架形成組分)加入到配有立式壓板安 裝式混合器(clamp mount mixer)的夾套混合罐中。將這些材料加熱到一定溫度，所述溫 度取決于蠟和其它組分的類型。在一些實施方案中，將所述組分加熱到80°C至165°C的溫 度。將這些材料混合以產(chǎn)生熔融溶液。
加入API，混合，并用該熔融溶液制粒。然后冷卻該緩釋部分顆?；蚴蛊淅鋮s，以產(chǎn) 生冷卻的緩釋材料。
然后研磨該冷卻的緩釋材料以產(chǎn)生粉碎的緩釋材料。此時，將添加劑與該粉碎的 材料混合，卸料，然后過篩以產(chǎn)生緩釋制劑混合物?？梢詫⑵溥M一步加工以形成顆粒、小球、 微膠囊、丸劑等。
一般而言，通過制粒，優(yōu)選通過濕法制粒來制備所述速釋部分。首先生產(chǎn)制粒懸浮 液?？梢詫⑻砑觿?例如聚乙烯吡咯烷酮)加入該制粒懸浮液中。將API和任意添加劑加 入到缽中，混合，并用該制粒懸浮液制粒。然后利用流化床干燥器干燥該速釋顆粒，研磨，與 任何添加劑組合/混合，卸料，然后過篩。可以將其進一步加工以形成顆粒、小球、微膠囊、 丸劑等。
通過其各自的制粒工藝制備的緩釋部分和速釋部分大致具有以下的粒度分布
權利要求
1.緩釋藥物制劑，其包含緩釋部分和速釋部分，所述緩釋部分包含(a)活性藥物成分 (API)，以及(b)占所述緩釋部分的約2重量％至約40重量％的量的蠟。
2.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述蠟的量為所述緩釋部分的約4重量％至約30重量％。
3.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述蠟的量為所述緩釋部分的約6重量％ 至約23重量％。
4.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述活性藥物成分選自普萘洛爾、美托 洛爾、酒石酸美托洛爾、加蘭他敏、安非他酮、地爾硫卓、奧昔布寧、氫氯噻嗪、二甲雙胍、 opamine、環(huán)丙沙星、萬古霉素、去甲萬古霉素、柔紅霉素、長春花生物堿、塞替利嗪、文拉法 辛、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、茶堿、維拉帕米、氨氯地平、曲馬多、地爾硫卓、噻嗎洛爾、曲司氯銨、普拉 克索，以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。
5.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述API在所述緩釋部分中的量為所述緩 釋部分的約5重量％至約75重量％。
6.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述API在所述緩釋部分中的量為所述緩 釋部分的約30重量％至約70重量％。
7.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述API在所述緩釋部分中的量為所述緩 釋部分的約陽重量％至約60重量％。
8.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述活性藥物成分是游離堿和鹽的混合物。
9.如權利要求8所述的緩釋藥物制劑，其中所述游離堿與所述鹽的比值為約1 2至 約 2 1。
10.如權利要求8所述的緩釋藥物制劑，其中所述API是環(huán)丙沙星。
11.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述緩釋部分還包含骨架形成組分，所述 骨架形成組分選自琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、硬脂酸、琥珀酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、葡糖 酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、親水聚合物、聚乙二醇、PH依賴型丙烯酸酯聚合物或共聚 物，以及造孔劑。
12.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述緩釋部分還包含磷酸氫鈣，所述磷酸 氫鈣的量為所述緩釋部分的約3重量％至約30重量％。
13.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述速釋部分包含環(huán)丙沙星。
14.如權利要求1所述的緩釋藥物制劑，其中所述緩釋部分與所述速釋部分在所述制 劑中的比值為約9 1至約1 9。
15.緩釋藥物組合物，其包含緩釋部分和速釋部分，所述緩釋部分包含蠟和環(huán)丙沙星。
16.如權利要求15所述的緩釋藥物制劑，其中所述蠟在所述緩釋部分中的量為所述緩 釋部分的約2重量％至約40重量％。
17.如權利要求16所述的緩釋藥物制劑，其中所述量為所述組合物的約4重量％至約 30重量％。
18.如權利要求17所述的緩釋藥物制劑，其中所述量為所述組合物的約6重量％至約23重量％。
19.如權利要求15所述的緩釋藥物制劑，其中所述活性藥物成分在所述緩釋部分中的量為所述緩釋部分的約陽重量％至約60重量％。
20.如權利要求15所述的緩釋藥物制劑，其中所述速釋部分包含活性藥物成分，所述 活性藥物成分選自普萘洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、加蘭他敏、安非他酮、地爾硫卓、 奧昔布寧、氫氯噻嗪、二甲雙胍、opamine、環(huán)丙沙星、萬古霉素、去甲萬古霉素、柔紅霉素、長 春花生物堿、塞替利嗪、文拉法辛、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、茶堿、維拉帕米、氨氯地平、曲馬多、地爾 硫卓、噻嗎洛爾、曲司氯銨、普拉克索，以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。
21.緩釋藥物制劑，其包含a.緩釋部分，其包含API和巴西棕櫚蠟；以及b.速釋部分，其包含API；所述緩釋部分和所述速釋部分均包含相同的API。
22.如權利要求21所述的緩釋藥物制劑，其中所述API是環(huán)丙沙星。
23.如權利要求21所述的緩釋藥物制劑，其中所述巴西棕櫚蠟的量為所述組合物的約 2重量％至約40重量％。
24.如權利要求23所述的緩釋藥物制劑，其中所述巴西棕櫚蠟的量為所述組合物的約 4重量％至約30重量％。
25.緩釋藥物制劑，其包含a.緩釋部分，其包含占所述緩釋部分的約30重量％至約70重量％的量的環(huán)丙沙星； 占所述緩釋部分的約6重量％至約23重量％的量的蠟；以及硬脂酸；以及b.速釋部分，其包含占所述速釋部分的約5重量％至約80重量％的量的環(huán)丙沙星。
26.如權利要求25所述的緩釋藥物制劑，其中在所述緩釋部分與所述速釋部分中的所 述環(huán)丙沙星是環(huán)丙沙星游離堿和環(huán)丙沙星鹽的混合物。
27.如權利要求25所述的緩釋藥物制劑，其中所述緩釋部分和所述速釋部分包含顆 粒，其中大部分所述顆粒的大小為至少約40目。
28.如權利要求25所述的緩釋藥物制劑，其中在約0.25小時后，從所述制劑中釋放了 約0%至約20%的所述API ；其中在約0.5小時后，從所述制劑中釋放了約15%至約35% 的所述API ；其中在約1小時后，從所述制劑中釋放了約35%至約50%的所述API ；其中在 約2小時后，從所述制劑中釋放了約50%至約75%的所述API ；其中在約6小時后，從所述 制劑中釋放了約60%至約85%的所述API ；并且其中在約8小時后，從所述制劑中釋放了 至少約80%的所述API。
29.如權利要求25所述的緩釋藥物制劑，其中所述API在所述緩釋部分中的量為約 55%至約 65%。
全文摘要
本發(fā)明公開緩釋藥物制劑，其中所述制劑包含緩釋部分和速釋部分，所述緩釋部分包含活性藥物成分和蠟。本發(fā)明還公開制備這樣的緩釋藥物制劑的方法。
文檔編號A61K31/496GK102036656SQ200980118222
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權日2008年3月21日
發(fā)明者D·J·瓦爾戈, G·A·雷德爾曼, P·巴特, S·C·沙塔爾耶, W·阿迪克斯 申請人:米蘭制藥有限公司