專利名稱：新型酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
新型酪氨酸激酶抑制劑
領(lǐng)域
本公開(kāi)涉及酪氨酸激酶的酶抑制領(lǐng)域，特別是利用新型小分子抑制間變性淋巴瘤 激酶(ALK)。本公開(kāi)提供能夠調(diào)節(jié)ALK活性的化合物、包含所述化合物的組合物、和利用所 述化合物治療或預(yù)防特征為ALK活性或表達(dá)的疾病或病癥的方法。
背景
間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，通常 在胚胎發(fā)育期間在神經(jīng)組織中表達(dá)(Morris等人，Oncogene，1997，14 :2175-2188 ；Iwahara 等人，Oncogene, 1997，14 :439-449)。尤其是，ALK基因轉(zhuǎn)錄物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域 中高度表達(dá)，包括間腦、中腦和脊髓的腹半側(cè)。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，已在三叉神經(jīng)節(jié)、交感神 經(jīng)節(jié)和腸神經(jīng)節(jié)中檢測(cè)到ALK表達(dá)。出生后，表達(dá)減少，但在某些區(qū)域如嗅球和丘腦中仍 持續(xù)。盡管明確了 ALK在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的功能，但ALK的生理學(xué)作用在很大程度上仍不 清楚。雖然最近的研究提出多效蛋白(PTN)和肝素結(jié)合細(xì)胞因子(MK)是ALK的同源配體 (Stoica等人，J Biol Chem, 2001，276 (20) :16772-16779 ;Stoica等人，J Biol Chem, 2002, 277 (16) :14153-14158)，配體依賴性的ALK激活的確切機(jī)制和生物學(xué)后果目前尚未完全理 解。
ALK最初是因?yàn)槠渖婕胺Q為間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)的人類(lèi)非霍奇金淋巴瘤 亞型而被鑒定。許多ALCL病例伴有相互易位t O ；5) (p23 ；q35)，這將編碼核仁相關(guān)磷蛋 白核磷蛋白(NPM)、位于5q35的基因與編碼受體酪氨酸激酶間變性淋巴瘤激酶(ALK)Ji 于2p23的基因并置。所產(chǎn)生的融合基因編碼嵌合的80-kD蛋白，其中40%的NPM N-末端 部分融合于完整的包含酪氨酸激酶功能結(jié)構(gòu)域的ALK胞質(zhì)內(nèi)部分(Morris等人，Science, 1994,263 =1281-1284)。NPM-ALK激酶結(jié)構(gòu)域的組成性激活刺激抗凋亡和促有絲分裂信號(hào) 途徑如 Pi:3K-AKT、JAK-STAT 和 PLCy，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Bai, 1998 ；Slupianek, 2001 ；Zamo 2002)。NPM/ALK的轉(zhuǎn)化活性依賴于其激酶活性(Bischof 1997)。雖然ALK-陽(yáng)性ALCL病例 (“ALKomas")中最常出現(xiàn)的致癌ALK融合體是NPM_ALK( 80%的ALK-陽(yáng)性ALCL病例)， 但結(jié)果已在人類(lèi)血液癌癥和實(shí)體癌中鑒定了其它ALK基因融合體。這些包括TPM3-ALK (非 肌肉原肌球蛋白 3 與 ALK 的融合體)、TPM4-ALK、AT IC-ALK, CLTC-ALK, RanBP2_ALK、TFGL/ S-ALK、CARS-ALK、MSN-ALK 等。
所有已知的ALK融合蛋白共有基本特征在ALK融合配體的序列中具有某類(lèi)型的 寡聚結(jié)構(gòu)域，其介導(dǎo)ALK融合體的組成性自締合，該組成性自締合導(dǎo)致不斷的、非配體依賴 性的ALK激酶結(jié)構(gòu)域激活。類(lèi)似于NPM-ALK，相關(guān)的ALK融合蛋白已顯示具備轉(zhuǎn)化和致癌潛 力，所述潛力明顯是由其組成性激酶活性介導(dǎo)的。盡管ALK-陽(yáng)性淋巴瘤具有相對(duì)良性的預(yù) 后，但仍有約40%的患者不響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)治療(CHOP)或在標(biāo)準(zhǔn)治療(CHOP)后復(fù)發(fā)。CHOP(環(huán) 磷酰胺、羥基多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)和用于常規(guī)治療非霍奇金淋巴瘤包括ALCL的類(lèi) 似CHOP的多藥劑聯(lián)合化療方案伴有嚴(yán)重的急性和慢性毒性，這是特別困擾兒科患者的問(wèn) 題。因此，如果耐受良好且有效，高度有效和靶向的療法不僅對(duì)于復(fù)發(fā)患者而且作為一線治 療會(huì)是有益和高度可靠的。
除了 ALKomas以外，多個(gè)研究組還描述了在B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的罕見(jiàn)形式中 存在NPM-ALK與相關(guān)的融合蛋白如CLTC-ALK。已在炎性成纖維細(xì)胞瘤(IMT)中鑒定到ALK 基因的重排。這些罕見(jiàn)的梭形細(xì)胞增生包括惡性成肌纖維細(xì)胞和膠原性基質(zhì)中的浸潤(rùn)性非 惡性炎癥細(xì)胞，并且主要發(fā)生在兒童和青少年的軟組織中。
最近，包含棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)基因的部分和間變性淋巴瘤激酶 (ALK)基因的部分的一種新的致癌ALK融合體EML4-ALK已被報(bào)道涉及非小細(xì)胞性肺癌 (NSCLC)亞型(Soda，2007)。被驅(qū)使表達(dá)該融合酪氨酸激酶的小鼠3T3成纖維細(xì)胞在培養(yǎng)物 中產(chǎn)生轉(zhuǎn)化的病灶，在裸小鼠中產(chǎn)生皮下腫瘤。在檢查的75位NSCLC患者的6. 7%中檢測(cè) 到EML4-ALK融合轉(zhuǎn)錄物；這些個(gè)體不同于在表皮生長(zhǎng)因子受體基因中帶有突變的個(gè)體。還 通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)方法在來(lái)自伊朗(Jazii，2006)和中國(guó)(Du，2007)的患者的食管癌樣品中 檢測(cè)到致癌的TPM4-ALK融合體的存在。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地說(shuō)明，EML4-ALK和TPM4-ALK融 合體是相當(dāng)大的NSCLC亞組的治療靶并且可能是一些食管癌的治療靶的有希望的候選物。
某些關(guān)于失調(diào)的全長(zhǎng)ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在一些類(lèi)型癌癥中可能的相關(guān)性和未重排的 全長(zhǎng)ALK作為治療靶的用途的其它方面是值得注意的。小的分泌的生長(zhǎng)因子多效蛋白 (PTN)和肝素結(jié)合細(xì)胞因子(MK)已顯示激活正常全長(zhǎng)ALK受體蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Moica等 人，2001，同上Jtoica等人，2002，同上)。雖然目前還未完全理解ALK被這些配體的不同 分子形式刺激的確切機(jī)制和生物學(xué)重要性(Lu，2005 ; 6儀2^^1^1^，2007)，但很好地建立 了 PTN和/或肝素結(jié)合細(xì)胞因子與ALK之間的功能聯(lián)系。大量研究提供證據(jù)表明，PTN和MK 有助于腫瘤生長(zhǎng)、異常的腫瘤相關(guān)的血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移(Kadamatsu，2004 ；Bernard-Pierrot 2002)。例如，已發(fā)現(xiàn)PTN和ALK 二者在人類(lèi)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中過(guò)度表達(dá)，而且表明通過(guò)核酶 下調(diào)ALK表達(dá)抑制了人類(lèi)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤異種移植物在小鼠中的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)攜帶腫瘤的動(dòng) 物的存活(Powers 2002 ；Grzhelinsky 2005)。已報(bào)道全長(zhǎng)ALK受體在某些成神經(jīng)細(xì)胞瘤、 彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、平滑肌肉瘤和惡性外周神經(jīng)鞘肉瘤中表達(dá)或過(guò)度表達(dá) (Rillford等人，J Cell Physiol，2004，199 :330-358)。類(lèi)似地，已報(bào)道從外胚層來(lái)源的普 通實(shí)體瘤諸如黑素瘤和乳腺癌建立的細(xì)胞系表現(xiàn)出ALK受體mRNA表達(dá)(Pulford，2004，同 上)。隨后幾年其它的研究應(yīng)將闡明ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在這些各種癌癥的起源和進(jìn)展中的作用。
其中敲除小鼠Alk基因的研究證明，ALK-陰性小鼠不顯示明顯的大體解剖學(xué)、組 織學(xué)或功能異常，具有正常的壽命(Pulford，2004，同上)。因此，通常主要在神經(jīng)組織中表 達(dá)的Alk的生理學(xué)功能似乎相當(dāng)多余。這些觀察結(jié)果說(shuō)明，靶向ALK的異常致癌功能的治 療方法可能不會(huì)因?yàn)榘殡S地抑制正常ALK功能而伴有限制性的毒性。
因此，各種胞質(zhì)ALK融合蛋白和跨膜受體形式的全長(zhǎng)ALK都是抗癌藥物的有效分 子靶。所以，ALK激酶的小分子抑制劑可能是用于抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管發(fā)生的藥物。
最近報(bào)道的臨床前研究以實(shí)驗(yàn)觀察到的明顯的抗腫瘤活性，提供了抑制ALK-陽(yáng) 性ALCL中的NPM-ALK的效力的原理的令人信服的證據(jù)。例如，Novartis進(jìn)行的研究證明， 用小分子ALK激酶抑制劑NVP-TAE684治療通過(guò)在其皮下注射人類(lèi)NPM-ALK-陽(yáng)性ALCL細(xì) 胞系Karpas-299而形成確定的淋巴瘤的小鼠時(shí)，該淋巴瘤消退(feilkin，2007)。
用于抑制致癌的ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的其它實(shí)驗(yàn)方法也表明，阻止此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑可 能具備非常強(qiáng)的抗癌能力。Piva和合作者最近表明，SiRNA(小抑制性核糖核酸)介導(dǎo)的抑 制NPM-ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)顯著地減少了 ALCL異種移植物在小鼠中的發(fā)展(Piva，2006)。總之，這些數(shù)據(jù)表示，利用小分子抑制劑抑制ALK融合蛋白在ALCL以及其它ALK-驅(qū)動(dòng)的惡性腫 瘤中的異常的致癌活性很可能產(chǎn)生明顯的抗腫瘤響應(yīng)。
WO 2004/063151報(bào)道了吡啶酮的酪氨酸激酶抑制活性。已表明吡咯喹喔啉二酮 (Pyrroloquinixalinediones)和其衍生物具有 HIV 整合酶抑制活性(W02004/096807)。
僅已報(bào)道了數(shù)種具有對(duì)抗ALK的 活性的抑制劑。Sauvi 1 Ie (Sauville等人， J. Cl in. Onco 1.，2001，19，2319-2333)公開(kāi)了在患有常規(guī)化療和放療難治的ALK陽(yáng)性間 變性大細(xì)胞淋巴瘤的患者中具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物星狀孢子素的衍生物。重要的 是注意到此研究中沒(méi)有試驗(yàn)該化合物抑制ALK的能力，因此，還未正式證明其是ALK抑 制劑。事實(shí)上，最近的研究表示，星狀孢子素具備極小的直接抑制ALK的能力(Gimby等 人，Haematologica，2005，90，988-990)。天然產(chǎn)生的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的苯醌類(lèi)似物格爾德霉 素和17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(Bonvini等人，Cancer. Res. 2002,62, 1559-1566)和除莠霉素 A (Turturro 等人，Clin. Cancer Res. 2002，8，240-245)已被報(bào) 道為經(jīng)由熱激蛋白途徑發(fā)揮ALK抑制，增強(qiáng)蛋白酶體介導(dǎo)的ALK蛋白降解。最近，在WO 2005009389中公開(kāi)了具有ALK-抑制活性的一系列吡唑并[3，4_c]異喹啉衍生物。
開(kāi)發(fā)ATP-競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK抑制劑的挑戰(zhàn)之一是提供化合物對(duì)ALK相比于對(duì)其 它結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白激酶抑制的足夠的選擇性。由于人類(lèi)基因組中存在約520種進(jìn)化相關(guān)的 蛋白激酶，這可能是個(gè)艱巨任務(wù)。尤其是，由于阻止胰島素作用和隨之而來(lái)的高血糖的風(fēng) 險(xiǎn)，抑制與ALK結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的胰島素受體激酶是高度不期望的。
另一種高度相關(guān)的RTK是胰島素樣生長(zhǎng)因子受體I (IGFlR)。近年來(lái)，IGFlR成為 眾多惡性腫瘤的有吸引力的腫瘤學(xué)靶(Riedman和Macaulay，2006 ；Tao等人2007)。然而， 在正常細(xì)胞/組織增殖和發(fā)育是必需的臨床環(huán)境中，諸如治療兒科患者(ALCL)時(shí)，IGFlR信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制可能具有不期望的副作用。因此，ALK抑制相對(duì)于抑制這類(lèi)相關(guān)的RTK諸如 胰島素受體和IGFlR的足夠高的選擇性可能是臨床ALK抑制劑的期望的特性。相反，除了 ALK以外，抑制治療相關(guān)的PTK的小亞型(多靶向)可提高腫瘤藥物的效力，尤其是對(duì)通常 是異質(zhì)的且具有復(fù)雜的腫瘤生物學(xué)的實(shí)體瘤。
與ALK進(jìn)化上和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的另一組酪氨酸激酶是Ret、R0S、Axl和Trk家族成員 的激酶(Trk A、B和C)。
RET是一種受體酪氨酸激酶，在來(lái)源于神經(jīng)嵴的組織中在轉(zhuǎn)導(dǎo)生長(zhǎng)和分化信號(hào)中 起作用，是交感、副交感和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及腎的正常發(fā)育所必需的。Ret的功能突變的獲 得與形成多種類(lèi)型的人類(lèi)癌癥，包括甲狀腺髓樣癌以及II型和III型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病 (或MEN2A和MEN2B)有關(guān)。已在小百分比的嗜鉻細(xì)胞瘤中鑒定到RET突變。涉及RET基因 的染色體重排是稱為乳頭狀甲狀腺癌(還稱為RET/PTC)的散發(fā)型甲狀腺癌的最常見(jiàn)原因 之一。有令人信服的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，甲狀腺細(xì)胞向PTC的轉(zhuǎn)化是被過(guò)度激活的Ret驅(qū)動(dòng)的 (Santoro,2004)。具有對(duì)抗RET的活性的激酶抑制劑目前處于針對(duì)這些類(lèi)型癌癥的臨床前 或臨床開(kāi)發(fā)中。
ROS是一種受體酪氨酸激酶，已被發(fā)現(xiàn)在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤亞型中因?yàn)榛蚪M易位而 被組成性地激活(Charest，2003 ；Charest, 2006)，并可能代表這種高度惡性和致命的腦腫 瘤的新興治療靶。
AXL是一種獨(dú)特的酪氨酸激酶受體，涉及抑制凋亡和促進(jìn)新生血管形成，并作為大量實(shí)體的和血液的惡性腫瘤中可行的治療靶出現(xiàn)(Holland，2005)。尤其是，它是慢性髓性 白血病相關(guān)的癌基因(0，Bryan, 1991 Jarmsen，1991)，還與結(jié)腸癌、前列腺癌和黑素瘤相 關(guān)(Van Ginkel,2004 ；Sainaghi, 2005) 0已經(jīng)表明，Axl在髓樣細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)與II型 糖尿病有關(guān)(Augustine，1999)。通過(guò)小分子激酶抑制劑調(diào)節(jié)Axl活性可能在以上提到的疾 病狀態(tài)的治療中有效用。
TrkA是一種受體酪氨酸激酶，屬于還包括TrkB和TrkC的酪氨酸激酶亞家族。TrkB 和TrkC在結(jié)構(gòu)上與TrkA緊密相關(guān)，但響應(yīng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)家族的不同配體。經(jīng)由TrkA 的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)已被充分鑒定，且類(lèi)似于其它酪氨酸激酶受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 機(jī)制。如以下更詳細(xì)列出的，TrkA是多種惡性腫瘤以及神經(jīng)性疼痛和某些炎癥疾病的充分 驗(yàn)證的或可能的藥物靶。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體TK家族的其它兩種成員TrkB和TrkC在疾病 狀態(tài)中的作用受到的注意較少，然而新出現(xiàn)的證據(jù)表明它們二者涉及多種類(lèi)型的腫瘤。
TrkA基因最初被描述為結(jié)腸癌中的嵌合癌基因(Martin-Zanca，1986)，在乳頭狀 甲狀腺癌中常見(jiàn)它激活基因組易位(B0ngarZ0ne，1989 ；Pierotti，2006)，在乳腺癌也有發(fā) 生(Brzezianska，2007)。還在一些急性髓樣白血病以及實(shí)體瘤中鑒定到過(guò)度激活TrkA和 TrkC 的缺失或融合突變(Reuther，2000 ；Eguchi，2005)。
在前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、間皮瘤中顯示了 TrkA在惡性組織相對(duì)正常組織 中的過(guò)度表達(dá)并伴有不良預(yù)后(Festuccia，2007 ；Myknyoczki，1999 ；Florenes, 2004 ； Davidson，2004)。TrkA在大多數(shù)前列腺癌中過(guò)度表達(dá)，并在非雄激素依賴性腫瘤中進(jìn)一步 增加(PapatSOriS，2007)。在前列腺癌中，涉及NGF和TrkA的自分泌環(huán)是腫瘤進(jìn)展的原 因(Djakiew，1993)。自分泌NGF/TrkA環(huán)和NGF的促有絲分裂作用也已在乳腺癌細(xì)胞中 證實(shí)(Chiarenza，20011 ；Dolle，2003)。還顯示，NGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有促進(jìn)血管發(fā)生的作用 (Cantarella,2002)。
TrkB，有時(shí)連同其配體BDNF，通常在從成神經(jīng)細(xì)胞瘤到胰管腺癌的多種人類(lèi)癌癥 中過(guò)度表達(dá)，在這些癌癥中，它可能允許腫瘤擴(kuò)展并促進(jìn)對(duì)抗腫瘤藥劑的抗性。TrkB用作失 巢凋亡(脫離誘導(dǎo)的凋亡)的強(qiáng)有力抑制劑，失巢凋亡與獲得體內(nèi)侵略性腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移 表型有關(guān)(DeSmet，2006 ；Douma, 2004)。總的說(shuō)來(lái)，已表明Trk家族成員是大量腫瘤包括前 列腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤和一些白血病的癌基因。對(duì)于前 列腺癌和甲狀腺癌，TrkA尤其被充分驗(yàn)證為藥物靶。
強(qiáng)有力和各樣的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，經(jīng)由TrkA途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF)是包括神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛的一些持久性疼痛狀態(tài)的介質(zhì)(Pezet，2006 ；Hefti， 2006 ；Bennet, 2001)。功能中和性的抗NGF抗體和抗TrkA抗體在炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、骨 痛和癌癥疼痛模型中展示了治療效力(Ugolini，2007 ；Koewler, 2007 ；Sevcik，2005)。在諸 如具有轉(zhuǎn)移性骨痛的前列腺癌和帶有神經(jīng)周?chē)秩氲囊认侔┑燃膊顟B(tài)中，已經(jīng)顯示癌癥 進(jìn)展、疼痛與iTrkA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都是正相關(guān)的(Dang，2006 ；Halvorson, 2005)。抑制NGF/TrkA 途徑看來(lái)已被充分地證實(shí)用于治療不同性質(zhì)的慢性疼痛(i)炎性疼痛；(ii)神經(jīng)性疼痛 和(iii)癌癥疼痛。
值得注意的是，在皮膚中，TrkA受體介導(dǎo)NGF刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和抑制角質(zhì) 形成細(xì)胞凋亡的能力。NGF由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生以通過(guò)自分泌環(huán)刺激其細(xì)胞增殖，并通過(guò) 旁分泌途徑刺激黑素細(xì)胞增殖(Di Marco, 1993 ；Pincelli, 2000) 0 NGF/TrkA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還調(diào)節(jié)作為銀屑病和特應(yīng)性皮炎的組成部分的末稍皮膚神經(jīng)的炎癥(FrOSSard，2004)和增 殖(Raychaudhury，2004)。已經(jīng)建立銀屑病和特應(yīng)性皮炎的鼠類(lèi)模型，而且已經(jīng)表明兩種強(qiáng) 效非臨床iTrkA抑制劑1(25 和AG879在這些模型中具有治療效力[Raychaudhury，2004) Takano, 2007) 0這一數(shù)據(jù)表示，TrkA是特征為角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生的皮膚病的可能的藥 物靶。
因此，阻斷ALK活性代表治療多種疾病的一種合理的靶向方法。由于存在多種與 ALK在進(jìn)化上和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酪氨酸激酶諸如Ret、R0S、Axl和Trk家族成員，所以有機(jī)會(huì)鑒 定在不被選擇性ALK抑制靶向的其它類(lèi)型惡性腫瘤中具有潛在作用的多靶向激酶抑制劑， 或通過(guò)先導(dǎo)化合物優(yōu)化調(diào)整對(duì)感興趣的特定激酶的抑制選擇性。
概述
本文提供選擇性ALK活性抑制劑、包含所述化合物的組合物和利用所述化合物以 治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中特征為ALK活性或表達(dá)的疾病或病癥的方法。
本文提供了與ALK進(jìn)化上和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酪氨酸激酶諸如Ret、Ros, Axl和Trk 家族成員(Trk A、B和C)的選擇性抑制劑，可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中特征為ALK、RET、 ROS, Axl和Trk家族酪氨酸激酶異常活性或表達(dá)的疾病或病癥。
與對(duì)一種或多種其它酪氨酸激酶諸如IRK (胰島素受體激酶)或IGFlR的抑制活 性相比，本文提供的化合物是ALK、RET、R0S、Axl和Trk家族酪氨酸激酶的選擇性抑制劑。
本文提供的化合物可用于治療和/或預(yù)防患有腫瘤性疾病，特別是ALK陽(yáng)性間變 性大細(xì)胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細(xì)胞瘤、彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞性肺 癌、食管癌、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的哺乳動(dòng)物。
本文提供的某些化合物在治療由Alk、RET、ROS, AXL和TRK家族酪氨酸激酶的異 常活性導(dǎo)致的多種腫瘤和其它疾病狀態(tài)中具有治療用途。尤其是，提供的化合物強(qiáng)有力地 抑制TrkA和/或其它Trk家族激酶的催化活性，由此為患有癌癥、慢性疼痛和某些過(guò)度增 生性皮膚病的患者提供新治療策略。
本文提供的化合物可用于治療和/或預(yù)防患有酪氨酸激酶相關(guān)的病癥諸如癌癥 的哺乳動(dòng)物，所述癌癥選自但不限于星形細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌、腦癌、成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、軟骨肉瘤、子宮頸癌、腎上腺癌、絨毛膜癌、食管癌、子宮 內(nèi)膜癌、紅白血病、尤因肉瘤、胃腸癌、頭頸癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、白血病、平滑肌 瘤、黑素瘤、非小細(xì)胞性肺癌、神經(jīng)癌(neural cancer)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞 癌、橫紋肌肉瘤、小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤、甲狀腺癌、睪丸癌和骨肉瘤。
本文提供的化合物可用于治療和/或預(yù)防患有酪氨酸激酶相關(guān)的病癥諸如過(guò)度 增生性皮膚病的哺乳動(dòng)物，所述過(guò)度增生性皮膚病選自但不限于銀屑病、尋常痤瘡、紅斑痤 瘡、光化性角化病、日光性角化病、Bowen病、魚(yú)鱗病、過(guò)度角化癥、角化病癥諸如Darrier 病、掌跖角化病、毛發(fā)紅糠疹、表皮痣樣綜合征、變異性紅斑角化病、表皮松解角化過(guò)度癥、 非大皰性魚(yú)鱗病樣紅斑、皮膚紅斑狼瘡和扁平苔蘚。
—方面，本文提供式(I)的化合物、或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、鹽、水合物或 前藥
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、鹽、水合物或前藥
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3是氫或甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中W代表兩個(gè)氫原子與一個(gè)碳原子形成亞甲基的鍵合。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是任選地取代的噻吩基或苯基，其中任選的取代基是烷基、烷氧基或鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是任選地取代的噻吩基或苯基，其中任選的取代基是甲基、甲氧基或氟。其中Rf選自氫或低級(jí)烷基；其中R13選自氫、低級(jí)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；R14選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、二(低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基烷基、氰基烷基、疊氮基烷基、硝基烷基、酮基烷基、甲磺酰基烷基、氨 基烷基、低級(jí)烷基氨基烷基、二(低級(jí)烷基)氨基烷基、任選地取代的芳基、雜芳基、芳烷基 和雜芳基烷基；R15選自氫、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、雜烷基、低級(jí) 燒氧基烷基、氨基烷基、低級(jí)烷基氨基烷基和二(低級(jí)烷基)氨基烷基； a是O至4的整數(shù)；且 t、U、ν獨(dú)立地是O至5的整數(shù)。 11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是2-噻吩基、苯基、3-甲基-2-噻吩基、2-甲基苯基、 5-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2，3，5_三氟苯基或2，3，5，6-四氟苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Re和Rd是氫或羥基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Rb是烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Rb是甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自
11.
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述連接與所述雜原子之間的R1亞甲基鏈任選地被一 個(gè)或多個(gè)氫、低級(jí)烷基、羥基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、酰胺基或亞磺酰氨基取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1亞甲基任選地被選自0和S的雜原子、NR***,S = 0 或S( = 0)2取代，其中選自氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、雜烷基、羥基烷基、氨基烷基、低級(jí)烷基氨基烷基和二(低級(jí)烷基)氨基烷基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1環(huán)任選地被低級(jí)烷基或雜烷基取代t
15.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(Ia)
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接 受的稀釋劑、賦形劑或載體。
18.調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶與有效調(diào)節(jié)所述酪氨酸激 酶活性的量的權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物接觸的步驟。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述酪氨酸激酶選自Alk、Axl、CSFR、DDRl、DDR2、EphB4、 EphA2、EGFR、Flt_l、Flt3、Flt4、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、HER3、HER4、IR、IGF1R、 IRR、Kit、KDR/Flk-1、Met、Mer, PDGFR. α .、PDGFR. β .、Ret、Ros, Ron、Tiel、Tie2、TrkA, TrkB 和 TrkC0
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk、Axl、Ret、Ros,TrkA, TrkB或 TrkC0
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述酪氨酸激酶是Alk。
22.治療或預(yù)防與酪氨酸激酶活性相關(guān)的疾患或病癥的方法，其包括向受治療者施用 權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾患或病癥選自ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤、炎 性成肌纖維細(xì)胞瘤、彌漫性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞性肺癌、食管癌、乳腺癌、成 神經(jīng)細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
25.抑制酪氨酸激酶活性的方法，其包括使所述酪氨酸激酶與權(quán)利要求1至16中任一 項(xiàng)的化合物接觸。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述酪氨酸激酶活性是Alk活性。
27.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是選擇性Alk抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性的式(I)的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、鹽、水合物或前藥，包含所述化合物的組合物和其使用方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102036990SQ200980118256
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者A·丘橋洛斯基, A·卡杜什金, A·哈桑諾夫, A·阿尼金, C·米克爾, D·E·麥格拉斯, G·R·瓦維拉拉, J·C·皮肯斯, L·江, M·S·蒂魯瓦之, R·瓦伊拉古達(dá)爾, S·佐祖利亞, T·朱, V·E·格雷戈?duì)? 劉亞華, 顏錚 申請(qǐng)人:凱姆橋公司