專利名稱：酯肽及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作組蛋白去乙?；?HDAC)的抑制劑，因此具有治療效用的酯肽。
背景技術(shù)：
HDAC是催化乙?；嚢彼釟埢乃獾匿\金屬酶。在組蛋白中，這使得賴氨酸回到它們的質(zhì)子化狀態(tài)并且是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄控制的完全機制，導(dǎo)致DNA緊密包裝在核小體中。另外，可逆的賴氨酸乙?；欠墙M蛋白蛋白質(zhì)的重要調(diào)節(jié)過程。因此，能夠調(diào)節(jié)HDAC 的化合物具有重要的治療潛力。天然產(chǎn)物Π(228(結(jié)構(gòu)I)和Spiruchostatin Α(結(jié)構(gòu)II)是已被報道具有作為 HDAC抑制劑潛力的酯肽。術(shù)語酯肽描述了一類鏈中具有酯鍵和肽鍵的寡肽或多肽。Π(228是含有四個單體單元和跨環(huán)橋的環(huán)狀酯肽。該化合物(商品名為 Romid印sin )作為治療劑已在人類試驗中進行測試，已顯示其對許多疾病具有有益效Spiruchostatin A是結(jié)構(gòu)上與相關(guān)的環(huán)狀酯肽其是含有三肽、抑胃酶氨
酸單元和跨環(huán)橋的酯肽。
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)IX或X的化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2、和/或R5和R6與連接它們的碳原子一起形成具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述天然或非天然氨基酸側(cè)鏈部分為-CH3 (丙氨酸)、-CH (CH3) 2 (纈氨酸)、-CH2CH (CH3) 2 (亮氨酸)、-CH (CH3) CH2CH3 (異亮氨酸)、-(CH2) 4NH2(賴氨酸)、-(CH2) 3NHC( = NH) NH2 (精氨酸)、-CH2-(5-1H-咪唑基)(組氨酸)、-CH2CONH2 (天冬酰胺酸)、-CH2CH2CONH2 (谷氨酰胺)、-CH2COOH (天門冬氨酸)、-CH2CH2COOH (谷氨酸)、-CH2-苯基(苯基丙氨酸)、-CH2-(4-0H-苯基) (酪氨酸)、-CH2- (3-1H-吲哚基)(色氨酸)、-CH2SH (半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3 (蛋氨酸)、-CH2OH (絲氨酸)和-CH (OH) CH3 (蘇氨酸)、-(CH2) 2_C (0) -O-C (CH3) 3 (谷氨酸叔丁基酯 )、“(CH2) 4-NH-C (0) -O-C (CH3) 3 (N ε -(叔丁氧基羰基)_ 賴氨酸)、_ (CH2) 3_NH_C (0) NH2 (瓜氨酸)、-CH2-CH2OH(高絲氨酸)和-(CH2) 3NH2 (鳥氨酸)、-H(氨基乙酸)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、或可官能化或未官能化的飽和或不飽和雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述天然或非天然氨基酸側(cè)鏈部分為-H(氨基乙酸)、-CH3 (丙氨酸)、-CH (CH3) 2 (纈氨酸)、-CH2CH (CH3) 2 (亮氨酸)、-CH (CH3) CH2CH3 (異亮氨酸)、-(CH2) 4NH2(賴氨酸)、-(CH2) 3NHC( = NH) NH2 (精氨酸)、-CH2-(5-1H-咪唑基)(組氨酸)、-CH2CONH2 (天冬酰胺酸)、-CH2CH2CONH2 (谷氨酰胺)、-CH2COOH(天門冬氨酸)、-CH2CH2COOH(谷氨酸)、-CH2-苯基(苯基丙氨酸)、-CH2-(4-0H-苯基)(酪氨酸)、-CH2-(3_1H-吲哚基)(色氨酸)、-CH2SH (半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3 (蛋氨酸)、-CH2OH (絲氨酸)和-CH (OH) CH3 (蘇氨酸)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X為_CH(= 0)N(R10)-C
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)之一
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中X是
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)之一
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，用于治療。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，用于治療或預(yù)防由組蛋白去乙?；?(HDAC)介導(dǎo)的病癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物類似物，其中所述病癥為癌癥、心臟肥大、慢性心力衰竭、炎癥、心血管疾病、血紅蛋白病、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病、CNS紊亂、自身免疫性疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松、MDS、良性前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、口白斑病、基因相關(guān)的代謝障礙、感染、Rubens-Taybi、脆性X綜合征、或α -1抗胰蛋白酶缺乏癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物，其中所述病癥為慢性淋巴細(xì)胞白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、間皮瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、心臟肥大、慢性心力衰竭或皮膚炎癥，特別是銀屑病、痤瘡或濕疹。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，用于加快傷口愈合、保護毛囊或者作為免疫抑制劑。
14.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其為適合于口服、直腸、腸胃外、鼻內(nèi)或透皮施用或者通過吸入或栓劑施用的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其為顆粒劑或片劑，例如舌下片劑、膠囊、糖錠、錠劑、 水性或油性混懸劑或可分散粉末劑的形式。
17.—種產(chǎn)品，含有(a)根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物和(b)另一種HDAC抑制劑，在治療中同時、單獨或順序使用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的產(chǎn)品，其中所述治療針對由HDAC介導(dǎo)的病癥。
19.一種產(chǎn)品，含有(a)根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物和(b)化療劑或抗腫瘤劑，在治療中同時、單獨或順序使用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的產(chǎn)品，其中所述治療針對癌癥。
全文摘要
結(jié)構(gòu)(IX)或(X)的化合物或者其可藥用鹽，其中X是-C(＝O)N(R10)-或-CH(OPr3)-；R7、R9和R10相同或者不同，表示鹵素或者來自天然或者非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈部分；Pr1和Pr2相同或不同，表示鹵素或硫醇保護基；Pr3是鹵素或醇保護基；R1、R2、R5和R6相同或不同，表示來自天然或者非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈部分；或者R1和R2和/或R5和R6與將它們連接的碳原子一起形成螺環(huán)部分，前提是R1和R2各自不是氫，或者R5和R6各自不是氫。
文檔編號A61P35/00GK102170939SQ200980118497
公開日2011年8月31日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者亞歷山大·理查德·利亞姆·塞西爾, 史蒂芬·約瑟夫·沙特爾沃思, 弗蘭克·亞歷山大·席爾瓦, 托馬斯·詹姆斯·希爾, 西里列·達維·托馬西 申請人:卡魯斯治療有限公司