專利名稱：源自牛磺酸的新化合物,其制備方法和包含其的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及源自?；撬岬男滤幬铮鋬?yōu)選用作非留體抗炎(NSAI)佐劑，所述新藥 物的獲得和其在用于治療醫(yī)學疾病，包括炎性過程、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、Chron 病的藥物組合物中的用途，以及其用作退熱劑、鎮(zhèn)痛藥和血小板抗凝劑的用途。
背景技術：
由于其為任何醫(yī)學疾病異常狀態(tài)中最初的生物學征兆，炎性過程在科學研究中歷 來受到很大關注。炎癥根本上為由物理、化學和生物學刺激引發(fā)的保護應答，所述刺激可引起能使 組織壞死達到頂點的紊亂。在70 年代，在 Vane 和同事(參見 Vane，J. R. (1971). "Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs，，· Nature-New Biology 231 (25) :232-5)通過用乙酰水楊酸抑制前列腺素而證實其作為 調節(jié)物參與炎癥過程后，所述研究得到了加強，并且開發(fā)了許多抗炎藥家族，尤其是被稱 為非甾體抗炎(NSAI)藥(參見 ROBERTS，L. J. ；MORROW, J. D. "Analgesic-antipyretic and antiinflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout". In HARMAN,J. G. ；LIMBIRD,L. Ε. Eds.). Goodman & Gilman's :the pharmacological bases of therapeutics. New York =MacGraw-Hill,2001, p.687-732)。NSAI為大量使用的藥物，構成重要藥物資源，但是也可能引起嚴重副作用，如胃 刺激(高發(fā)生率)和高血壓，還導致肝臟、腎臟、脾臟、血液和骨髓損傷(參見RANG，H. P.； DALE, Μ. Μ. ；RITTER, J. Μ. Farmacologia.第四版，Rio de Janeiro Guanabara Koogan, 2001，ρ·692)。NSAI藥的作用機理包括抑制環(huán)加氧酶(COX)，命名為C0X_1 (組成型和其誘導型 C0X-2)，干擾前列腺素(PG)的合成并且降低炎癥反應。前列腺素執(zhí)行重要的生理功能；其中有胃腸細胞保護作用和血管內環(huán)境平衡。C0X-1負責胃腸道細胞保護劑前列腺素的合成以及參與形成血小板聚集的血栓素 的合成(參見 Allison,Howatson, Torrence, Lee 禾口 Russell. "Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs" . N. Engl. J. Med. (1992) Vol. 327，pp. 749-754) 0關于C0X-2，眾所周知其特征在于呈現(xiàn)短的存活期，并且 其響應內毒素和細胞毒素的剌激而產生。要強調的重要事實是，C0X-2抑制負責炎癥細 胞(單核細胞和巨噬細胞)以及中樞神經系統(tǒng)中生物合成的前列腺素(參見Masferrer， Zweifel， Manning， Hauser, Leahy, Smith， Isakson 禾口 Seibert，“Selective Inhibition of Inducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic，，， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1994) Vol. 91， pp. 3228-3232 ；Vane, Mitchell， Appleton, Tomlinson， Bishop-Bailey, Croxtall 禾口 Wi1loughby，“Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase in Inflammation，，，Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A. (1994)Vol.91, pp. 2046-2050 ；Harada, Hatanaka, Saito, Majima, Ogino, Kawamura, Ohno, Yang, Katori 禾口 Yamamoto, "Detection of Inducible Protaglandin H Synthase-2 in Cells in the Exudate of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy",Biomed. Res. (1994)Vol. 15, pp. 127-130 ；Katori, Harada, Hatanaka, Kawamura, Ohno, Aizawa 禾口 Yamamoto, "Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-Induced Pleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibition，，,Advances in Prostaglandin, Thromboxana, and Leukotriene Research (1995) Vo. 23, pp. 345-347 ；以及 Kennedy, Chan, Culp 禾口 Cromlish, "Cloning and Expression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase (Cyclooxigenase-2) cDNA，，，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) Vol. 197, pp.494-500)。常規(guī)NSAI藥如ASA (乙酰水楊酸)、雙氯芬酸、布洛芬和萘普生抑制C0X_1和 COX-2。NSAI藥的該非選擇性還導致抑制前列腺素，其對于參與胃保護很重要。為了降低由常規(guī)NSAI藥所引起副作用，已經研究了大量的C0X-2選擇性藥物 (C0X-2抑制劑)，其中一些可從市場購買。有證據表明由C0X-2選擇性抑制劑引起的胃腸副作用降低導致對胃損傷的適 應性應答，其在使用C0X-1抑制劑時未出現(xiàn)(參見PESKAR，B. M. ；EHRLICH, K. ；PESKAR, B. A. “Interaction of cyclooxigenase-2 inhibitor and salicylate in gastric mucosal damageEuropean Journal of Pharmacology, v.434, n.1-2, p.65-70,2002 ； YAMAMOTO, H.等·‘‘ Inducible types of cyclooxigenase and nitric oxide synthase in adaptive cytoprotection in rat stomachs",Journal of Physiology,v. 93,p.405-12, 1999)。另一方面，即使存在由其引起的有害胃腸作用降低的證據，仍沒有研究證實C0X-2 選擇性抑制劑間的效力差異。這些抑制劑的問題在考慮到^acy等報道的有害心血管作 用時呈現(xiàn)(參見 STACY，Z.A. ；D0BESH, P. P. ；TRUJILL0, T. C. "Cardiovascular risks of cyclooxygenase inhibition，，，Pharmacotherapy, v. 26, n. 7, p. 919-938,2006),為此優(yōu)選 使用非選擇性的抗炎藥。事實上，已知C0X-2抑制劑的安全性已被懷疑。最著名的事件發(fā)生于“重磅炸彈” 羅非昔布，商品名為Vioxx ，默克實驗室生產，其在臨床研究證實其引起心臟病發(fā)作和腦 中風的高風險后在2004年從市場上撤回。其它三種巴西市場可購買的C0X-2抑制劑，塞來 昔布(Celebra )、伐地昔布(Bextra )和依托昔布(ARCOXIA )，為了驗證其使用安全性，
正處于緊張的臨床研究中。此外在2005念4月5日，F(xiàn)DA (食品藥物管理局)中止了 Bextra 在美國的市場化，并且在2007年5月，沒有批準Arcoxia的市場化。由于以上原因，雖然有引起嚴重的已知副作用(主要為胃潰瘍)的可能性，NSAI藥 仍為大量用作重要藥物資源的藥物。值得一提的是炎性過程中氧化氮的作用。事實上，在1986年由Ignaro和同事 發(fā)現(xiàn)后，氧化氮(NO)開始受到生理學家的關注，該發(fā)現(xiàn)描述了其作為內皮衍生舒張因子 (EDRF)的功能且提出氧化氮(NO)以血管舒張的效果參與促炎作用的過程，并且參與前列 腺素產生的刺激，以及抗炎作用以抑制中性粒細胞和血小板，因此依賴免疫調節(jié)因子(參 H M0NCADA， PALMER， & HIGGS，“The discovery of nitric oxide as the endogenousnitrovasodilator", Hypertension, v. 12,p.365-372,1988)。氧化氮為無色氣體，順磁性，以2-3摩爾/dm3的比例溶于水并且呈現(xiàn)約-141. 7°C 的沸點。其通過酶(氧化氮合酶-NOQ催化的分子氧和L-精氨酸(作為底物)的相互作 用而在體內產生。氧化氮變成不同于許多其它自由基的自由基，其在室溫常壓下氣態(tài)時并 不二聚化，即使其在液態(tài)時可能形成隊02。當發(fā)生氧化氮自由基丟失電子時導致形成硝離 子(NO+)。在氧化氮的所述明顯化學性質中，最重要的是基團形成的可能性，以及因此其作 為親電子體、氧化劑、鹽和絡合物形成劑的生物參與功能。所述生物系統(tǒng)中，氧化氮的基團 形式與其它類型的氮化合物如亞硝酸鹽(NO2)、硝酸鹽(NO3)和過氧亞硝酸鹽(NO4)有關。氧化氮的組成型異構型(cNOS)細分為神經元型(nNOS)和內皮型(eNOS)，并且 取決于其所在的組織，其為鈣依賴的并且可由鈣結合蛋白(鈣調蛋白-CaM)通過激動劑如 乙酰膽堿(ACh)、二磷酸腺苷(ADP)、bradicinine (Bk)和谷氨酸鹽激活(參見BARRET0， R. L. ；C0RREIA, C. R. D. ；MUSCAR Α, Μ. N. , "Oxido Nitrico :propriedades e potenciais usos terapeuticos", Quimica Nova, v. 28，η. 6，p. 1046-1054，2005)。此外，氧化氮用作外周神經系統(tǒng)和泌尿生殖及胃腸道的遞質。誘導異構型氧化氮(iNOS)不依賴鈣，并且通過細菌毒素、干擾素和白介素的激活 而以高濃度產生。在防御系統(tǒng)中，NO由肥大細胞、巨噬細胞、κ細胞和中性粒細胞產生，通過攻擊復 合至細胞膜的蛋白質而在靶細胞中造成氧化病變。通過將精氨酸和類似氨基酸添加至對腸粘膜損傷表現(xiàn)出保護活性的藥物組合物 以降低由抗炎有效成分引起的腸粘膜損傷，且同時確保所述有效成分令人滿意的吸收的技 術也是已知的(參見 Y. Kinouchi,N. Yata,Biol. Pharm. Bull.，19(3) ,pp. 375-378 (1996))。事實上，眾所周知L-精氨酸(N0前體)保護胃粘膜避免病變形成，其機制 可能涉及鄰近毛細管擴張導致的血流量增加(參見KALIA，N. et al. "L-Arginine protects and exacerbates ethanol-induced rat gastric mucosal injury", Journal Gastroenterology and Hepatology, v. 15，n. 8，p. 915-24，2000)。布洛芬治療中引入L-精氨酸而進行的研究證實了胃粘膜中所述氧化應激和中性 粒細胞浸潤的降低，這減少了由抗炎藥引起的病變。依賴微循環(huán)的該損傷機制對于由NSAI 藥引起的胃腸毒性現(xiàn)象極其重要，該藥其治療作用的同時通過炎癥機制和氧化病變導致粘 膜破壞，所述破壞通過髓過氧化物酶活性、中性粒細胞活化率、或脂質過氧化以及黃嘌呤氧 化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化物歧化酶活性監(jiān)測。所述L-精氨酸保護活性的解釋是存在局部作用，其可能與抑制源自黃嘌呤氧化 酶的氧化應激有關，而與阻斷多形核白細胞產生自由基無關(參見JIMENEZ，M. D.等."Role of L-arginine in ibuprofen-induced oxidative stress and neutrophil infiltration in gastric mucosa，，，F(xiàn)ree Radical Research，v. 38，n. 9，p. 903-11，2004)。還已知?；撬嵊捎谄渲匾钚远谘仔赃^程中發(fā)揮作用，所述活性是抑制NO和 E2型前列腺素產生，作用于誘導型氧化氮合酶(iNOQ的抑制和C0X-2的表達(參見LIU， Y.等."Taurine Chloramine Inhibits Production of Nitric Oxide and Prostaglandin E2 in Actiated C6 Glioma Cells by Supressing Inducible Nitric OxideSynthase andCyclooxigenase-2 expression，，，Molecular Brain Research, v. 59, p. 189-195，1998)，以 及在抑制過氧化物離子(參見 CHAEKYUN，K.等.，CHAEKYUN，K.等.，"The Production of Superoxide Anion and Oxide by Cultured Murine Leukocytes and the Accumulation of TNF- α in the Conditioned Media is Inhibited by Taurine Chloramine”， Immunopharmaco 1 ogy, v. 34, p. 89-95,1996)。牛磺酸的另一種作用與痛覺超敏作用降低有關，其導致正常水平的NO產生，因 此妨礙iNOS活化和加劇出現(xiàn)，并且抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(參見THOMAS，G. "Oxido Ni trico，，In :Quimica Medicinal :Uma Introdu9ao. Rio de Janeiro :Guanabara Koogan, p. 337-61,2003)。事實上，在 2001 年，Palumbo, Cioffi 和 D，Ischia 對于 NOS 抑制化合 物設想各種用途申請了專利，包括炎性過程以及加強治療的安全期望(CAN137 =346227, AN2002 :894293 ；意大利申請 ITRM20000039A, 2001 年 7 月 24 日公開)，證實了 Moncada 和 Higgs ( M0NCADA, S. ；HIGGS,E. A. "Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide，，，F(xiàn)ASEB Journal, v. 9, p. 1319-1330,1995),該結 果與氧化氮合酶抑制劑的利用有關，其代表了炎性疾病治療的進步。氧化應激的抑制可通過氨基酸的全身作用解釋。在這里，牛磺酸呈現(xiàn)出與胃保護 全身作用有關的優(yōu)點，這可能通過源自氧的自由基抑制，其在由NSAI藥和局部缺血再灌注 引起的急性潰瘍中表現(xiàn)出重要的病理生理作用。在通過25mg/kg吲哚美辛誘導出血性病變之前的1天(一)至3天(三)用250mg/ kg或500mg/kg?；撬嶙鳛榭寡趸瘎┪竷冉o藥而預處理的大鼠中，實驗結果呈現(xiàn)除了中性 粒細胞活性抑制外，脂質過氧化抑制的病變降低(參見S0N，M.等.S0N，M.等.“!Protective effect of taurine on indometacin-induced gastric mucosal injury", Adv Exp Med Biol, v. 403，p.147-55，1996)。還已知由于氧化氮和前列腺素產生之間的調控機制，以及在胃中保持代償反 饋，?；撬崾沟脕碜约毎坏乃岱置陲@著降低且碳酸氫鹽釋放增加(參見TAKEUCHI， K.等·“Nitric oxide and prostaglandins in regulation of acid secretory response in rat stomach following injury”， Journal of Pharmacology Experimental and Therapeutic，v. 272，n. 1，p.357-63，1995)。此外，眾所周知抗?jié)兓钚耘c由于氧化氮合成紊亂導致的粘膜中血流量減少的改 善密切相關，其中主要研究了抗?jié)兯幦鏪2，4_二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-S-噻嗪]馬來 酸鹽的作用。根據 Takashi 等(TAKASHI，K.等·(TAKASHI，K.等· “ Irsogladine prevents monochloramine-induced gastric mucosal lesions by improving the decrease in mucosal blood flow due to the disturbance of nitric oxide synthesis in rats，，， Journal of Pharmacological Sciences，v. 93，p. 314-20，2003)，所述預期作用可通過使用 組成型氧化氮合酶(cNOQ抑制劑或非選擇性抑制劑如Ne-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME) 以及誘導型氧化氮合酶(iNOQ選擇性抑制劑如氨基胍而證實，其中所述[2，4_ 二氨 基-6-(2，5- 二氯苯基)-S-噻嗪]馬來酸鹽阻斷cNOS的抑制作用而不影響iNOS負責的細 胞募集作用。如之前提及的，氧化氮在由非留體抗炎藥通過超出酸分泌機制而引起的胃潰瘍 的保護作用中起著重要的作用，導致產生抗炎藥引起的胃潰瘍的新治療途徑。在使用吲哚美辛作為潰瘍對照組的前期臨床檢測中，證實了胃酸度增加80%而氧化氮降低22% (以亞硝酸鹽測定)。另一方面，L-NAME的使用不影響胃酸度，但造成氧化氮正常濃度降 低 50%，且因此病變率加倍(參見 ΚΗΑΤΤΑΒ，Μ. M. ；GAD, Μ. Ζ. ；ABDALLAH, D. "Protective role ofnitric oxide in indometacin-induced gastric ulceration by a mechanism independent of gastric acid secretion，，，Pharmacological Research, v. 43, n. 5, p.463-67,2001)。由于在低NO產生的情況下NO上調的操作過程可能引起血栓形成和局部缺血并發(fā) 癥，為了維持功能性鄰近組織的完整性，外周血管緊張性的內環(huán)境平衡是極為重要的。重要的是在單獨分析NO測量的參數時，其亞家族和產生時刻必須與酶活性相關。 這可能是利用簡單的前體如L-精氨酸不能夠預防胃粘膜中病變形成的事實的答案。因此，所述酶促底物(L-精氨酸)甚至可以增加促炎細胞中以加劇形式出現(xiàn)的N0， 這在某些方面使得該手段對于阻斷胃腸炎性過程中誘導的自由基是低效的。在這里，除了在炎性過程中誘導的酶促異構型抑制方面起作用，牛磺酸起著微循 環(huán)反饋介質的作用。該異構型負責氧化應激，隨后確定?；撬嶙鳛槲改c抗氧化劑和抗炎藥 的活性。在胃保護劑化合物的研究中，觀察到?；撬崽岣?1%的細胞耐受性，維持膜、線 粒體和核損傷完整性，其通過胃粘膜在亞細胞水平的說明，強化了?；撬嶙鳛槲副Ｗo劑 ^-n^Wfflii (#JALNAGY, L.等."Investigation of gastroprotective compounds at subcellular level in isolated gastric mucosal cells，，，American Journal Physiology and Gastrointestinal Liver Physiology, v. 279, n. Gl, 201-08, 2000)。另一種建議的細胞保護作用機理基于前列腺素介導的內源性應答的適應，而不涉 及氧化氮介導的保護途徑效應。該假設表現(xiàn)在L-精氨酸(N0前體)避免胃損傷的活性中， 所述胃損傷通過口服鹽酸而在大鼠中誘導產生(參見TAKEUCHI，K.等.“Cytoprotective action of L-arginine against HCL-induced gastric injury in rats Involvement of nitric oxide ？ Japan Journal Pharmacology, v. 61，p. 13—21，1993)。由于牛石黃酸不 現(xiàn)出NO前體活性，根據其用于降低胃粘膜損傷的結果分析，其相比L-精氨酸的優(yōu)點變得更 明顯。雖然已知前列腺素和氧化氮參與抑制由壞死劑誘導的病變形成，仍沒有與這些 介質的重要性程度的明確相關性。補充E216，16-二甲基前列腺素的氧化氮抑制試驗 (L-NAME)不導致?lián)p傷。另一方面，補充氧化氮供體的前列腺素抑制作用不足以維持胃粘膜 的完整性(參見UCHIDA，M.等.“Nitric oxide donaing compounds inhibit HCl-induced gastric mucosal lesions mainly via prostaglandin", Japan Journal Pharmacology, v. 85,p. 133-38,2001)。該研究證實了抗炎藥治療用途的最明顯副作用，以及在病變反轉或 胃保護中的困難。由于?；撬嵋种芅O和E2型前列腺素(PGE2)產生、參與抑制誘導型氧化氮合 酶(iNOS)和 2 型環(huán)加氧酶表達(參見 LIU，Y.等· "Taurine chloramine inhibits production of nitric oxide and prostaglandin E2 in activated C6 glioma cells by suppressing inducible nitric oxide synthase and cyclooxigenase-2expression", Molecular Brain Research, v. 59，p. 189-195，1998)，以及在抑制過氧化物離子產生(參見CHAEKYUN,K.等."The production of superoxide anion and oxide by cultured murine leukocytes and the accumulation of TNF- α in the conditioned media is inhibited by taurine chloramine，，，Immunopharmacology，v· 34，p. 89-95，1996)方面的重要活性，牛 磺酸在炎癥過程中起作用。已經進行了許多嘗試以干預由NSAI藥引起的胃病變形成過程。美國專利 7，008，920中描述了 NSAI藥、膽汁酸鹽和牛磺酸或聚胺之間的藥物聯(lián)合以降低由藥物誘導 的胃腸損傷且提高其水溶解度。還已知牛磺酸除了對胃損傷起作用外(參見SENER，G.等.“I^rotective effect of taurine against alendronate-induced gastric damage in rats，，，F(xiàn)undamental & Clinical Pharmacology, v. 19，p. 93-100，2004)，其還減弱腎高血壓(參見 HAGAR，H. H.； ETTER, Ε. E. ；ARAFA, M. "Taurine attenuates hypertension and renal dysfunction induced by cyclosporine A in rats，，，Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, v. 33，p.189—196，2006)。在尋找減弱NSAI藥副作用且擴大這些藥的有益作用中另一重要的方面為在 技術和經濟學角度下發(fā)展可行的獲取方法。因此，主要利用分子修飾技術以獲得新化 合物的許多研究正在發(fā)展中。所述獲取方法當中，潛效化非常重要，其目的在于開發(fā)無 活性運載體形式的前藥，該前藥在生物轉化后體內釋放藥物(參見WERMUTH，C.G. "The Practice of Medicinal Chemistry，，，London :Academic Press, 2a ed, 2003. 768 pages ；KROGSGAARD-LARSEN, P.，BUNDGAARD, H. "Atextbook of drag design and the development",Harwood :Academic Publish, 1991,643 pages ；SILVA,A. T. A.等.‘‘Advances in prodrug design，，，Medicinal Chemistry, v. 5, n. 10, p. 893-914, 2005)。已經通過原始藥的潛效化，尤其是通過酯化作用和酰胺形成，產生了最通用的治 療化合物。以更簡單的方式，可以說潛效化為設法修飾活性化合物或原始藥分子以優(yōu)化藥 物動力學性質和/或降低毒性的有機合成方法。在過去幾年中，潛效化已成為用于化療藥開發(fā)的主要工具之一，所述化療藥用于 治療主流常見疾病如癌癥和獲得性免疫缺陷綜合癥-AIDS。潛伏藥的搜索通過下列至少一 種理由證明(i)將原始藥的藥物動力學不便之處降到最低，(ii)降低原始藥的高毒性， (iii)完善原始藥的弱化學穩(wěn)定性，(iv)改善原始藥的水溶解度，(ν)降低原始藥的氣味和 味道的不適，和(vi)使得可能獲得原始藥難以獲得的藥物劑型。潛伏藥，對應于原始藥稱為前藥，通過化學反應、酶促反應或兩者化學轉化為無活 性衍生化合物。前藥在到達其作用點之前和之后在體內轉化成原始藥。前藥可定義為在表現(xiàn)出藥理學作用之前經受生物轉化的任何化合物。前藥以及藥 物類似物呈現(xiàn)相似的化學結構，然而這些化合物的生物學特性在以下方面不同于原始藥 ⑴活性，(ii)效力，(iii)生物利用度，(iv)合成方法，(ν)作用范圍，和(Vi)療效指數。 由于體內可水解化學鍵和轉運基團不同，前藥不同于藥物類似物。在各種前藥獲得方法中，酯化作用是最常用的一種，隨后是酰胺化、酰亞胺化和形 成氨基甲酸鹽。目前，藥物官能團可通過前藥開發(fā)中大量使用的產生可逆基團的化學反應 來修飾。現(xiàn)有技術中描述了已知分子以及新的NSAI衍生藥物的無數取代，以設法改善藥物副作用以及抗炎潛力。例如，US5905073專利描述了用于治療潰瘍性結腸炎的5-ASA和 其它NSAI-來源的前藥。在市售NSAI藥物中，雙氯芬酸為最常用的抗炎藥物之一。事實上，1966年發(fā)現(xiàn) 且在美國專利NO. 3，558，690中描述的雙氯芬酸為世界上銷售最好的藥物之一并且已在 抗炎治療領域確立了其效力和安全性。在2-芳基氨基苯乙酸中也已進行了各種取代以 降低該有效成分的有害副作用，其在一些專利文件例如US3，652，762 ；US 4，173，577 ；US 4，166，128 ；US 4，704，468 ；US 5，475，139 ；WO 9404484 ；WO 9709977 ；WO 9600716 和 DE 345011中描述。醋氯芬酸為雙氯芬酸前藥的實例，在美國專利US 4，548，952中描述，通過用小烷 基鏈酯化羧基而獲得，嘗試中用于抗炎治療時降低胃腸道中的有害作用。例如美國專利US 6，451，858描述了 2-芳基氨基苯乙酸的酯化，作為提高其對C0X-2選擇性的嘗試。為了降低不想要的副作用或提高其生物利用度以選擇口服外的其它給藥方式，進 行了雙氯芬酸分子中的其它修飾，引用如下(i)美國專利US 4，704，468，描述了通過聚乙 二醇衍生化合物連接的雙雙氯芬酸前藥以降低胃作用，以及(ii)美國專利US 5，792，786， 描述了用長鏈脂肪酸酯化的NSAI藥物，以提高其在局部使用藥物形式時的生物利用度。仍然為了降低呈現(xiàn)炎性紊亂的患者中由NSAI藥引起的有害作用，近年來研究已 經導向生物系統(tǒng)中氧化氮執(zhí)行的功能的更詳細研究。在這里，美國專利US5，597，847描述 了 2-芳基氨基苯乙酸衍生的化合物，其被硝化以提高抗炎潛力從而在炎性過程中提供氧 化氮。類似地，專利文獻WO 2006125016中描述了具有NO局部釋放的前藥。WO 9109831文獻描述了具有酸基的NSAI衍生前藥，其通過NSAI藥本身或不同的 NSAI藥(如ASA、SA(水楊酸)、舒林酸、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、菲諾洛芬、布洛芬、二氟 尼柳、甲苯酰吡酸、氟比洛芬、舒洛芬)中存在的基團的酸酐形成而獲得。其它前藥的獲得實例如下，美國專利US5，681，964描述了吲哚美辛的酯化，引起 胃損傷減少；美國專利US 5，607，966和US 5，811，438描述了酯衍生化合物和吲哚美辛酰 胺，其用作抗氧化劑和5-脂加氧酶抑制劑而不呈現(xiàn)C0X-2選擇性；美國專利US6，399，647 描述了呈現(xiàn)C0X-2選擇性增加的吲哚美辛衍生的磺胺化合物；以及美國專利US6，887，903 描述了磺胺衍生化合物，其在其它炎性過程途徑中作為多形核中性粒細胞和其它白介素的 信號分子。雖然多種NSAI前藥已呈現(xiàn)相比原始藥的優(yōu)點，仍然存在限制其用途的各種有害 作用。?；撬岷推渌囟ò被岜憩F(xiàn)為感興趣的藥物轉運體，能夠改善物理-化學性 質，且降低副作用。美國專利US 5，059，699介紹了紫杉酚衍生化合物(抗腫瘤)和牛磺酸 以提高其水溶解度，導致提高其在化療劑中的生物利用度和穩(wěn)定性。如文獻JP 68003293 和JP 68004331所述，其它利用?；撬岬呐浞礁倪M實例以水楊酸鹽-來源的化合物(SA和 ASA)或磺胺-來源的化合物為基礎。已知前藥和藥物的局限性和缺點導致探索本文公開的新有效成分，其將NSAI藥 的有害作用最小化。因此，本發(fā)明源于對治療領域對所述抗炎藥物作用機理的認識，探究其 在長期抗炎治療期間用作NSAI衍生藥物的潛力。因此，本發(fā)明的目的為改進涉及使用抗炎藥物的急性和慢性治療的藥物療效，以降低或減弱胃潰瘍副作用，這來源于發(fā)現(xiàn)口服給予的與氨基酸結合的抗炎藥降低胃病變擴 張，其中?；撬嵩谠摍C制中表現(xiàn)出重要的作用，尤其在考慮其參與促炎細胞因子調控過程 時。本發(fā)明的目的為通過提供基于?；撬嵫苌锏男禄衔锒档头橇趔w抗炎 (NSAI)藥的副作用和不利作用。更具體地說，本發(fā)明基于NSAI和?；撬岱肿又g引入酰胺 鍵，產生本發(fā)明的新化合物，其佐劑活性來自存在于巨噬細胞和中性粒細胞的特定酶(誘 導型氧化氮合酶-iNOQ在炎性過程中誘導的氧化氮產生抑制，和環(huán)加氧酶抑制，以及可能 的有效成分在體內緩慢釋放，進而產生NSAI藥的毒性控制而維持抗炎活性。本發(fā)明的第一個實施方案涉及?；撬嵫苌幕衔铮渲信；撬嵬ㄟ^酰胺鍵或通 過間隔基團直接連接至所選的非留體抗炎化合物，稱為?；撬嵫苌模尸F(xiàn)下式(I)
權利要求
1.源自?；撬岬幕衔?，所述化合物包括式(I)
2.權利要求1的化合物，其中所述具有抗炎活性的分子選自包括NSAI的組水楊酸、 吡唑啉酮和類似物、吲哚乙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、昔康和芬那酯。
3.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自 -2-{2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基]乙酰安}乙磺酸-化合物1-2- {[ 0，6- 二氯-3-甲基苯基)氨基苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物2 -2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物3 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物4 -2-{[(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物5 -2- {[ (3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物6 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物7 -2-{[(l，2-二苯基-胼基)羰基]己酰基]胺基}乙磺酸-化合物8 -4- {[ (4- 丁基-3，5- 二氧代-1，2- 二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁?；鵠 胺基}乙磺酸-化合物9-{[(1，3，4_三苯基-IH-吡唑-5-基-)乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物10 -{[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物11 -{[(1-芐基-IH-吲唑-3-基-)氧基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物12 -{[^-(4-氯苯基)_2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物13 _{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物14 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物15 -{[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物16-2- {[氨基-6-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧基]胺基}乙磺酸-化 合物17-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物18-[(2，5_ 二羥基苯甲?；?胺基]乙磺酸-化合物19-{[2-(磺酰氧基)苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物20-2-{[(2-羥基苯甲?；?氧基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物21-2-{[(2-苯乙基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物22-5- {[ (2-苯基-4，5- 二氫-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2- (2-羥基苯甲酰基)胺基]}乙磺酸-化合物23_Κ2’，4’ - 二氟-4-羥基_1，1’ -聯(lián)苯-3-羧基)胺基]乙磺酸-化合物M -{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物25-2- {[2- (4-異丁基苯基)丁?；鵠胺基}乙磺酸-化合物沈-[2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物27-{2-[4-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物觀-{2-(3-苯氧基苯基)丙酰基}胺基乙磺酸-化合物四-[氯(3-氯-4-環(huán)己基苯基)乙?；鵠胺基乙磺酸-化合物30-[4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-4-氧代丁酰基]胺基乙磺酸-化合物31-(6-氯-5-環(huán)己基茚滿-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物32-2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氨基]苯基丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物33-[2-(5-苯甲?；绶?2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物34-(5-苯甲?；?2，3- 二氫-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物35-{2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物36-{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物37-[2-(3-苯甲酰苯基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物38-[2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物39-{[1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-2-基]-乙?；鶀胺基乙磺酸-化合物40-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙?；鶀胺基乙磺酸-化合物41-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物42 -{2-[3_氯-4-(2，5-二氫-IH-吡咯-1-基)苯基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物43 -(5-苯甲?；?2，3- 二氫-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物44 -[(11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-2-基)乙?；鵠胺基乙磺酸-化 合物45-[2-(2-氟_1，1，-聯(lián)苯-4-基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物46 -114-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙?；鶀胺基乙磺酸-化合物47 -{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物48 -{244-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合 物49-(6-氯-5-環(huán)己基茚滿-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物50 -{244-(2,5-二氫噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物51 -[2-(5-苯甲?；绶?2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物52 -{[[1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-2-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合 物53-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物54-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物55-2_{[(5H-色烯并[2，3-b]吡啶-7-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物56 _4-{[(1，1’ -聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁?；鵠胺基}乙磺酸-化合物57_[(1，1，-聯(lián)苯-4-基乙?；?胺基]乙磺酸-化合物58 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物59 -2-{[^-(1-氧代_1，3-二氫-2!1-異吲哚-2-基)苯基]丙酰基]胺基}乙磺酸-化 合物60-4_{[[(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物61 -4- {[ [ (4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物62 -2- {[2- (6-甲氧基-2-萘基)丙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物63 -[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺 酸-化合物64-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯?；鵠-IH-吲哚-3-基)乙酰基]胺 基}乙磺酸-化合物65-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯?；鵠-IH-吲哚-3-基)乙?；鵠胺 基}乙磺酸-化合物66-{[(1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙?；鵠胺基}乙磺 酸-化合物67-{[((1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯亞甲基]-IH-茚-3-基)乙?；鵠胺 基}乙磺酸-化合物68-2- {[ (6-氯-9H-咔唑-2-基)丙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物69。
4.權利要求3的化合物，其中所述化合物選自2-{[2-(4_異丁基苯基)丁?；鵠胺 基}乙磺酸；2-{[2-(6_甲氧基-2-萘基)丙酰基]胺基}乙磺酸和[1-(4-氯苯甲酰 基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸。
5.用于獲得權利要求1定義的源自?；撬岬幕衔锏姆椒ǎㄔ诤线m的催化劑存在 時，將?；撬崤c選自非留體抗炎(NSAI)化合物的化合物在合適的有機介質中反應以獲得 所述源自?；撬岬幕衔?。
6.權利要求5的方法，其中所述方法為潛效化方法。
7.權利要求5的方法，其中所述NSAI化合物選自NSAI的組水楊酸、吡唑啉酮和類似 物、吲哚乙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、芳基丙酸衍生物、昔康和芬那酯。
8.權利要求7的方法，其中所述NSAI化合物選自2-[2-(2，6_ 二氯苯基氨基)苯基]乙酸，2-K2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲 酸，2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸，2-[(2，3_ 二甲基苯基)氨基]苯甲酸，[2-[(2， 4-二氯苯氧基)苯基]乙酸，2-[(3_氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，2-[(2，3_ 二甲基苯 基)氨基]苯甲酸，2-[(1，2_ 二苯基-胼基)羰基]己酸，4-[(4_ 丁基-3，5-二氧代-1， 2-二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁酸，(1，3，4-三苯基-IH-吡唑-5-基)乙 酸，[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙酸，[(1-芐基-IH-吲唑-3-基)氧 基]乙酸，氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酸，[2-(4-氯苯基)-1，3_噻 唑-4-基]乙酸，3-(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酸，[1-(4-氯苯基)-2，5_ 二甲 基-IH-吡咯-3-基]乙酸，2-氨基-6-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3_c]吡啶-3-甲 酸，2-(2-羥基苯甲)酸，[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酸，2，5_ 二羥基苯甲酸，2-(乙酰氧 基)苯甲酸，2-(磺酰氧基)苯甲酸，2-[(2_羥基苯甲?；?氧基]苯甲酸，2-[(2_苯乙基)氨基]苯甲酸，5-[(2-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2-(2-羥基苯甲酸)， 2，，4，- 二氟-4-羥基_1，1，-聯(lián)苯-3-甲酸，[2-(氨基羰基)苯氧基]乙酸，2-(4-異丁 苯基)丁酸，2-(4-異丁苯基)丙酸，2-[4-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙酸，2-(3-苯氧 基苯基)丙酸，氯(3-氯-4-環(huán)己基苯基)乙酸，4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-4-氧代丁酸， 6-氯-5-環(huán)己基茚滿-1-甲酸，2-{4-[(2_甲基丙-2-烯基)氨基]苯基}丙酸，2-(5-苯 甲?；绶?2-基)丙酸，5-苯甲?；?2，3- 二氫-IH-吡咯嗪-1-甲酸，2-[2- (4-氟苯 基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-(3-苯 甲酰苯基)丙酸，2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙酸，[1-甲基-5-(4-甲基苯甲 ?；?-IH-吡咯-2-基]乙酸，[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙酸， 2-(5-苯甲?；绶?2-基)丙酸，2-[3-氯-4-(2，5-二氫-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酸， 5-苯甲?；?2，3-二氫-IH-吡咯嗪-1-甲酸，(11-氧代_6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán) 庚烯-2-基)乙酸，2-(2-氟_1，1’ -聯(lián)苯-4-基)丙酸，W-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙 酸，2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酸，2-[4-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲 哚-2-基)苯基]丙酸，6-氯-5-環(huán)己基茚滿-1-甲酸，2-[442，5-二氫噻吩-2-基羰基) 苯基]丙酸，2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙酸，[1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-IH-吡 咯-2-基]乙酸，[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酸，[1_ (4-氯苯基)-2， 5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙酸，2-(5H-色烯并[2,3-b]批啶_7_基)丙酸，4_(1，1，_聯(lián) 苯-4-基)-4-氧代丁酸，1，1，-聯(lián)苯-4-基乙酸，3- (4，5- 二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酸，2-4-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酸，(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酸，W-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸，2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙酸，[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酸，{5-甲氧基-2-甲 基-1-[(2Ε)-3-苯丙-2-烯?；鵠-IH-吲哚_3_基}乙酸，({[1_ (4-氯苯甲酰基)-5-甲 氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙?；鶀氧基)乙酸，(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫呋 喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙酸，{(1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲亞磺酰基)苯亞甲 基]-IH-茚-3-基}乙酸和2-(6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酸。
9.權利要求8的方法，其中所述NSAI化合物選自2-(4-異丁基苯基)丁酸，2-(6-甲 氧基-2萘基)丙酸和[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙酸。
10.權利要求5的方法，其中所述催化劑選自氰基膦酸二乙酯、1-羥基苯并三唑、碳二 亞胺、三乙胺、咪唑、吡唑、1，2，4-三唑、4-二甲基氨基吡啶、吡啶。
11.權利要求10的方法，其中所述催化劑為氰基膦酸二乙酯。
12.權利要求5的方法，其中所述有機介質為選自丙酮、四氫呋喃和二甲基甲酰胺的有 機溶劑。
13.權利要求5的方法，其中所述方法在室溫下和高堿性pH下進行。
14.藥物組合物，包括(a)藥理學有效量的至少一種權利要求1定義的源自牛磺酸的化合物；(b)任選的藥理學有效量的至少一種有效成分，其適于治療涉及炎性紊亂的醫(yī)學疾病；和(c)藥學可接受的載體。
15.權利要求14的組合物，其中至少一種所述源自牛磺酸的化合物選自-2-{2-[2-(2，6_ 二氯苯基氨基)苯基]乙酰胺}乙磺酸-化合物1 -2-{[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物2 -2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酰基]胺基}乙磺酸-化合物3 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物4 -2-{[(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物5 -2- {[ (3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物6 -2-{[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物7 -2-{[(l，2-二苯基-胼基)羰基]己酰基]胺基}乙磺酸-化合物8 -4- {[ (4- 丁基-3，5- 二氧代-1，2- 二苯基吡唑烷-4-基)甲氧基]-4-氧代丁?；鵠 胺基}乙磺酸-化合物9-{[(1，3，4_三苯基-IH-吡唑-5-基-)乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物10 -{[3-(4-氯苯基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物11 -{[(1-芐基-IH-吲唑-3-基-)氧基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物12 -{[^-(4-氯苯基)_2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物13 _{[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物14 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物15 -{[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物16-2- {[氨基-6-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧基]胺基}乙磺酸-化 合物17-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物18-[(2，5_ 二羥基苯甲酰基)胺基]乙磺酸-化合物19-{[2-(磺酰氧基)苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物20-2-{[(2-羥基苯甲酰基)氧基]苯甲?；鵠胺基}乙磺酸-化合物21-2-{[(2-苯乙基)氨基]苯甲酰基]胺基}乙磺酸-化合物22-5- {[ (2-苯基-4，5- 二氫-3H-苯并[e]-IH-吲哚-2- (2-羥基苯甲?；?胺基]}乙-化合物23_Κ2’，4’ - 二氟-4-羥基_1，1’ -聯(lián)苯-3-羧基)胺基]乙磺酸-化合物M-{[2-(氨基羰基)苯氧基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物25-2- {[2- (4-異丁基苯基)丁?；鵠胺基}乙磺酸-化合物沈-[2-(4-異丁基苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物27-{2-W-(噻吩-2-基-羰基)苯基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物觀-{2-(3-苯氧基苯基)丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物四-[氯(3-氯-4-環(huán)己基苯基)乙?；鵠胺基乙磺酸-化合物30-[4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-4-氧代丁?；鵠胺基乙磺酸-化合物31-(6-氯-5-環(huán)己基茚滿-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物32-2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氨基]苯基丙酰基}胺基乙磺酸-化合物33-[2-(5-苯甲?；绶?2-基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物34-(5-苯甲?；?2，3- 二氫-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物35-{2-[2-(4-氟苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物36-{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物37-[2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]胺基乙磺酸-化合物38-[2-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基苯基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物39-{[1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-2-基]-乙?；鶀胺基乙磺酸-化合物40-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-IH-吡咯-2-基]乙?；鶀胺基乙磺酸-化合物41-[2-(5-苯甲酰基噻吩-2-基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物42 -{2-[3_氯-4-(2，5-二氫-IH-吡咯-1-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物43 -(5-苯甲?；?2，3- 二氫-IH-吡咯嗪-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物44 -[(11-氧代-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-2-基)乙?；鵠胺基乙磺酸-化 合物45-[2-(2-氟_1，1，-聯(lián)苯-4-基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物46 -114-(烯丙氧基)-3-氯苯基]乙?；鶀胺基乙磺酸-化合物47 -{2-[2-(4-氯苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合物48 -{244-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酰基}胺基乙磺酸-化合 物49-(6-氯-5-環(huán)己基茚滿-1-羧基)胺基乙磺酸-化合物50 -{244-(2,5-二氫噻吩-2-基羰基)苯基]丙?；鶀胺基乙磺酸-化合物51 -[2-(5-苯甲?；绶?2-基)丙?；鵠胺基乙磺酸-化合物52 -{[[1-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?-IH-吡咯-2-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合 物53-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物54-{[[1-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-IH-吡咯-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物55-2_{[(5H-色烯并[2，3-b]吡啶-7-基)丙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物56 _4-{[(1，1’ -聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁?；鵠胺基}乙磺酸-化合物57 _[(1，1，-聯(lián)苯-4-基乙?；?胺基]乙磺酸-化合物58 -3-{[(4，5-二苯基-1，3-噁唑-2-基)丙酰基]胺基}乙磺酸-化合物59 -2-{[^-(1-氧代_1，3-二氫-2!1-異吲哚-2-基)苯基]丙?；鵠胺基}乙磺酸-化 合物60-4_{[[(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]乙酰基]胺基}乙磺酸-化合物61 -4_{[[(4-氯苯基)-1，3_噻唑-5-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物62 -2- {[2- (6-甲氧基-2-萘基)丙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物63 -[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺 酸-化合物64-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯?；鵠-IH-吲哚-3-基)乙?；鵠胺 基}乙磺酸-化合物65-{[ (5-甲氧基-2-甲基-1- [ (2E) -3-苯丙-2-烯?；鵠-IH-吲哚-3-基)乙?；鵠胺 基}乙磺酸-化合物66-{[(1，8_ 二乙基-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]吲哚-1-基)乙?；鵠胺基}乙磺 酸-化合物67-{[((1Ε)-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺?；?苯亞甲基]-IH-茚-3-基)乙?；鵠胺 基}乙磺酸-化合物68-2- {[ (6-氯-9H-咔唑-2-基)丙?；鵠胺基}乙磺酸-化合物69。
16.權利要求15的組合物，其中至少一種源自牛磺酸的化合物選自2-{[2-(4_異丁 苯基)丁?；鵠氨基}乙磺酸；2-{[2-(6_甲氧基-2-萘基)丙酰基]氨基}乙磺酸和 [1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基]乙?；鵠胺基}乙磺酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及源自?；撬岬木哂蟹晴摅w抗炎活性的化合物。第一個實施方案中，本發(fā)明涉及涉及源自?；撬岬幕衔铮渲信；撬嵬ㄟ^胺鍵或通過間隔基團直接連接至選自非甾體抗炎化合物的化合物，作為源自?；撬嵋脮r呈現(xiàn)下式(I)其中R指具有非甾體抗炎活性的成分。第二個實施方案中，本發(fā)明提供獲得式(I)化合物的方法，其通過將牛磺酸與屬于非甾體抗炎(NSAI)藥的化合物反應，以獲得?；撬崤cNSAI通過直接鍵合或通過間隔基團而源自牛磺酸的化合物。本發(fā)明還涉及包括至少一種呈現(xiàn)非甾體抗炎活性的源自牛磺酸的化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/10GK102066316SQ200980118936
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月9日 優(yōu)先權日2008年4月9日
發(fā)明者C·M·陳, E·D·O·維齊奧利, J·L·D·桑托斯, L·布洛, M·D·C·隆哥, R·F·梅內貢 申請人:Ems股份公司, 保利斯塔朱利奧伊斯蘭教大學-Unesp