專利名稱：用于口服藥劑的穩(wěn)定脂質(zhì)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改善的液體藥物劑型(制劑，配方)。在一些實施方式中，本發(fā)明涉及 一種包括活性劑(活化劑)的組合物，其中活性劑溶解在包含甘油三酯的載體(媒介物， vehicle)中。
背景技術(shù)：
藥物劑型中的許多組分，包括活性劑，都是化學不穩(wěn)定的。在諸如UV光、熱、氧、和 /或水或濕氣因素的存在下可以發(fā)生降解。結(jié)果，許多藥物劑型的遞送方式受到限制。例 如，一些劑型要求劑量以固體劑量形式(固體劑型)存在，例如片劑或膠囊，這不適合于幼 童和其它患者。一些固體劑型必須在打開該劑型的容器之后幾分鐘內(nèi)服用，并且在該時間 之后任何未用部分必須丟棄。其它劑型必須與載體(carrier) —起給予，例如少量選擇的 軟食品。這樣的 限制可以導致降低的患者依從性，以及藥物浪費。孟魯司特是可用來治療哮喘的白三烯受體拮抗劑。Alsarra，I.，Saudi Pharm. J. 12 :4，136-43。不希望受到特定理論的約束，但據(jù)信孟魯司特是通過結(jié)合至半胱氨酰白三 烯受體CysLT1起作用的，導致支氣管收縮和肺組織中的炎癥減少。它不與茶堿相互作用， 也不與許多其它哮喘和過敏藥物相互作用。參見DrugBank (可在www. drugbank. ca上獲 得)。相對于其它哮喘藥物例如皮質(zhì)類固醇，它具有的優(yōu)點在于可以口服給予，因此提供了 更大的依從性。不幸地，含有孟魯司特的先前劑型都遭受快速降解。可以認為在諸如UV光、熱、氧 化劑、和/或水或濕氣的因素的存在下可發(fā)生降解，并導致諸如相應(yīng)亞砜的副產(chǎn)物的形成。 參見，例如美國專利公開號2007/0184101。結(jié)果，目前商購的孟魯司特劑型是片劑，或要求 在打開容器之后15分鐘內(nèi)給予劑量，并且該時間之后任何未用的部分必須丟棄。另外，該 藥物必須與載體一起給予，并且僅允許少數(shù)載體用于幼兒的冷的或室溫嬰兒配方乳或母 乳，或一匙冷的或室溫蘋果醬、胡蘿卜、米飯或冰淇淋。這樣的限制可以導致降低的患者依 從性，以及藥物浪費。因此，存在開發(fā)可使例如孟魯司特的特別不穩(wěn)定的活性劑，以及藥物組合物的其 它組分穩(wěn)定的載體的持續(xù)需要。

發(fā)明內(nèi)容
本文披露的本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法滿足對于可使諸如孟魯司特鈉的特別 不穩(wěn)定的活性劑穩(wěn)定的載體的需要。在一個方面，本發(fā)明提供了用于口服給藥的藥物組合物。該藥物組合物可以包括 特別不穩(wěn)定的活性劑、包含液體甘油三酯和干燥劑的穩(wěn)定載體(或包含液體甘油三酯的穩(wěn) 定載體和干燥劑)。在一些實施方式中，該組合物可穩(wěn)定儲存較長一段時間，而活性劑基本 沒有降解。該液體甘油三酯可以包括，例如，中鏈甘油三酯。該活性劑可以懸浮或溶解在載 體中。在一些實施方式中，該甘油三酯具有小于約0.01%的含水量。該活性劑可以為，而不限于氯林肯霉素(克林達霉素)、蘭索拉唑、阿倫膦酸鹽(alendronate)、尼普拉嗪(煙酰哌 嗪)、扎非司特、普侖司特和/或孟魯司特，包括衍生物形式，例如孟魯司特鈉。當在約20°C 至約25°C的溫度下儲存時，該組合物可穩(wěn)定存儲很長一段時間，例如，至少約10周，至少約 1年，或至少約2年。

在一些實施方式中，該藥物組合物包括包含干燥劑的穩(wěn)定固體載體中的特別不穩(wěn) 定的活性劑，其中該組合物適合于與包含中鏈甘油三酯的液體載體結(jié)合。這些實施方式 中的活性劑可以是，例如孟魯司特鈉，并且該干燥劑可以是，例如，噴霧干燥的和/或粒狀 甘露醇。該組合物也可以包含，例如硅膠，如膠體二氧化硅。該穩(wěn)定載體可以是顆粒的形 式，例如包衣顆粒。包衣顆粒的包衣在室溫下可提供更大的穩(wěn)定性，并且可以包括這樣的 材料，該材料包括，例如，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基 丙烯酸_甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸羥丙基 甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共 聚物、堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(basic butylated methacrylate copolymer)、甲 基丙烯酸季銨鹽共聚物(季銨基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸銨酯共聚物，ammonio methacrylate copolymer)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散體、甲基丙烯酸共聚 物、乙基纖維素包衣，以及它們的組合。在一些實施方式中，該顆?；虬骂w粒還可以用于 也包含中鏈甘油三酯的重配組合物中。該重配組合物中的中鏈甘油三酯可以具有小于約 0.01%的含水量。該重配組合物也可以包括抗氧化劑。在另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的組合物的方法。在一些實施方式中，該方 法包括使特別不穩(wěn)定的活性劑與包含中鏈甘油三酯和干燥劑的載體(或使特別不穩(wěn)定的 活性劑與包含中鏈甘油三酯的載體和干燥劑)結(jié)合的步驟。在其它實施方式中，該方法可 以包括以下步驟將特別不穩(wěn)定的活性劑溶解在無水乙醇中以制備溶液，并且用包含干燥 的中鏈甘油三酯和干燥劑的載體(或用包含干燥的中鏈甘油三酯的載體和干燥劑)稀釋該 溶液從而制備組合物。在另外的其它實施方式中，該方法可以包括以下步驟將特別不穩(wěn)定 的活性劑與粒狀甘露醇摻合以制備粉末摻合物、用包含羥丙基纖維素和無水乙醇的溶液使 該粉末摻合物成為粒狀以制備包含微粒(粒子，particle)的顆粒(granulation)，以及干 燥該顆粒和篩分該微粒。在又一其它實施方式中，該方法包括將包含活性劑和干燥劑的顆 ?；虬骂w粒與中鏈甘油三酯結(jié)合。在又一方面，本發(fā)明提供了利用本發(fā)明的組合物治療患者的方法。在一些實施方 式中，該方法包括口服給予患者治療有效量的本發(fā)明的組合物之一，從而治療該疾病。該患 者可以為，例如，兒科患者。該組合物的治療有效量可以為，例如，約5mL。在又一方面，本發(fā)明提供了試劑盒。在一些實施方式中，該試劑盒包括容器和組合 物，該組合物包括特別不穩(wěn)定的活性劑、包含甘油三酯的載體和干燥劑。在一些實施方式 中，該甘油三酯具有小于約0.01%的含水量。該容器可以為，例如，光防護容器。該載體可 以包含抗氧化劑，例如，BHA和BHT。該容器可以包含一個劑量或多劑量的治療有效量的組 合物。該組合物可以以多達或至少約100mL、約200mL，約250mL，或更多的量存在。該容器 可以由，例如高密度聚乙烯制成，并且可以包括可除去然后更換從而重新密封該容器的閉
口農(nóng)且O該試劑盒也可以包括第一容器和第二容器，所述第一容器包含治療有效量的固體組合物，該固體組合物包含特別不穩(wěn)定的活性劑和干燥劑，而所述第二容器包括包含甘油 三酯的藥用液體載體，以及適合于口服給藥的賦形劑、稀釋劑或其組合。第一容器和第二容 器中的任一個或兩個都可以是避光(光防護)容器，并且任一個或兩個都可以由高密度聚 乙烯制成。該載體也可以包括抗氧化劑，例如，如BHA和/或BHT。
具體實施例方式下面詳細地討論本發(fā)明的實施方式，為清楚起見使用了具體技術(shù)。然而，本發(fā)明并 不旨在限于如此選擇的具體技術(shù)。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當認識到，在不偏離本發(fā)明的精 神和范圍的情況下，可以采用其它等價部分并且可以開發(fā)其它方法。本文引用的所有參考 文獻以引用方式結(jié)合于此，如每篇文獻單獨結(jié)合于此一樣。除非另有說明，否則下面的標題僅是為了組織的目的而提供，并且不旨在賦予該 文獻任何劃 分或含義。組合物本發(fā)明涉及一種可穩(wěn)定儲存的可口服給予的藥物溶液或懸浮液，其包括在包含甘 油三酯的載體中的特別不穩(wěn)定的活性劑。在本發(fā)明的組合物中，該活性劑是穩(wěn)定的，否則在 暴露于光、熱、氧化劑或水之后將發(fā)生降解。在另外的實施方式中，本發(fā)明包括干燥劑。在 另一方面，本發(fā)明包括干燥的甘油三酯。在另一個實施方式中，該干燥的甘油三酯是干燥的 中鏈甘油三酯(MCT)油。在一些實施方式中，該活性劑溶解在載體中。在一些實施方式中， 該活性劑懸浮在載體中。該懸浮液可以由含活性劑的顆粒形成，該顆粒也可以被包衣，并可 在重配過程中與包括甘油三酯的液體載體混合。例如，本發(fā)明的組合物可以包括MCT油、干 燥劑如甘露醇、無水乙醇或無水二氧化硅，以及特別不穩(wěn)定的活性劑如孟魯司特鈉。在一些 實施方式中，本發(fā)明提供了一種用于口服給藥的液體藥物組合物。在另一實施方式中，該組 合物中的活性劑是通過使用抗氧化劑或避光(光防護)容器來穩(wěn)定化的。術(shù)語“活性劑”包括可減輕疾病癥狀的任何藥用化合物?！凹膊　笔强赏ㄟ^藥物手段治療的任何障礙或病癥?！凹膊　卑ㄓ绊懮眢w的任何 組織、器官或器官系統(tǒng)的障礙或病癥。“疾病”包括醫(yī)師可為其開包括活性劑的藥物處方的 任何病癥，以及患者會為其尋找非處方藥的病癥?！胺翘幏健笔侵冈诓恍枰t(yī)師或其它健康 護理人員批準的情況下，患者可以購買的藥物或藥?！皯腋∫骸卑▋煞N物質(zhì)的任何組合，其中一種物質(zhì)與另一種物質(zhì)混合但不溶于另 一種物質(zhì)，例如液體或固體?！皯腋∫骸币舶ㄟ@樣的體系，其中固體，例如以大于膠粒直徑 的顆粒形式分散在固體、液體或氣體中?！叭芤骸卑ㄒ环N物質(zhì)溶解在另一種物質(zhì)中的任何體系。該術(shù)語也可以用于描述制 備溶液的過程?！安环€(wěn)定的”表示易變的?！安环€(wěn)定的”可以指經(jīng)受降解的化合物，例如水解、氧化、 光化學和/或熱降解?！安环€(wěn)定的活性劑”包括可以減輕疾病的癥狀并且還經(jīng)受降解(例如 水解、氧化、光化學和/或熱降解)的任何藥用化合物。術(shù)語“活性劑”包括“不穩(wěn)定的活性 齊U”，使得“活性劑”可以理解成包括不穩(wěn)定的活性劑?！安环€(wěn)定的活性劑”可以包括特別不穩(wěn)定的活性劑。如本文使用的，“特別不穩(wěn)定的 活性劑”包括當包括在未改性的商購MCT油中時隨時間經(jīng)歷降解，但在干燥的MCT油中呈現(xiàn)出長期儲存穩(wěn)定性的活性劑，例如孟魯司特。不希望受到任何特定理論的約束，由于在孟魯司特的結(jié)構(gòu)中存在環(huán)丙基，所以它 特別不穩(wěn)定。如根據(jù)貝耶爾應(yīng)變理論預測的，三元和四元環(huán)呈現(xiàn)出提高的不穩(wěn)定性，并且包 括它們的藥劑通常也特別不穩(wěn)定。具有三元或四元環(huán)取代基的化合物的實例包括，但不限 于，納曲酮、依法韋侖、奈韋拉平、奧比沙星、匹伐他汀、環(huán)丙沙星、司帕沙星、iclaprim、吉米 沙星、莫西沙星、卡泊三醇/卡泊三烯、boc印revir和西布曲明。另外，因其它原因而特別 不穩(wěn)定的化合物也涵蓋在“特別不穩(wěn)定的活性劑”的定義內(nèi)。根據(jù)貝耶爾應(yīng)變理論，當碳鍵合至四個其它原子時，任何一對鍵之間的夾角都是 四面體角109.5°。在環(huán)狀(環(huán)形)化合物，例如環(huán)丙烷中與該角的偏離使該分子發(fā)生應(yīng) 變，因此相對不穩(wěn)定。與該角的偏離越大，則該分子越不穩(wěn)定，并且因此更容易進行開環(huán)反 應(yīng)?；谠摾碚?，期待3元環(huán)和4元碳環(huán)的穩(wěn)定性小于5元、6元和更多元環(huán)的穩(wěn)定性。 在一些實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包括多于一種的活性劑。在一些實施方 式中，本發(fā)明包括結(jié)合的兩種、三種、四種、五種或更多種活性劑。本發(fā)明的實施方式中使用 的活性劑包括多于一種的活性劑或其混合物。在一些實施方式中，本發(fā)明涉及一種例如通過使用包含干燥的MCT油的載體來抑 制或防止組合物中特別不穩(wěn)定的藥物成分降解的系統(tǒng)?！┗钚詣┛梢砸子谕ㄟ^降解失活。在諸如UV光、氧、水和濕氣，以及熱的因素的 存在下，可以發(fā)生降解。這樣的降解存在主要問題。例如，對于一些藥物，劑量必須在打開藥物容器之后的 幾分鐘內(nèi)給予，并且在該時間之后任何未用的部分必須丟棄。其它藥物必須與載體一起給 予，例如少量選擇的軟食品。這樣的限制可導致降低的患者依從性以及藥物浪費。在具有實質(zhì)性且令人意想不到的改進中，本發(fā)明的組合物在室溫下可穩(wěn)定較長一 段時間，長達約2周，或長達約4周、約6周、約8或約10周，約3個月、約4個月、約6個月、 約1年、約2年、約3年或更長。這樣的穩(wěn)定性可用于容器在藥品初始包裝之后一直處于未 開封(即，密封)的情況，或者容器被開啟，并在初始使用之后，例如分配一劑該組合物之后 被重新密封的情況。在一些實施方式中，該組合物在包含干燥的中鏈甘油三酯(MCT)的載體中，并為 活性劑形成穩(wěn)定的脂質(zhì)組合物。在一些實施方式中，MCT載體為除活性劑以外的一種或多種 組合物組分提供增強的穩(wěn)定性。在使用本發(fā)明的制備方法制備之后，可以開發(fā)在室溫下可 穩(wěn)定較長一段時間的各種形式的脂質(zhì)組合物，例如無水口服液、用于重配的穩(wěn)定口服顆粒、 在室溫下穩(wěn)定性延長的包衣顆粒，以及控釋/延釋/緩釋包衣顆粒。在一些實施方式中，該組合物可以在給予患者前重配。例如，本發(fā)明的實施方式可 以使用甘油三酯(包括中鏈甘油三酯)進行重配?！爸嘏洹笔侵笇┬偷慕M分，例如一種組 分與活性成分和載體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥用劑型。重配劑型是可以給予患者的組合物的一種 形式。在一些實施方式中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其基本上由MCT油和活性劑，以 及可選的抗氧化劑和/或干燥劑組成。在一些實施方式中，該活性劑是包衣顆粒的形式。在 一些實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)例如本文公開的制備和治療的方法來給予本發(fā)明的組 合物和系統(tǒng)中的任一種的方法。
術(shù)語“載體”包括劑型中除活性成分以外的任何成分或成分的組合?！拜d體”可適 當?shù)孛枋?，而不論該活性劑或多種活性劑是否包括在載體中。在一些實施方式中，該活性劑是哮喘藥物。術(shù)語“哮喘藥物”包括可減輕哮喘癥狀 的任何藥用化合物，其中哮喘癥狀為，例如支氣管收縮、炎癥、氣道平滑肌組織的收縮、氣道 組織壁中的局部水腫、氣道中的粘液分泌，以及增大的氣道阻力。該術(shù)語包括，例如白三烯 受體拮抗劑。例如，術(shù)語“哮喘藥物”包括孟魯司特以及所有其衍生物，包括其酸、堿、鹽和 酯，以及多晶型物。“哮喘藥物”因此包括孟魯司特鈉?！跋幬铩币舶▽惯\動引起的 支氣管收縮，也稱為運動引起的哮喘或運動引起的支氣管收縮有效的藥物?！跋幬铩币?包括對抗過敏癥，例如季節(jié)性過敏癥有效的藥物。如本文使用的，術(shù)語“孟魯司特”包括孟 魯司特以及所有其衍生物，包括其酸、堿、鹽(包括，例如，堿金屬鹽如鈉或鉀，堿土金屬鹽 或銨鹽)和酯，以及多晶型物和具有孟魯司特的藥物活性中的一種或多種的任何其它形式 的孟魯司特?！懊萧斔咎亍币虼税萧斔咎剽c。用于本發(fā)明的合適的哮喘藥物包括，但不限于，白三烯受體拮抗劑，其包括扎非司 特、孟魯司特和普侖司特。這些化合物可用于治療哮喘。這些化合物與白三烯受體結(jié)合，從 而降低由該受體介導的支氣管活性反應(yīng)。這樣的支氣管活性反應(yīng)包括氣道平滑肌收縮、微 血管高 通透性，和粘液高分泌。Diamant. Z.等人，Clin Exp Allergy29 :42_51?！鞍兹┦荏w拮抗劑”是可結(jié)合至白三烯受體從而使其失活的化合物。該術(shù)語包括 可逆和不可逆地結(jié)合至該受體的拮抗劑。它也包括，例如通過直接或間接抑制5-脂氧合酶 途徑而具有與白三烯受體拮抗劑相同作用的化合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的，該術(shù) 語包括該化合物的所有形式，包括，例如其酸、堿、鹽和酯，以及多晶型物。在一些實施方式 中，“白三烯受體拮抗劑”是指選自但不限于，堿金屬鹽如鈉或鉀、堿土金屬鹽或銨鹽(在此 都稱為藥用鹽)的藥用鹽。例如，該術(shù)語包括孟魯司特鈉。在另一方面，根據(jù)本發(fā)明，該白三烯受體拮抗劑可有效對抗由白三烯受體介導的 任何疾病或障礙。這樣的疾病或障礙包括包含季節(jié)性過敏癥的過敏癥、運動引起的支氣管 收縮、氣道炎癥，和過敏性鼻炎，以及偏頭痛和結(jié)腸炎。除扎非司特、孟魯司特和普侖司特以外，本發(fā)明進一步涉及使用白三烯受體拮抗 齊U。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的，上面列出的活性劑并不是窮盡的，并且未提及的其它活 性劑也包括在本發(fā)明中。孟魯司特是白三烯受體拮抗劑的一個實例。孟魯司特是易溶于乙醇和甲醇的取代 的喹啉化合物。其結(jié)構(gòu)表示如下
W
HO \
ΞI
孟魯司特的結(jié)構(gòu)白三烯受體拮抗劑，例如孟魯司特、普侖司特和扎非司特通過降解可以非常易于 失活。可以認為在諸如UV光、氧化劑、水和濕氣，以及熱的因素的存在下發(fā)生降解，并導致 諸如其相應(yīng)的亞砜的副產(chǎn)物的形成。降解對于包含特別不穩(wěn)定活性劑的組合物存在主要問題。例如，孟魯司特是特別 不穩(wěn)定的。如果配制在未改性的商購MCT油中，則它將隨時間而降解。然而，驚人地，當孟 魯司特鈉配制在干燥的MCT油中時，它可穩(wěn)定較長一段時間，例如長達或至少為約2年。本 發(fā)明的組合物和方法避免了可以導致降低的患者依從性以及藥物浪費的問題。孟魯司特并不干擾茶堿，也不干擾許多其它哮喘和過敏癥藥物。本發(fā)明的實施 方式中使用的包括多于一種的活性劑的哮喘藥物可以選自包括但不限于茶堿、氯雷他定、 β -腎上腺素能激動劑、皮質(zhì)類固醇、色甘酸和奈多羅米、異丙托銨、扎非司特、普侖司特、塞 露頓、α -腎上腺素能激動劑、西替利嗪、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、氯苯那敏、鴉片劑、或它們 的混合物的組。在一些實施方式中，孟魯司特可以配制在包衣顆粒中，該包衣顆?？蓱腋≡诎?甘油三酯(例如，中鏈甘油三酯)的液體載體中。因而形成重配藥物組合物。這樣的重配 可在將組合物給予患者之前進行。例如，本發(fā)明的實施方式可以使用甘油三酯(包括中鏈 甘油三酯)進行重配。根據(jù)本發(fā)明，令人驚奇地，包含甘油三酯、干燥劑和活性劑，例如特別不穩(wěn)定的活 性劑如孟魯司特的組合物可防止該活性劑的降解。它也可防止經(jīng)受降解的組合物的任何組 分的降解。濃度為，例如約3. 5mg/g的孟魯司特鈉在中鏈甘油三酯中是可溶的。甘油三酯(也稱為三酰甘油或三酰甘油酯)是這樣的甘油酯，其中甘油與三個脂 肪酸酯化。甘油三酯是植物油和動物脂的主要成分。甘油三酯的通用化學結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.一種用于口服給藥的藥物組合物，包括特別不穩(wěn)定的活性劑、包含液體甘油三酯和 干燥劑的穩(wěn)定載體，其中，所述組合物可穩(wěn)定儲存較長一段時間，而所述活性劑基本沒有降解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述液體甘油三酯包括中鏈甘油三酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述活性劑懸浮在所述載體中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述活性劑溶解在所述載體中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述甘油三酯具有小于約0.01%的含水量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述活性劑選自由克林霉素、蘭索拉唑、阿倫 膦酸鹽、尼普拉嗪、扎非司特、普侖司特和孟魯司特組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述活性劑的濃度在約0.01%至約5%(w/w) 的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述活性劑是孟魯司特鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述孟魯司特鈉的濃度為約0.395%(w/w) 0
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述甘油三酯的濃度在所述組合物的約92% (w/w)至約99% (w/w)的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，當儲存在約20°C至約25°C的溫度下時，所述 活性劑可穩(wěn)定至少約10周。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，當儲存在約20°C至約25°C的溫度下時，所述 活性劑可穩(wěn)定至少約1年。
13.一種藥物組合物，包括在包含干燥劑的穩(wěn)定固體載體中的特別不穩(wěn)定活性劑，其 中，所述組合物適合于與包含中鏈甘油三酯的液體載體結(jié)合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述活性劑選自由克林霉素、蘭索拉唑、阿 倫膦酸鹽、尼普拉嗪、扎非司特、普侖司特和孟魯司特組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述活性劑是孟魯司特鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述干燥劑是甘露醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述甘露醇包括顆粒狀甘露醇和/或噴霧干 燥的甘露醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，進一步包括硅膠。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述硅膠是膠體二氧化硅。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述穩(wěn)定載體以包衣顆粒的形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，進一步包括在室溫下提供更大的穩(wěn)定性的包衣。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述包衣是腸溶衣，所述腸溶衣包括選自由 聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯 共聚物、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、堿性丁基化甲基丙烯 酸酯共聚物、甲基丙烯酸季銨鹽共聚物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散體、甲基 丙烯酸共聚物、乙基纖維素包衣、以及它們的組合組成的組中的材料。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述腸溶衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
24.一種重配組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物和中鏈甘油三酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，進一步包括抗氧化劑。
26.一種制備根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物的方法，包括使所述特別不穩(wěn)定的活性劑 與包含中鏈甘油三酯和干燥劑的載體結(jié)合的步驟。
27.一種制備根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物的方法，包括以下步驟 將所述特別不穩(wěn)定的活性劑溶解在無水乙醇中以制備溶液；以及用包含干燥的中鏈甘油三酯和干燥劑的載體稀釋所述溶液，從而制備所述組合物。
28.一種制備根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物的方法，包括以下步驟 使所述特別不穩(wěn)定的活性劑與顆粒狀甘露醇摻合以制備粉末摻合物，用包含羥丙基纖維素和無水乙醇的溶液使所述粉末摻合物成為粒狀，以制備包含微粒 的顆粒，以及干燥所述顆粒并篩分所述微粒。
29.一種制備重配組合物的方法，包括使根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物與中鏈甘油三酯結(jié)合。
30.一種治療需要其的患者體內(nèi)疾病的方法，包括口服給予所述患者治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，從而治療所述疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述患者是兒科患者。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述劑量以約5mL的量。
33.一種治療需要其的患者體內(nèi)疾病的方法，包括口服給予所述患者治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，從而治療所述疾病。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述患者是兒科患者。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述劑量以約5mL的量。
36.一種試劑盒，包括容器和組合物，所述組合物包括特別不穩(wěn)定的活性劑、包含甘油 三酯的載體和干燥劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中，所述甘油三酯具有小于約0.01 %的含水量。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中，所述容器是避光容器。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中，所述載體進一步包括抗氧化劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中，所述容器包含單劑量治療有效量的所述組 合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的試劑盒，其中，所述容器包含多劑量治療有效量的所述組 合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述組合物以約IOOmL的量存在。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述組合物以約200mL的量存在。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述組合物以約250mL的量存在。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中，所述容器由高密度聚乙烯制成。
46.根據(jù)權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中，所述容器包括可除去、然后更換以重新密封 所述容器的閉合裝置。
47.一種試劑盒，包括(a)第一容器，包括治療有效量的固體組合物，所述固體組合物包括特別不穩(wěn)定的活性劑和干燥劑，以及(b)第二容器，包括適合于口服給藥的包含甘油三酯的藥用液體載體，以及賦形劑、稀 釋劑或它們的組合。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的試劑盒，其中，所述第一容器和第二容器中的任一個或兩 個是避光容器。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的試劑盒，其中，所述第一容器和第二容器中的任一個或兩 個由高密度聚乙烯制成。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的試劑盒，其中，所述載體進一步包括抗氧化劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求47所述的試劑盒，其中，所述抗氧化劑是BHA和/或BHT。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥物組合物，包括特別不穩(wěn)定的活性劑、包含液體甘油三酯和干燥劑的穩(wěn)定載體，其中所述組合物可穩(wěn)定儲存較長一段時間，而活性劑基本沒有降解。
文檔編號A61P11/06GK102046202SQ200980119056
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者丹尼爾·A·莫羅斯, 耶日·扎迪科維奇, 薩蒂什·阿索特拉, 阿夫拉漢姆·亞科比, 高深 申請人:塔羅制藥北美有限公司