專利名稱：增加肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物吸收的方法
增加肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物吸收的方法相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2008年3月27日提交的美國臨時申請序列號61/072069的優(yōu)先權(quán)， 其公開的內(nèi)容引入本文作為參考。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般性地涉及增加動物吸收化合物的方法，尤其是使用諸如5-甲氧 基-N-乙酰基色胺的激素來增加肽、肽模擬物以及其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物在動物中的吸 收。相關(guān)技術(shù)描述肽轉(zhuǎn)運蛋白是介導(dǎo)二肽和三肽和多種肽模擬物以及其他化合物的細(xì)胞吸收的膜 結(jié)合蛋白質(zhì)。它們發(fā)現(xiàn)于細(xì)菌、酵母、植物、無脊椎動物和脊椎動物中。在脊椎動物中，兩種 轉(zhuǎn)運蛋白，肽轉(zhuǎn)運蛋白1和2，分別稱為P印Tl和P印T2，主要在小腸(P印Tl)、腎(P印Tl和 PepT2)和肺(P印1 的刷狀緣膜中表達(dá)。P印T轉(zhuǎn)運蛋白是質(zhì)子偶聯(lián)的轉(zhuǎn)運蛋白，其能轉(zhuǎn)運 多種二肽和三肽以及多種諸如內(nèi)酰胺抗生素、選擇的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑 和肽酶抑制劑的治療藥物。據(jù)認(rèn)為，底物流與沿著膜電位的質(zhì)子電化學(xué)梯度的質(zhì)子運動偶 聯(lián)，作為遷移的主要驅(qū)動力。哺乳動物寡肽轉(zhuǎn)運蛋白是膜轉(zhuǎn)運蛋白的PTR2家族的一部分。其特征為在所有已 知的家族成員中保守的兩個標(biāo)記性基序。第一個保守基序是在第二推定跨膜結(jié)構(gòu)域末端開 始的區(qū)域，包括隨后的第一細(xì)胞質(zhì)環(huán)和第三跨膜結(jié)構(gòu)域。第二個保守基序?qū)?yīng)于第五跨膜 區(qū)域的核心區(qū)域。除了哺乳動物P印Tl和P印Τ2轉(zhuǎn)運蛋白外，PTR2家族還包括酵母肽轉(zhuǎn)運 蛋白PTR2、來自乳酸乳球菌的DtpT以及多種具有未知功能的“孤兒”轉(zhuǎn)運蛋白。大部分孤 兒轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)現(xiàn)于原核生物例如大腸桿菌中。在哺乳動物中，P印Tl在蛋白質(zhì)(包括小寡肽)的吸收中具有重要作用。P印Tl主 要在腸上皮細(xì)胞的刷狀緣膜中表達(dá)，此處其介導(dǎo)諸如消化物中的寡肽從消化腔到細(xì)胞的吸 收。此外，由于相對較寬的底物特異性，PepTl能接受包括內(nèi)酰胺抗生素在內(nèi)的多種藥 物活性化合物，并作為這些化合物的吸收途徑。功能研究顯示，除利用H+電化學(xué)梯度作為 驅(qū)動力外，P印Tl具有ρΗ依賴性，已報道是高速的低親和轉(zhuǎn)運蛋白。據(jù)稱P印Tl還是可誘 導(dǎo)的轉(zhuǎn)運蛋白。誘導(dǎo)物包括底物、底物類似物和各種激素。生理應(yīng)激，包括腸內(nèi)疾病、機(jī)體應(yīng)激、手術(shù)、損傷和/或心理應(yīng)激能負(fù)面影響腸道 健康和功能，直接或間接影響氨基酸吸收。例如，已顯示1型糖尿病的大鼠(即天然的低或 無胰島素生成)與健康大鼠相比PepTl活性下降。已嘗試改善氨基酸吸收。例如預(yù)消化的食物蛋白和向食物例如病危護(hù)理食物中添 加水解的食物蛋白。然而該方法主要增加了可吸收的氨基酸或肽庫，而未必能增強吸收過 程。某些特定的小肽能明顯刺激肽的吸收。美國專利號6，803，186中披露了飼喂特定肽、尤 其是甘氨酰肌氨酸或β-丙氨酰-L-組氨酸(肌肽)增加犬細(xì)胞系中的肽吸收的方法。然而在體內(nèi)，與單獨的標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，這些肽在刺激肽吸收中的應(yīng)用并不成功。已顯示單獨的 二肽，即丙氨酰-谷氨酸不足以刺激肽吸收活性；然而當(dāng)與生長激素(GH)結(jié)合時，當(dāng)用過氧 化氫使人細(xì)胞系產(chǎn)生氧化應(yīng)激時，肽吸收得以維持。在肽和GH存在下，過氧化物誘導(dǎo)的氧 化應(yīng)激減少了肽吸收。某些科學(xué)文獻(xiàn)表明特定的生物活性肽或激素能通過直接刺激PepTl 的活性來刺激小肽吸收。胰島素、表皮生長因子、瘦素、干擾素Y和甲狀腺激素均顯示某些 刺激效應(yīng)。已報道了關(guān)于生長激素的任何刺激效應(yīng)的爭議數(shù)據(jù)。
除甲狀腺激素外，刺激性肽激素是物種特異性的蛋白。因此，這些激素的實際應(yīng)用 或使用需要例如針對要使用的各物種通過化學(xué)或重組基因技術(shù)合成。此外，這些激素表現(xiàn) 為通過皮下注射的方式施用，這在實際應(yīng)用中是不合適的。為了各種目的，進(jìn)行了其他嘗試以特異性調(diào)節(jié)PepTl轉(zhuǎn)運活性。例如美國專利申 請US20030170748A1披露了編碼犬P印Tl的核酸。該公開物還評價了亮氨酸和色氨酸的某 些肽結(jié)合形式的吸收，以及各種小肽抑制模型底物甘氨酰肌氨酸(GlySar)轉(zhuǎn)運的能力。提 供了確定具體的肽是否對動物具有有益的營養(yǎng)性質(zhì)的方法，以及通過使細(xì)胞接觸P印Tl底 物來刺激細(xì)胞內(nèi)PepTl活性的方法。類似的，美國專利申請US20060210569A1披露了抑制 P印Tl，從而抑制細(xì)胞生長的方法。因此，仍然需要增加動物吸收或攝取一種或多種特定或非特定的肽、肽模擬物和 其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物的方法，尤其是通過轉(zhuǎn)運蛋白例如P印Tl轉(zhuǎn)運蛋白的方法。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是提供增強、改善或增加肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運 蛋白底物在動物中吸收、轉(zhuǎn)運、攝取和/或同化的方法。本發(fā)明的另一目的是提供支持和/或改善胃腸道健康、促進(jìn)動物的健康或保健、 對患有吸收不良癥的動物提供改善的氨基酸營養(yǎng)、遞送作為胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物的藥物或 前藥，以及維持老年動物或緊張體力活動，例如鍛煉的動物中的肌肉量的有益方法。這些和其他目的中的一個或多個通過使用新的組合物和用于增強動物中肽、肽模 擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物轉(zhuǎn)運的方法來實現(xiàn)。所述方法包括施用有效增強肽、肽模 擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物的轉(zhuǎn)運的量的一種或多種褪黑激素，其通過動物中的腸道 轉(zhuǎn)運蛋白、例如PepTl進(jìn)行。該方法改善了這些化合物的吸收，并增加了這些化合物可被動 物利用以達(dá)到既定目的(例如構(gòu)建蛋白或抑制感染)的量。當(dāng)食物組合物與足以增強所述 組合物中一種或多種二肽或三肽或其天然消化產(chǎn)物吸收的量的褪黑激素一起施用至動物 時，所述方法還增強了食物組合物在體內(nèi)的營養(yǎng)價值。所述組合物包括褪黑激素和一種或 多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是顯而易見的。發(fā)明詳述定義術(shù)語“褪黑激素”表示5-甲氧基-N-乙?；芳捌浠旧吓c5-甲氧基-N-乙 酰基色胺具有同樣生物學(xué)活性的衍生物和類似物，以及其體內(nèi)前體。5-甲氧基-N-乙?；?色胺是其量在每日周期內(nèi)變化的化合物。該化合物由松果體、視網(wǎng)膜、免疫細(xì)胞和胃腸道產(chǎn) 生。其經(jīng)血清素的合成從氨基酸色氨酸天然合成。松果體從視網(wǎng)膜接收關(guān)于光和暗的日夜 信息，從而合成褪黑激素。該化合物也可通過各種植物例如大米、細(xì)菌、原生動物、藻類和其他生物體合成。該術(shù)語還表示具有與5-甲氧基-N-乙?；穼ξ改c道轉(zhuǎn)運蛋白如P印Tl 和PepT2基本上相同的生物學(xué)活性的任何其他激素。術(shù)語“肽模擬物”表示模擬天然寡肽一個或多個結(jié)構(gòu)方面或生物學(xué)活性，但包含一 個或多個非肽或非天然化學(xué)結(jié)構(gòu)或鍵的化合物。本文所用肽模擬物具有與動物中寡肽轉(zhuǎn)運 有關(guān)的一種或多種生物學(xué)性質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，本文所用肽模擬物由一種或多 種寡肽轉(zhuǎn)運蛋白識別，例如作為底物、抑制劑、激動劑或拮抗劑。在另一個實施方案中，肽模 擬物是一種或多種寡肽轉(zhuǎn)運蛋白的誘導(dǎo)物，即，肽模擬物誘導(dǎo)所述寡肽轉(zhuǎn)運蛋白的量或活 性，而不直接識別為該蛋白的底物或激動劑。肽模擬物常用于模擬肽的生物學(xué)作用，因此它 們可以是設(shè)計為模擬一種或多種肽的小蛋白樣鏈。肽模擬物通常基于現(xiàn)有的相關(guān)肽進(jìn)行合 成，進(jìn)行一個或多個修飾以改變分子的結(jié)構(gòu)或性質(zhì)。修飾可改變肽分子的穩(wěn)定性、半衰期、 生物活性、吸收或副作用(例如毒性、溶解性、疏水性、側(cè)鏈電荷或柔性)。肽模擬物可用作 合理開發(fā)的或基于對已知或推定生物學(xué)活性的現(xiàn)有肽的修飾開發(fā)的藥物或藥物類化合物。 本文所用肽模擬物優(yōu)選包含一個或多個非天然存在的修飾，即修飾或改變的肽骨架結(jié)構(gòu)、 摻入非天然的氨基酸等。在某些實施方案中，本文所用肽模擬物是藥物。已知在藥物遞送領(lǐng)域中，某些藥 物或某類藥物可通過蛋白或肽轉(zhuǎn)運分子遞送。例如某些抗生素、血壓調(diào)節(jié)藥物(例如抗高 血壓藥物)、抗病毒藥和其他藥物是其底物或可在體內(nèi)通過一種或多種PTR2家族肽轉(zhuǎn)運分 子進(jìn)行轉(zhuǎn)運。例如肽模擬物抗生素例如內(nèi)酰胺類抗生素在體內(nèi)可通過寡肽轉(zhuǎn)運蛋白 轉(zhuǎn)運。內(nèi)酰胺類抗生素是一類范圍很廣的抗生素，在其分子結(jié)構(gòu)中含有內(nèi)酰胺環(huán)。 這類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、單酰胺菌素類、碳青霉烯類，包括其衍生物。應(yīng)當(dāng)注 意，本文中關(guān)于化合物諸如“肽模擬物”的討論包括所有公認(rèn)的形式和所述化合物的商用制 劑，例如鹽、酸、堿，尤其是所述化合物可藥用的鹽。其他包含內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的肽模擬物 化合物包括內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可能不是天然的抗菌劑或抗生素，但可抑制微生物產(chǎn) 生的β-內(nèi)酰胺酶以防止降解環(huán)境中的含β-內(nèi)酰胺的化合物。β-內(nèi)酰胺抗生素是廣譜 的和最廣泛使用的抗生素。頭孢氨芐是本文舉例說明的頭孢菌素抗生素的一個例子。本文所用肽模擬物還包括通過多種藥物或前藥的例如氨基酸酯化進(jìn)行的修飾。這 些修飾的藥物，例如氨基酸酯在本文中是有用的，因為它們能使相關(guān)的藥物或前藥作為腸 內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運蛋白的底物或誘導(dǎo)物被轉(zhuǎn)運。該方法特別用于當(dāng)藥物難以吸收時。例如抗高血 壓劑前藥米多君在體內(nèi)通過切割甘氨酰殘基轉(zhuǎn)化成其活性形式DMAE。米多君而非DMAE是 PepTl轉(zhuǎn)運蛋白的底物。其他對DMAE的氨基酸修飾也能被P印Tl轉(zhuǎn)運，已知能作為腸內(nèi)寡 肽轉(zhuǎn)運蛋白底物的其他藥物包括伐昔洛韋和纈更昔洛韋，其分別是抗病毒劑阿昔洛韋和更 昔洛韋的氨基酸酯前藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，可通過本領(lǐng)域公知的方法確定具體的化合物是否是前 文所定義的肽模擬物。例如，肽模擬物化合物可以是對寡肽轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運一種或多種已知 底物的有效抑制劑，例如競爭性抑制劑。PepTl的一種所述底物是模式底物甘氨酰肌氨酸。 肽模擬物的轉(zhuǎn)運、結(jié)合或吸收也可直接通過體外模型系統(tǒng)、膜、囊泡、細(xì)胞或體內(nèi)動物系統(tǒng) 評價。其他功能性分析可基于某些優(yōu)選的腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運蛋白是質(zhì)子依賴性的轉(zhuǎn)運蛋白這一 事實進(jìn)行。因此，肽模擬物底物的分析可基于例如質(zhì)子移動、腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運蛋白所在之處膜 的去極化進(jìn)行。
本文所用關(guān)于吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化肽、肽模擬物、其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物或 其他化合物的術(shù)語“增強”表示具體的組合物或方法對于所述吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化具有 某些可測量的效應(yīng)，例如對吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化的時間、過程、速率、量、程度等的效應(yīng)。 化合物或方法也可通過任何若干途徑“增強”轉(zhuǎn)運、攝取或吸收，包括通過增加與吸收、轉(zhuǎn) 運、攝取或同化特定氨基酸、肽或相關(guān)化合物有關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白的活性、量、效率、結(jié)合或其他 動力學(xué)參數(shù)?；衔锘蚍椒ㄒ部赏ㄟ^增加特定底物進(jìn)入轉(zhuǎn)運分子、離開已轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運分子 的速率，或通過增加特定底物在特定的時間內(nèi)或到特定的測定時間點為止轉(zhuǎn)運的程度來增 強吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化。由于使用組合物或方法后，任何可測量的直接或間接的吸收、轉(zhuǎn) 運、攝取或同化的增加“增強” 了造成損傷的體力活動的恢復(fù)。關(guān)于吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化 的任何效應(yīng)方面，術(shù)語“改善”是“增強”的同義詞。術(shù)語“有效量”表示一定量的化合物、材料、組合物、藥物或其他物質(zhì)，例如褪黑激 素，其對于獲得具體的生物學(xué)結(jié)果是有效的。所述結(jié)果包括但不限于一種或多種下列結(jié)果 增加具體的肽、肽模擬物或相關(guān)化合物從動物的胃腸腔內(nèi)吸收到一種或多種位于胃腸道內(nèi) 層的細(xì)胞，例如刷狀緣細(xì)胞內(nèi)的速率或程度。因此，有效量是在特定的時間點或在特定的時 期內(nèi)，相對于未接受有效量化合物的對照動物而言足以增加轉(zhuǎn)運蛋白底物吸收、轉(zhuǎn)運、攝取 或同化等的速率或程度的量。有效量的其他可能結(jié)果包括增加一種或多種細(xì)胞或細(xì)胞類型 中寡肽轉(zhuǎn)運蛋白的量。這樣的增加可通過增加轉(zhuǎn)運蛋白的半衰期進(jìn)行，例如通過增加轉(zhuǎn)運 蛋白的產(chǎn)生速率或減少降解或代謝回轉(zhuǎn)速率進(jìn)行。增加吸收、轉(zhuǎn)運等也可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運蛋 白生成進(jìn)行，例如通過增加細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯速率，或通過增加細(xì)胞內(nèi)編碼轉(zhuǎn) 運蛋白的mRNA的半衰期進(jìn)行。增加也可通過前述的任意組合，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 增加生物活性蛋白量或活性的其他方法進(jìn)行。在本文的某些實施方案中，在施用要吸收或 轉(zhuǎn)運的底物或化合物之前施用或消耗有效量的用于增強或改善底物例如肽、肽模擬物或有 關(guān)化合物吸收的化合物。在其他實施方案中，可在施用要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物的同 時施用或消耗有效的量，其單獨或作為同一食物組合物或制劑或藥物的一部分施用。在另 一些實施方案中，可以在消耗大部分或全部要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物之后特定的時間 窗口內(nèi)施用或消耗有效的量。也可使用上述的組合，以便在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運的底 物或化合物之前、期間或之后施用或消耗有效的量。總有效量可以以超過一批或一劑來施 用或消耗，有效量可在消耗要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物之前、期間或之后的一個以上時 間點施用或消耗。由于多種原因，優(yōu)選在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物前后約 60-120分鐘內(nèi)施用或消耗所述有效量。優(yōu)選的，口服時在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運的底物 或化合物前1、5、10、15、20、30、40、45、50或55分鐘內(nèi)或低于約1小時的任何中間值內(nèi)施用 所述有效量。在其他實施方案中，在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物前60、70、80、 90分鐘或更少時間內(nèi)施用或消耗所述有效量。在另一些實施方案中，在消耗或施用要吸收 或轉(zhuǎn)運的底物或化合物前100、110或甚至2小時內(nèi)消耗所述有效量。在消耗或施用要吸收 或轉(zhuǎn)運的底物或化合物前后約2小時的時間窗以外施用可能會產(chǎn)生某些影響，然而，本領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可能的益處由于超出該窗口的施用時間的延長而降低。術(shù)語“抗生素”表示任何能被肽轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的抗生素。術(shù)語“動物”表示任何能從一種或多種本發(fā)明的組合物和方法中受益的動物，尤其 是能從增強、改善或增加下列物質(zhì)的體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運、攝取、同化等的方法和組合物中受益的動物二肽、三肽和其他寡肽；肽模擬物，包括藥物或前藥的氨基酸酯；腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運蛋 白的底物，尤其是位于動物胃腸道中并且其活性被褪黑激素或其他肽類或激素增強、刺激 等的寡肽轉(zhuǎn)運蛋白。因此，本發(fā)明涉及任何動物，優(yōu)選哺乳動物。除非另外說明或由上下文 清晰判定，否則這里的術(shù)語“動物”或“哺乳動物”包括人類。術(shù)語“動物”以廣義使用，表示 人或其他動物，包括鳥類、牛、犬、馬、貓、山羊、狼、鼠、羊和豬類。本文所用“伴侶動物”表示 任何家養(yǎng)的動物，包括但不限于貓、狗、兔、豚鼠、雪貂、倉鼠、小鼠、沙鼠、馬、牛、山羊、綿羊、 驢、豬等?？梢詢?yōu)選特別排除或由上下文清楚地排除了人的特定實施方案。在某些實施方 案中，優(yōu)選伴侶動物，例如狗和貓。術(shù)語“老年”表示動物已到達(dá)其預(yù)計壽命的約50%，即此類、種、屬的動物的預(yù)計壽 命的50%。在一個優(yōu)選的實施方案中，老年動物年齡為根據(jù)其類、種、屬等預(yù)計或計算的壽 命的至少 60%、66. 6%、70%、75%或 80%。術(shù)語“食物”或“食物組合物”表示用于由包括人在內(nèi)的動物攝取的產(chǎn)品或組合物， 其向動物提供營養(yǎng)。術(shù)語“食物”包括任何人或其他動物的食物、飼料、小吃、食物補充劑、 宴食、膳食替代品或代餐?！笆澄铩卑ㄈ魏涡问降乃霎a(chǎn)品，固體、液體、凝膠或其混合物或 組合?！皠游锸澄铩卑ㄓ糜谌魏渭茵B(yǎng)或野生物種的食物或飼料。在優(yōu)選的實施方案中，動 物食物表示全營養(yǎng)食物組合物，例如壓片、擠出或干燥的食物。所述動物食物的實例包括擠 出的寵物食物，例如狗或貓的食物。術(shù)語“施用”除施用至另一動物外還包括自我施用。例如看護(hù)人可將食物、組合物、 藥物等施用給伴侶動物?？醋o(hù)人也可攝取或消耗食物、組合物、藥物等，由此自我施用所述 產(chǎn)品、組合物或藥物。本文中施用考慮任何可接受的途徑。許多實施方案中優(yōu)選口服施用。 要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物還優(yōu)選通過口服施用，例如作為食物、飲料、食品添加物被消 耗?？梢远ㄆ诨蜷L期施用。在實施本文提供的方法中涉及施用有效量時，或涉及施用本文提供的組合物時， 術(shù)語“定期”表示在消耗要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物之前、同時或之后的施用可周期性重 復(fù)進(jìn)行。因此，可至少每日一次，或甚至兩次、三次或更多次施用，例如在每次飼喂時施用。 定期也可以較低頻率地施用有效量，例如每周2或3次，或者甚至每周一次。優(yōu)選地，有效 量例如褪黑激素的施用頻率至少與要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物的消耗一致。在某些實施 方案中優(yōu)選更頻繁的給藥或消耗，例如每周2或3次。一個實施方案包括至少每天一次施 用有效量，即使要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物的消耗頻率低于每天一次或者僅僅是偶然的 消耗也是如此，如前文所定義。術(shù)語“長期施用”表示與要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物的重復(fù)消耗相伴的重復(fù)施 用或消耗的時期超過一個月。某些實施方案優(yōu)選超過2、3或4個月的時期，例如對于需要 最佳的蛋白質(zhì)/氨基酸營養(yǎng)的某些動物。例如老年動物或必須維持或建立肌肉重量，或抵 抗減少或降解肌肉蛋白的分解代謝的工作動物。同樣優(yōu)選更長的時期，包括超過5、6、7、8、9 或10個月，尤其是對于可能從延長或長期施用中獲益的動物群體來說，包括老年動物以及 具有營養(yǎng)性病癥或胃腸道疾病的動物，例如吸收不良癥。超過11個月或1年，以及超過1、 2、3或更多年的更長時期也是合適的。術(shù)語“ 口服施用”表示動物攝取，或人被指導(dǎo)對動物飼喂一種或多種本文所述組合 物。其中人被指導(dǎo)以喂養(yǎng)所述組合物，該指導(dǎo)可以指示和/或通知所述組合物的使用可以和/或?qū)⑻峁﹨⒖嫉囊嫣帲缭鰪娢?、轉(zhuǎn)運、攝取或同化。在某些實施方案中，凈結(jié)果是 通過改善的、增加的或優(yōu)化的氨基酸同化而產(chǎn)生在動物中改善的蛋白質(zhì)營養(yǎng)。在其他實施 方案中，預(yù)期的益處是對受影響的動物或動物體內(nèi)組織或器官的改善的藥物分布。該指導(dǎo) 可以是口頭指導(dǎo)(例如來自醫(yī)師、獸醫(yī)或其他保健專業(yè)人員，或收音機(jī)或電視媒體(例如廣 告)的口頭指示)，或書面指導(dǎo)(例如來自醫(yī)師、獸醫(yī)或其他保健專業(yè)人員的書面指導(dǎo)(例 如處方)，或來自銷售專業(yè)人員或組織(例如通過銷售宣傳材料、小冊子或其他指導(dǎo)性的讀 物)，書面媒體(例如互聯(lián)網(wǎng)、電子郵件、網(wǎng)站或其他計算機(jī)相關(guān)的媒體)，和/或伴隨組合 物的包裝(例如在裝有所述組合物的容器上的標(biāo)簽)，或其組合(例如標(biāo)簽或包裝說明書， 其指示網(wǎng)站以獲取更多信息)。當(dāng)涉及動物時，術(shù)語“體力活動”包括任何減少或降低肝臟和/或肌肉糖原的活 動。“緊張的體力活動”是當(dāng)從事長時間或高頻率的活動或沒有充分的休息時，趨向于基本 上或完全耗盡了肝臟和/或肌肉糖原的體力活動。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，任何部分地、 基本上或完全耗盡糖原的活動的趨勢是活動持續(xù)時間和強度的函數(shù)。需要的時間(時期) 長度依賴于強度而變化，其可以是體力活動類型、阻力量或所需要的肌肉工作程度(不論 該活動需要使用大或小肌肉群或全身肌肉)、活動進(jìn)行的速率等的函數(shù)。顯而易見，當(dāng)從事 足夠時間或足夠強度時，大多數(shù)體力活動都是緊張的。體力活動的實例包括各種類型的工 作、游戲、鍛煉、條件反射、身體技巧開發(fā)或改良、機(jī)能恢復(fù)、步行、跑步(或其他方式或自身 移動加速)、競爭性或非競爭性運動以及有關(guān)活動。許多生物學(xué)功能或過程也是身體需求 的，因此本文所述體力活動包括分娩和對生理或心理應(yīng)激源的“逃避”反應(yīng)(即應(yīng)激反應(yīng))、 受傷和/或創(chuàng)傷愈合、感染等，以及多種其他生物學(xué)活動。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由于遺 傳差別、個體適應(yīng)、條件反射等因素，一種體力活動對于任何兩只動物來說都不是同等緊張 的。因此，在確定特定的活動是否緊張，或恢復(fù)是否受到特定組合物或方法的影響時，對照 研究和客觀測量通常優(yōu)于(在合適時)無對照的證據(jù)或自感用力度的測定。術(shù)語“鍛煉”表示動物從事的或由于某特定目的，例如全身健康、體型勻稱、體重控 制、改善健康或體型勻稱的特定方面，加強、改善身體技巧或技巧組合，改善功能，傷口復(fù)原 等而從事的一類體力活動。鍛煉可以定期進(jìn)行，例如每天一次、每周一次或每周兩次。鍛煉 頻率低于每周一次被認(rèn)為是“偶然”的鍛煉。本文還涉及并包括其他模式的鍛煉。術(shù)語“與...聯(lián)合”表示將增強劑，例如用于增強或改善化合物通過腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白 的吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化的組合物，或者本文所述具有所述效應(yīng)的食物組合物、藥物或其 他化合物或組合物，(1)在食物組合物中一起或( 單獨地以相同或不同的頻率，使用相同 或不同的施用途徑，在大約相同的時間或定時施用至動物?！岸〞r”表示按照特定試劑可接 受的給藥日程施用所述試劑，且食物按照對特定動物通常合適的方式進(jìn)行飼喂。“大約相同 的時間”通常表示用于增強吸收或轉(zhuǎn)運的組合物在與施用或消耗要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化 合物同時或約2小時內(nèi)施用。“與...聯(lián)合”尤其包括這樣的施用方案，其中如前所述增強 或改善吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化的增強劑、組合物、食物等在預(yù)定的、處方建議的或期望的時 期施用，并且該施用在施用或消耗要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合物之前、期間或之后確定的 時間窗口內(nèi)進(jìn)行，包括定期和長期施用。所述時間窗口優(yōu)選在要吸收或轉(zhuǎn)運的底物或化合 物的施用或消耗開始前約60-120分鐘到完成后約60-120分鐘之間。術(shù)語“單一包裝”表示藥盒的成分位于物理相關(guān)的一個或多個容器中，被認(rèn)為是生產(chǎn)、分配、銷售或使用的單位。容器包括但不限于袋、盒或紙箱、瓶、任何類型或設(shè)計或材料 的包裝、大包裝、小包裝、所附組件(例如釘上、粘附的等)或任何前述組合。例如，單一包 裝藥盒可提供物理相關(guān)的單獨組分和/或食物組分的容器，從而認(rèn)為它們是生產(chǎn)、分配、銷 售或使用的單位。單一包裝可包含褪黑激素、一種或多種肽或肽模擬物等的容器，其是物理 相關(guān)的，從而被認(rèn)為是生產(chǎn)、分配、銷售或使用的單位。術(shù)語“虛擬包裝”表示藥盒的成分伴隨一種或多種指導(dǎo)使用者如何獲得其他成分 的物理或虛擬的藥盒成分的說明書，例如含有一種成分的袋或其他容器以及指導(dǎo)使用者進(jìn) 入某一網(wǎng)站、接觸記錄的信息或回傳服務(wù)、瀏覽視頻信息、或聯(lián)系指導(dǎo)人員以獲得例如如何 使用藥盒的說明書，或關(guān)于藥盒一種或多種成分的安全性或技術(shù)信息?？勺鳛樘摂M藥盒 一部分提供的信息的實例包括使用說明；安全性信息例如物質(zhì)安全性數(shù)據(jù)表；毒性控制信 息；可能不良反應(yīng)的信息；臨床研究結(jié)果；飲食信息例如食物組分或熱組分；體內(nèi)氨基酸、 肽和/或蛋白質(zhì)營養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運或同化的一般信息；影響體內(nèi)氨基酸、肽和/或蛋白質(zhì)營 養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運或同化的疾病或病癥，包括吸收不良癥；治療肌肉組織損失或保持肌肉重量 的一般信息，包括特定的群體例如工作動物、從事體力鍛煉或活動的動物，或老年動物；涉 及氨基酸和蛋白質(zhì)營養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運或同化的自助；用于照顧具有變化或改變的氨基酸和/ 或蛋白質(zhì)營養(yǎng)需求的動物的看護(hù)者信息，提供最佳氨基酸、肽和/或蛋白質(zhì)營養(yǎng)的要求；增 強或改善體內(nèi)的蛋白質(zhì)、肽或氨基酸營養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運或同化的藥物或肽模擬物化合物的應(yīng) 用、益處、潛在的副作用或禁忌癥；以及在體內(nèi)通過胃腸道吸收的或通過腸內(nèi)肽轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn) 運遞送的藥物或肽模擬物化合物的應(yīng)用、益處、潛在的副作用或禁忌癥。術(shù)語“mg/kg”表示毫克每公斤動物體重。除非特別說明，否則本文中表述的所有百分比是基于干物質(zhì)的組合物重量。本領(lǐng) 域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“基于干物質(zhì)”表示在除去組合物中任何游離水分后測量或確定成 分的濃度或百分比。在本文中，范圍使用速記法，以避免必須詳盡地列出和描述該范圍中的每一值。該 范圍內(nèi)的任何合適的值均可酌情選擇作為范圍上限、下限或末端。術(shù)語“約”表示給定的值加減10%。因此，“約”使用速記法表示距離所述精確值 的小偏差依然落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文和所附的權(quán)利要求中所用，除非上下文清楚地說明，否則單數(shù)形式的詞包 括復(fù)數(shù)，反之亦然。因此，參考語“一種”、“一個”、“該”通常包括復(fù)數(shù)形式的相應(yīng)術(shù)語。例 如，關(guān)于“一條小狗”、“一種方法”或“一種食物”包括復(fù)數(shù)形式的“小狗”、“方法”或“食物”。 本文中，例如“一種抗氧化劑”包括復(fù)數(shù)形式的所述抗氧化劑，而“片”包括單獨的一片。類 似的，詞語“包含”應(yīng)理解為包含有而非排他性的。同樣，術(shù)語“包括”和“或”應(yīng)理解為包括 在內(nèi)的，除非該組成根據(jù)上下文清楚地排除在外。本文所用“例子”或“例如”，尤其是在術(shù) 語列表后使用時，僅僅是示范性和說明性的，不應(yīng)理解為排他性和綜合性的。本文公開的方法和組合物以及其他實例并不限于本文所述的具體方法、方案和試 劑，因為它們能以本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的多種途徑變化。此外，本文中使用的術(shù)語僅用于描 述特定的實施方案，不意味著限制所公開和要求保護(hù)的范圍。除非另外定義，所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語、本領(lǐng)域術(shù)語以及本文所用縮寫具有本發(fā) 明領(lǐng)域或該術(shù)語應(yīng)用領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的含義。盡管在實施本發(fā)明過程中可使用任何類似于或等價于本文所公開的那些組合物、方法、生產(chǎn)環(huán)節(jié)或其他方式或材料，但優(yōu)選 的是本文描述的某些組合物、方法、生產(chǎn)環(huán)節(jié)或其他方式或材料。本文中所有引用或參考的專利、專利申請、出版物、技術(shù)和/或?qū)W術(shù)文章，以及其 他參考文獻(xiàn)均整體引入本文作為參考，其程度為適用法律所允許的范圍。那些參考文獻(xiàn)的 討論僅意圖概述其斷言性結(jié)論。任何所述專利、專利申請、出版物或參考文獻(xiàn)或其任何部分 均未承認(rèn)是相關(guān)材料或現(xiàn)有技術(shù)。特別保留質(zhì)疑所述專利、專利申請、出版物和其他參考文 獻(xiàn)的任何斷言作為相關(guān)材料或現(xiàn)有技術(shù)的精確性和適當(dāng)性的權(quán)利。本說明書中未全文引用 的完整引文在說明書末尾列出。本發(fā)明本發(fā)明提供了可用于增強、改善或增加肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物 的吸收、轉(zhuǎn)運、攝取和/或同化的組合物和方法，所述轉(zhuǎn)運蛋白例如PTR2家族的寡肽轉(zhuǎn)運蛋 白，如P印Tl。所述組合物和方法在支持和/或改善胃腸道健康、促進(jìn)動物健康或良好狀態(tài)、 向吸收不良癥動物提供改善的氨基酸營養(yǎng)、遞送作為胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物或經(jīng)修飾成為所 述轉(zhuǎn)運蛋白底物的藥物或前藥、以及改善或維持例如老年動物或從事緊張體力活動例如鍛 煉的動物中的肌肉重量中具有有益的應(yīng)用。所述方法和組合物同樣可用于任何最佳蛋白質(zhì) 和/或氨基酸營養(yǎng)或同化促成動物整體健康的情況。一方面，本發(fā)明提供了增強肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物在動物中轉(zhuǎn) 運的方法。所述方法包括施用有效增加通過動物腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)行的肽轉(zhuǎn)運的量的激素。 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述激素是非肽激素，優(yōu)選褪黑激素。該激素可使用任何途徑施 用，優(yōu)選口服施用。在一個實施方案中，褪黑激素被制成或加入設(shè)計用于動物消耗的食物組 合物中。所述食物組合物可在任何時間飼喂給動物，包括動物正常睡覺時間前。在一個實 施方案中，有效量的褪黑激素足以誘導(dǎo)動物的睡眠或睡意。在另一個實施方案中，褪黑激素 的有效量是不誘導(dǎo)動物睡眠或睡意的量。在不同的實施方案中，食物組合物與藥物、前藥或 藥劑聯(lián)合施用。藥物、前藥或藥劑的吸收被食物組合物中的褪黑激素或其他激素增強。本發(fā)明基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)褪黑激素能增強、改善或增加肽、肽模擬物和其 他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物在動物中的吸收、轉(zhuǎn)運、攝取和/或同化。褪黑激素通過腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn) 運蛋白增強或增加所述底物的吸收、轉(zhuǎn)運、攝取或同化。這些底物包括但不限于特定藥物、 前藥和藥劑，例如作為動物腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運蛋白底物的抗生素和其他藥物或前藥。在某些實施方案中，腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白是膜轉(zhuǎn)運蛋白PTR2家族成員。胃腸道寡肽轉(zhuǎn)運 蛋白是本領(lǐng)域公知的。目前優(yōu)選的是肽轉(zhuǎn)運蛋白1 (PepTl)。褪黑激素可以以任何能有效增強肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白在動物中 轉(zhuǎn)運的量施用。在一個實施方案中，施用給動物的褪黑激素量為至少約0. lmg/kg，優(yōu)選約 0.5mg/kg，最優(yōu)選lmg/kg。在某些實施方案中，褪黑激素的量可以是2、3、4或5mg/kg。在 其他實施方案中，褪黑激素的量可高達(dá)6、7、8、9或甚至10mg/kg或以上。通常，褪黑激素以 約0. 5mg/kg至約50mg/kg的量施用給動物，優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg。當(dāng)在食物組合物 中施用時，可以在動物正常睡覺時間前1-3小時施用褪黑激素。在該實施方案中，褪黑激素 天然誘導(dǎo)睡眠或睡意的能力可通過改善休息、改善營養(yǎng)和改善藥劑例如抗生素的吸收/遞 送來幫助患病或應(yīng)激狀態(tài)的動物恢復(fù)更健康的狀態(tài)。即使在施用胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物之前口服施用褪黑激素也能增加動物中的底物轉(zhuǎn)運和吸收速率以及總的底物吸收量。此外，某些情況下可在不導(dǎo)致動物困倦或睡眠的情 況下達(dá)到該效應(yīng)，盡管這是褪黑激素公知的功能。因此，在一個實施方案中，褪黑激素的量 不誘導(dǎo)動物睡眠或困倦。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，當(dāng)食物組合物作為動物睡醒后的第一 餐，或在動物清醒期間當(dāng)中服用以不中斷或打擾動物的晝夜循環(huán)時，所述實施方案更為有 效。對這些實施方案來說，施用的褪黑激素量低于約:3mg/kg，優(yōu)選低于約lmg/kg。在一個實施方案中，增強的腸內(nèi)轉(zhuǎn)運通過增加胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白的活性來實現(xiàn)。本 領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，轉(zhuǎn)運蛋白的活性可包括若干方面，其共同限定了底物從腸腔到腔內(nèi) 側(cè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運。因此，肽轉(zhuǎn)運速率、轉(zhuǎn)運蛋白對一種或多種肽的親和性、或轉(zhuǎn)運蛋白的效率、 或所轉(zhuǎn)運底物的總水平或量中的任意一種或多種在本文中均認(rèn)為是轉(zhuǎn)運蛋白活性的方面。在一個實施方案中，褪黑激素與一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白 底物聯(lián)合施用。在某些實施方案中，所述方法增強了底物的吸收，而在其他情況下肽本身可 以是另一種吸收增強劑，例如刺激通過腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的肽。當(dāng)所述肽、肽模擬物或底物提供營養(yǎng)或藥劑時，所述方法是非常有效的。在某些情 況下，所述肽模擬物是藥劑，例如抗生素或其他藥物。當(dāng)昂貴或救命的藥物由于難以吸收而 無法安全地進(jìn)入患者體內(nèi)時，這些方法尤其有效。當(dāng)所述肽、肽模擬物或底物是營養(yǎng)物時，該方法對吸收不良癥動物尤其有效。營養(yǎng) 紊亂或胃腸道疾病領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解多種所述病癥是已知的。向受吸收不良癥困擾 的動物定期提供適量營養(yǎng)是非常復(fù)雜的。在某些實施方案中，褪黑激素與一種或多種興奮劑諸如咖啡因、煙堿、麻黃堿、苯 丙胺、安帕金等聯(lián)合施用。這些實施方案可能在以下情況時最為有效重要的是動物不經(jīng)歷 嗜睡，或者動物需要更大劑量的褪黑激素以便從增強吸收中充分獲益。在不同的實施方案中，動物是人類；非人類例如奶牛、馬或豬，或伴侶動物例如狗 或貓。另一方面，本發(fā)明提供了包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物以及其他胃腸 道轉(zhuǎn)運蛋白底物的組合物。在一個實施方案中，至少一種肽、肽模擬物或底物在動物胃腸道 中通過腸內(nèi)肽轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運，其活性被褪黑激素增強、增加或改善。所述組合物優(yōu)選是適于 口服的可食用組合物。在一個實施方案中，褪黑激素和底物(例如肽和/或肽模擬物)被 合并成單劑型，例如丸劑或膠囊。在另一個實施方案中，褪黑激素和底物是控釋或定時釋放 的制劑。在一個實施方案中，至少一種肽模擬物包含β內(nèi)酰胺環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中， 所述肽模擬物包括青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的 任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。在另一個實施方案中，所述肽模擬物包括抗生素、 抗高血壓劑或抗病毒藥或前藥。另一方面，本發(fā)明提供了減少對抗抗生素敏感型微生物所需要的抗生素用量的方 法，例如預(yù)防或治療感染、疾病或其他通常適用抗生素的醫(yī)學(xué)病癥。所述方法包括口服施 用一種或多種抗生素，其與有效增強所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪黑激素聯(lián) 合。褪黑激素增加了給定時間內(nèi)通過胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到動物體內(nèi)的抗生素的量，從而 減少了需要施用給動物以產(chǎn)生效果(例如對抗感染)的抗生素的量。使用更少的抗生素降 低了需要對抗微生物的抗生素的成本，并且減少了抗生素施用帶來的任何不良副作用。此外，使用較少的抗生素減少了形成抗生素抗性的微生物的風(fēng)險?；旧希艨股嘏c褪黑激 素聯(lián)合施用，使用較少的抗生素即可獲得同樣的效果。另一方面，本發(fā)明提供了提高給定量或劑量的抗生素施用到動物中來對抗抗生素 敏感型微生物的效率的方法。所述方法包括施用一種或多種抗生素，其與有效增強所述抗 生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪黑激素聯(lián)合。褪黑激素增加了給定時間內(nèi)通過胃腸道 轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到動物體內(nèi)的抗生素的量。其通過使更多的抗生素進(jìn)入動物體內(nèi)殺滅微生物 而提高了效率。提高給定量的抗生素的效率意味著由抗生素敏感型微生物引起的感染、疾 病或其他病癥對動物產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少。因此，具有同樣感染的兩只動物將以不同速率 康復(fù)并具有不同的癥狀。施用抗生素和褪黑激素的動物將比僅施用抗生素的動物在更短的 時間內(nèi)從感染中恢復(fù)。類似的，施用抗生素和褪黑激素的動物將比僅施用抗生素的動物具 有更少的不良反應(yīng)，例如更少的發(fā)熱、寒冷、惡心、嘔吐、抽筋、疼痛、疲勞、不適或其他具體 感染或疾病特征性的癥狀。此外，更有效的抗生素也減少了感染或疾病的其他并發(fā)癥的風(fēng) 險，例如敗血癥。基本上，若抗生素與褪黑激素聯(lián)合施用，相同量的抗生素可獲得更好的結(jié)果。另一方面，本發(fā)明提供了減少由抗生素敏感型微生物引起的感染或疾病產(chǎn)生并發(fā) 癥的可能性的方法。所述方法包括施用一種或多種抗生素，其與有效增強所述抗生素的胃 腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪黑激素聯(lián)合。當(dāng)褪黑激素與抗生素聯(lián)合施用時，更多的抗生素 被轉(zhuǎn)運到體內(nèi)以對抗微生物，若單獨施用抗生素的話其可能會侵入體內(nèi)。該額外的量能對 抗微生物并減少微生物引發(fā)并發(fā)癥例如敗血癥或慢性病的可能性。另一方面，本發(fā)明提供了降低發(fā)展成抗生素抗性的微生物的風(fēng)險的方法。所述方 法包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量 的褪黑激素聯(lián)合。褪黑激素增加了通過胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到動物體內(nèi)的抗生素的量，由 此減少了達(dá)到其效果所需要的抗生素的量，即降低了需要的劑量。當(dāng)與褪黑激素聯(lián)合施用 時，可減少施用給動物以達(dá)到需要效果的量和/或可降低施用的頻率?；旧?，由于增強了 胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白對抗生素的轉(zhuǎn)運，在給定的時間內(nèi)更多的抗生素被腸道吸收，因此治療感 染或其他需要抗生素的病癥所需要的抗生素更少。使用更少的抗生素總體上使進(jìn)入環(huán)境的 抗生素更少，降低了發(fā)展成抗生素抗性的微生物的幾率，尤其是感染性微生物例如金黃色 葡萄球菌或屎腸球菌。當(dāng)與抗生素聯(lián)合施用時，褪黑激素以適合于使抗生素從動物腸道內(nèi)到血流中的吸 收增加的量施用。一般而言，褪黑激素以至少約0. lmg/kg的量施用，優(yōu)選約0. 5mg/kg，最優(yōu) 選lmg/kg。通常，褪黑激素施用至動物中的量為約0. 5mg/kg至約50mg/kg，優(yōu)選約lmg/kg 至約25mg/kg。抗生素是任何可用于預(yù)防或治療由受所述抗生素影響的微生物引起的疾病 或病癥的抗生素。在多種實施方案中，所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉 烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。另一方面，本發(fā)明提供了改善P印Tl底物在動物胃腸道內(nèi)吸收的方法。所述方法 包括向動物施用能有效改善PepTl底物吸收的褪黑激素。在一個實施方案中，所述褪黑激 素的量不足以誘導(dǎo)動物睡眠或困倦。當(dāng)褪黑激素的量不足以誘導(dǎo)動物睡眠或困倦時，所述 方法優(yōu)選在動物正常睡眠期內(nèi)約1、2或3小時進(jìn)行，以便任何誘導(dǎo)的睡眠或困倦將自然引 起動物的正?；杷蛩咂?，從而基本上不破壞動物原有的晝夜周期。在另一個實施方案中，作為所述方法對象的其吸收得到改善的P印Tl底物是二肽、三肽或此前所定義的肽模 擬物。在多個實施方案中，所述P印Tl底物包含色氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、或支鏈氨基酸殘 基。在支鏈氨基酸中有時優(yōu)選纈氨酸。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述方法還包括聯(lián)合施 用褪黑激素和至少一種PepTl底物。在多個實施方案中，要改善或增強吸收的PepTl底物可用于任何與動物健康或保 健有關(guān)的特別的或一般性的病癥。在一個實施方案中，PepTl底物可用于在老年動物中促 進(jìn)最佳的蛋白質(zhì)/肽/氨基酸營養(yǎng)、吸收或同化。這樣的實施方案可用于維持肌肉組織，建 立肌肉重量或逆轉(zhuǎn)或減緩老齡對肌肉蛋白的代謝結(jié)果。在另一個實施方案中，PepTl底物 有助于在吸收不良癥動物中促進(jìn)最佳的蛋白質(zhì)/肽/氨基酸營養(yǎng)、吸收或同化。在某些實 施方案中，褪黑激素以一個或多個劑量口服施用。所述一個或多個劑量優(yōu)選與P印Tl底物 聯(lián)合提供。在某些實施方案中，褪黑激素優(yōu)選存在于動物正常睡眠時間前消耗的食物中。所 述實施方案傾向于使用更大劑量或更多量的褪黑激素，這樣褪黑激素可誘導(dǎo)動物的困倦、 朦朧狀態(tài)或甚至深睡眠。在一個實施方案中，褪黑激素的量在約1至10mg/kg之間。所述 實施方案更優(yōu)選5-10mg/kg。lmg/kg或更少的褪黑激素優(yōu)選用于不需要誘導(dǎo)睡眠或困倦的 實施方案。所述方法和組合物也可與一種或多種興奮劑聯(lián)合使用/施用以克服敏感動物中 可能的困倦效應(yīng)。因此，本文可適合使用咖啡因或類似的興奮劑。另一方面，本發(fā)明提供了改善肽模擬物在動物中吸收的方法。所述方法尤其可用 于改善某些藥物和前藥在體內(nèi)的遞送、吸收或應(yīng)用。所述方法包括在動物中聯(lián)合施用以一 個或多個劑量的有效改善肽模擬物吸收的量的褪黑激素和所述肽模擬物。步驟可按任何順 序進(jìn)行。在優(yōu)選的實施方案中，施用褪黑激素的量不引起動物的睡眠或困倦。在優(yōu)選的實施方案中，所述褪黑激素以一個或多個劑量口服施用。本方法的一個 優(yōu)點是口服施用諸如褪黑激素或其前體的化合物提供了改善遞送、吸收、轉(zhuǎn)運或攝取的安 全、經(jīng)濟(jì)、有效和簡單的途徑，從而通過使更多的活性成分最終到達(dá)動物細(xì)胞和/或循環(huán)系 統(tǒng)來改善給定劑量或量的某些藥物的效果。因此，在某些實施方案中，在施用肽模擬物之前 或與之聯(lián)合施用至少一種所述一個或多個劑量。在多個實施方案中，肽模擬物包括抗生素或其他藥物或前藥。本文中，包含β -內(nèi) 酰胺環(huán)的肽模擬物是有效的。含有內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素是尤其有效的。例如，青霉素、頭 孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其 任意組合。在其他實施方案中，肽模擬物是氨基酸修飾物，例如藥物或前藥的氨基酸酯。本領(lǐng) 域技術(shù)人員將理解，某些藥物或某類藥物是寡肽或含有某種肽或肽樣結(jié)構(gòu)。已知許多此類 化合物是腸內(nèi)肽轉(zhuǎn)運蛋白的底物。其他藥物可被修飾，例如通過制成在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性藥 物的前藥。在某些情況下，所述藥物前藥是或含有足以作為腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白底物的結(jié)構(gòu)。在 其他情況下，酯化氨基酸足以提供作為腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運蛋白底物的性質(zhì)。目前，除前文討論的 抗生素外，本文中公開的方法優(yōu)選使用抗高血壓藥和抗病毒藥。在又一方面，本發(fā)明提供了提高食物組合物在體內(nèi)營養(yǎng)價值的方法。所述方法包 括向動物聯(lián)合施用食物組合物與足以增強食物或其天然消化產(chǎn)物中存在的一種或多種二 肽或三肽在動物中的吸收的量的褪黑激素。15
在一個實施方案中，所述方法適合于動物從改善的蛋白質(zhì)營養(yǎng)或氨基酸同化中獲 益的情況。在某些實施方案中，動物是工作動物，或從事緊張體力活動或鍛煉的動物。在另 一個實施方案中，所述動物是老年動物。在另一個實施方案中，所述動物具有吸收不良癥。 在其他實施方案中，動物正經(jīng)歷來自疾病的應(yīng)激。在某些實施方案中，該方法采用不誘導(dǎo)睡眠或困倦的量的褪黑激素進(jìn)行，例如不 超過約lmg/kg的劑量或量。在其他實施方案中，褪黑激素的量可誘導(dǎo)睡眠或困倦，并且褪 黑激素在動物正常睡眠時間前約1、2或3小時內(nèi)施用，或在基本上不破壞動物晝夜循環(huán)的 任何時間施用。在另一方面，本發(fā)明提供了適合于改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的藥盒。所 述藥盒在單個包裝或虛擬包裝中的分開的容器中包含適當(dāng)?shù)乃幒谐煞郑屎诩に睾椭辽僖?種其他下列成分(1)肽模擬物；(2) 二肽或三肽；(3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯； (5)另一種胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物；(6)另一種適于動物消耗的成分，以及(7)使用褪黑激素 和所述至少一種其他成分改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白在動物中轉(zhuǎn)運的說明書或其他信 肩、ο在一個實施方案中，所述說明書指出可以通過基本上不破壞或干擾動物的晝夜循 環(huán)的方式使用該藥盒。在一個實施方案中，所述說明書教導(dǎo)使用者如何以不誘導(dǎo)動物睡眠 或困倦的方式使用藥盒。例如，說明書可指出為避免困倦，動物不應(yīng)接受超過特定劑量或量 的褪黑激素，例如約lmg/kg褪黑激素。在另一個實施方案中，至少一部分的說明書或其他 信息以虛擬方式提供。在另一方面，本發(fā)明提供了交流關(guān)于一種或多種下列信息或其使用說明的手段 (a)增強肽在動物中轉(zhuǎn)運的方法；(b)改善PepTl底物在動物胃腸道內(nèi)吸收的方法；(c)改 善肽模擬物在動物中吸收的方法；(d)增強食物在體內(nèi)的營養(yǎng)價值的方法；(e)包含褪黑激 素和一種或多種肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物的組合物；(f)包含實施所述方 法所需要的成分的藥盒，或(g)制備或使用本文公開的方法、組合物或藥盒。在一個實施方案中，上述手段包括網(wǎng)站、視覺顯示的報欄(visual display kiosk)、印刷品、小冊子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說明書、廣告、分發(fā)的印刷品、公告、錄音帶、錄像 帶、DVD、⑶-ROM、計算機(jī)可讀芯片、計算機(jī)可讀卡、計算機(jī)可讀磁盤、計算機(jī)內(nèi)存或其組合。在另一方面，本發(fā)明提供了包含標(biāo)簽裝置的包裝，其指明可使用褪黑激素增強肽、 肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物的吸收。在多個實施方案中所述底物是P印Tl底物， 包括二肽和三肽；肽模擬物，包括藥物或前藥的氨基酸酯；抗生素；以及其組合。標(biāo)簽可以 是任何字或詞，圖片、設(shè)計、縮略語、標(biāo)語、短語或其他裝置或其組合，表明褪黑激素可用于 增強P印Tl底物的吸收。通常，所述裝置包括打印在包裝上的“增強抗生素吸收”或“增強 肽吸收”或等價的表述。任何適于包含褪黑激素的包裝或包裝材料均可用于本發(fā)明，例如由 紙、塑料、箔、金屬等制備的袋、盒、瓶、罐、囊等。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述包裝含有包 含褪黑激素的食物組合物，優(yōu)選人或伴侶動物的食物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)動物健康和/或保健的方法。所述方法包括向動物 施用促進(jìn)健康或保健量的褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底 物。褪黑激素和底物可通過任何適當(dāng)?shù)姆绞绞┯?，?yōu)選口服，更優(yōu)選在食物組合物中口服。 褪黑激素和底物可以單劑型施用或聯(lián)合施用。施用的褪黑激素量為至少約0. lmg/kg，優(yōu)選約0. 5mg/kg,最優(yōu)選lmg/kg。通常，褪黑激素以約0. lmg/kg至約50mg/kg的量施用給動物， 優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg。另一方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)動物健康和/或保健的方法。所述方法包括向動物 施用促進(jìn)健康或保健量的褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底 物。褪黑激素增加了動物對這些底物的吸收。動物利用這些底物促進(jìn)動物的保健，例如治 療疾病(抗生素)和獲得瘦體重(肽)。另一方面，本發(fā)明提供了增加動物瘦體重的方法。所述方法包括向動物施用褪黑 激素和能有效使動物獲得瘦體重的肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物，例如二肽和 三肽。這些底物可以是食品添加物、單個化合物或可由動物通過食物組合物或其消化物獲得。另一方面，本發(fā)明提供了包括褪黑激素和至少一種以下成分的組合物的藥物(1) 肽模擬物；(2) 二肽或三肽；(3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；或( 另一種胃腸道轉(zhuǎn) 運蛋白底物。所述藥物使用制備藥物組合物的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。所述藥物使用可藥用的賦形 劑、稀釋劑、載體、填充劑、鹽等制備。在多個實施方案中，所述藥物包括包含褪黑激素和肽模擬物的組合物，所述肽模 擬物是抗生素、抗高血壓劑或抗病毒劑。在另一個實施方案中，肽模擬物包括內(nèi)酰胺 環(huán)，可以是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種 的衍生物或鹽，或其任意組合。在一個實施方案中，所述藥物包括褪黑激素和內(nèi)酰胺抗生素。在本發(fā)明的所有方面，所述肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物以適合于適 當(dāng)?shù)碾摹㈦哪M物或底物及其預(yù)期目的的量施用給動物。所述量是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確 定的。類似的，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域的知識和本文公開的內(nèi)容能夠確定要施用的褪黑激素的量。這些和本發(fā)明的其他方面可通過下列實施例進(jìn)一步說明。應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例 僅被提供用于說明具體方面的目的，因此，除非另外具體說明，否則它們就整體而言不限制 本發(fā)明的范圍。實施例實施例1進(jìn)行研究以評價5-甲氧基-N-乙酰基色胺(實施例中為褪黑激素)改善小肽和 /或肽模擬物的吸收的能力。方法研究設(shè)計為測定褪黑激素對頭孢氨芐吸收的作用。將狗(n = 24,體重(BW) 范圍7-14kg，年齡范圍1. 5-14歲)分成試驗組和對照組。各組進(jìn)行性別平衡。試驗組在12:00pm接受單劑量的褪黑激素(lmg/kg Bff)，隨后在1 00-2 OOpm接 受單劑量的頭孢氨芐(15mg/kg BW)。褪黑激素和頭孢氨芐給藥均通過狗的口服投藥進(jìn) 行。研究通過測定施用褪黑激素后血清中頭孢氨芐出現(xiàn)的藥代動力學(xué)來評價頭孢氨芐的 吸收。對照組與試驗組同時接受頭孢氨芐，但未接受口服褪黑激素。在口服給藥頭孢氨芐 后第15、30、45和60分鐘，以及1. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、6和8小時后取樣進(jìn)行藥代動力學(xué)分 析。通過高壓液相色譜測定頭孢氨芐濃度。在口服施用時間前后，例如在口服給藥褪黑激17素前-5、-3、-1、-0· 5小時，0 (給藥時間)和給藥0. 5、1、2、3、4和6小時后分析血清中褪黑 激素的濃度。通過放射免疫測定法量化褪黑激素。結(jié)果如表1、2、3所示。根據(jù)表1、2、3，數(shù)據(jù)顯示口服施用褪黑激素增加了頭孢氨芐的吸收。表1顯示了 頭孢氨芐的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示了給藥后時間(h)頭孢氨芐在狗血清中的出現(xiàn)和消 除。各時間點的平均血濃度數(shù)據(jù)分析表明，從給藥后2. Oh到他的所有時間點的數(shù)值均具 有統(tǒng)計學(xué)差異(P <0.05)。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)被用于計算出現(xiàn)速率和峰高，如表2所示，其 用于差異分析。接受褪黑激素組的頭孢氨芐計算值比未接受褪黑激素的組峰高高8. 8% (P =0. 05 ；表2、?；诒?中所示平均藥代動力學(xué)濃度數(shù)據(jù)，接受褪黑激素補充的狗在給藥 后2小時(峰值時間)的頭孢氨芐濃度高19%。此外，接受褪黑激素的狗的總吸收量(根 據(jù)總曲線下面積測定)增加了 10. 6% (P = O. 03)。從表3中可以看出，在攝入褪黑激素的狗中，攝入后直到6小時血清中褪黑激素的 出現(xiàn)顯著增加，未施用褪黑激素的對照組狗具有基線水平。表3中還列出了各處理組的標(biāo) 準(zhǔn)誤差(SE)。表 1頭孢氨芐藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)接受或未接受口服褪黑激素處理的狗在口服給藥頭孢 氨芐后的頭孢氨芐血清濃度(yg/mL)
權(quán)利要求
1.一種增強肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物在動物中轉(zhuǎn)運的方法，包括施用 有效增強肽、肽模擬物或底物通過動物腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運的量的褪黑激素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述褪黑激素與肽、肽模擬物或底物聯(lián)合施用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中褪黑激素在食物組合物中施用。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述食物組合物與肽、肽模擬物或底物聯(lián)合施用。
5.權(quán)利要求1的方法，其中施用的褪黑激素量為至少約0.lmg/kg。
6.權(quán)利要求1的方法，其中施用的褪黑激素量為約0.lmg/kg至約50/mg/kg。
7.權(quán)利要求1的方法，其中腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白是膜轉(zhuǎn)運蛋白PTR2家族的成員。
8.權(quán)利要求1的方法，其中腸內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白是肽轉(zhuǎn)運蛋白1(P印Tl)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中肽、肽模擬物或底物是營養(yǎng)物或藥物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述藥物是抗生素。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述動物具有吸收不良癥。
12.權(quán)利要求1的方法，其中褪黑激素與一種或多種興奮劑聯(lián)合施用。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述動物是伴侶動物。
14.包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物的組合物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其包含至少一種含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的肽模擬物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述肽模擬物包括青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳 青霉烯、內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
17.權(quán)利要求14的組合物，其中所述肽模擬物包括抗生素、抗高血壓劑或抗病毒劑或 前藥。
18.減少對抗抗生素敏感型微生物所需要的抗生素量的方法，包括口服施用一種或多 種抗生素，其與有效增強所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪黑激素聯(lián)合。
19.權(quán)利要求18的方法，其中褪黑激素的施用量至少為約0.lmg/kg。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
21.減少發(fā)展成抗生素抗性微生物風(fēng)險的方法，包括口服施用一種或多種抗生素，其與 有效增強所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪黑激素聯(lián)合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中褪黑激素的施用量至少為約0.lmg/kg。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
24.改善P印Tl底物在動物胃腸道中吸收的方法，包括向動物施用有效改善P印Tl底物 吸收的量的褪黑激素。
25.權(quán)利要求對的方法，其中褪黑激素的量不誘導(dǎo)動物睡眠或困倦。
26.權(quán)利要求對的方法，其中所述P印Tl底物是二肽、三肽或肽模擬物。
27.權(quán)利要求M的方法，其中所述P印Tl底物包括色氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或支鏈氨 基酸殘基。
28.權(quán)利要求M的方法，其中施用步驟包括施用至少一種PepTl底物。
29.權(quán)利要求M的方法，其中PepTl底物用于促進(jìn)老年動物的最佳營養(yǎng)。
30.權(quán)利要求對的方法，其中所述動物具有吸收不良癥。
31.權(quán)利要求M的方法，其中褪黑激素以一個或多個劑量提供，其與PepTl底物聯(lián)合口 服施用。
32.權(quán)利要求對的方法，其中褪黑激素存在于食物中，配制為在動物正常睡眠時間前 消耗。
33.改善肽模擬物在動物中吸收的方法，包括向動物聯(lián)合施用有效改善所述肽模擬物 的吸收的量的褪黑激素和所述肽模擬物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中褪黑激素的施用量不誘導(dǎo)動物睡眠或困倦。
35.權(quán)利要求34的方法，其中褪黑激素以一個或多個劑量口服施用。
36.權(quán)利要求35的方法，其中褪黑激素的總劑量低于約:3mg/kg。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述肽模擬物是抗生素。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述肽模擬物含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。
39.權(quán)利要求33的方法，其中所述肽模擬物是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉 烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
40.增強食物組合物的體內(nèi)營養(yǎng)價值的方法，所述方法包括向動物聯(lián)合施用食物組合 物與足以增強食物或其天然消化產(chǎn)物中存在的一種或多種二肽或三肽的吸收的量的褪黑 激素。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述動物將從改善的蛋白質(zhì)營養(yǎng)或氨基酸同化中獲益。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述動物具有吸收不良癥。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述動物正經(jīng)歷來自疾病的應(yīng)激。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述動物是工作的動物或從事鍛煉的伴侶動物。
45.權(quán)利要求41的方法，其中褪黑激素的量不誘導(dǎo)睡眠或困倦。
46.權(quán)利要求45的方法，其中褪黑激素的劑量為約lmg/kg。
47.權(quán)利要求41的方法，其中褪黑激素的量可誘導(dǎo)睡眠或困倦，且褪黑激素在動物正 常睡眠時間前約3小時內(nèi)施用。
48.適合于改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的藥盒，其在單個包裝或虛擬包裝中的 分開的容器中包含褪黑激素和至少一種其他下列成分⑴肽模擬物；⑵二肽或三肽；⑶ 寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；( 另一種胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物；(6)另一種適合于動 物消耗的成分，以及(7)使用褪黑激素和所述至少一種其他成分改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運 蛋白在動物中轉(zhuǎn)運的說明書或其他信息。
49.權(quán)利要求48的藥盒，其中說明書指出所述藥盒可以以誘導(dǎo)動物睡眠或困倦的方式 使用。
50.權(quán)利要求49的藥盒，其中說明書指出動物不應(yīng)接受超過約:3mg/kg的褪黑激素。
51.權(quán)利要求48的藥盒，其中至少一部分的說明書或其他信息以虛擬方式提供。
52.交流關(guān)于一種或多種下列信息或其使用說明的手段(a)增強肽在動物中轉(zhuǎn)運的 方法；(b)改善PepTl底物在動物胃腸道內(nèi)吸收的方法；(c)改善肽模擬物在動物中吸收的 方法；(d)增強食物的體內(nèi)營養(yǎng)價值的方法；(e)包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物 或者藥物或前藥的氨基酸酯的組合物；(f)包含實施所述方法所需要的成分的藥盒，或(g) 制備或使用組合物或藥盒。
53.權(quán)利要求52的手段，包括網(wǎng)站、視覺顯示的報欄、印刷品、小冊子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說明書、廣告、分發(fā)的印刷品、公告、錄音帶、錄像帶、DVD、CD-ROM、計算機(jī)可讀芯片、計算機(jī) 可讀卡、計算機(jī)可讀磁盤、計算機(jī)內(nèi)存或其組合。
54.包含標(biāo)簽裝置的包裝，其指明可使用褪黑激素來增強肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn) 運蛋白底物的吸收。
55.權(quán)利要求M的包裝，其中所述底物是一種或多種二肽和三肽、抗生素、藥物或前藥 的氨基酸酯及其組合。
56.促進(jìn)動物健康或保健的方法，包括向動物施用促進(jìn)健康或保健的量的褪黑激素和 一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中褪黑激素與所述肽、肽模擬物或底物聯(lián)合施用。
58.包含褪黑激素和至少一種下述成分的組合物在制備藥物中的用途(1)肽模擬物； (2) 二肽或三肽；C3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；或( 另一種胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底 物。
59.權(quán)利要求58的用途，其中所述組合物包含褪黑激素和抗生素。
60.權(quán)利要求58的用途，其中所述組合物包含褪黑激素和含有內(nèi)酰胺環(huán)的肽模擬物。
61.提高給定量的抗生素施用到動物中來對抗抗生素敏感型微生物的效率的方法，包 括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪 黑激素聯(lián)合。
62.權(quán)利要求61的方法，其中褪黑激素以至少約0.lmg/kg的量施用。
63.權(quán)利要求61的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
64.減少由抗生素敏感型微生物引起的感染或疾病產(chǎn)生并發(fā)癥的可能性的方法，包括 口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運的量的褪黑 激素聯(lián)合。
65.權(quán)利要求65的方法，其中褪黑激素以至少約0.lmg/kg的量施用。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
全文摘要
提供了用于增強肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白的吸收和/或轉(zhuǎn)運的方法和組合物。所述方法包括使用激素例如褪黑激素來增加肽、肽模擬物和底物的轉(zhuǎn)運。所述組合物包括一種或多種激素和一種或多種肽、肽模擬物以及其他胃腸道轉(zhuǎn)運蛋白底物。
文檔編號A61K31/405GK102046169SQ200980119444
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B·M·贊吉 申請人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司