專利名稱：治療患有咽鼓管功能障礙的哺乳動物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及治療哺乳動物(包括人)的醫(yī)療方法，尤其是治療患有咽鼓管 功能障礙的哺乳動物的方法。本發(fā)明還涉及用于治療咽鼓管功能障礙的藥物的生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
咽鼓管(“ET”)，也經(jīng)常稱之為“耳咽管”，將中耳腔連接至鼻/咽(鼻咽)的后 部。ET是這樣的一個管道，其三分之一是由骨頭構(gòu)成，其余的是軟骨。在人體中，ET—般被 其塌陷的壁封閉，但是其能夠打開而讓一些空氣通過，以平衡中耳和外部環(huán)境之間的壓力。 按照這種方式的打開可以通過吞咽、打呵欠或咀嚼完成。由于無法自行調(diào)節(jié)或達到壓力平 衡(例如，在飛機飛行、水下潛水期間，或由于某些疾病狀態(tài))而形成閉塞，這經(jīng)常稱之為ET 功能障礙。ET也用于排出中耳的粘液或流體。當(dāng)由于壓力不平衡而發(fā)生閉塞時，ET起到有效 排泄作用的能力就會降低。這種性質(zhì)的閉塞或許來自上呼吸道感染或過敏響應(yīng)。ET閉塞的 最常見的癥狀是耳痛，這在兒童中經(jīng)常更為流行，因為兒童ET更短并且更接近水平，后者 導(dǎo)致流體排出更難。而且，根據(jù)閉塞的嚴(yán)重程度，可能還存在與ET閉塞相關(guān)的不同水平的 聽力受損。也有兒童天生就患有咽鼓管功能薄弱。這可能是一種遺傳現(xiàn)象。還有許多疾病，其中咽鼓管功能障礙代表主要基本病理機制并由此代表潛在的治 療指征。最常見的一組治療指征是中耳炎(OM)，或者稱為中耳炎癥。OM具有各種屬性，而盡管術(shù)語和定義并未普遍一致，但是都可能描述以下內(nèi)容急性中耳炎(AOM)的特征為發(fā)病快速而征兆和癥狀持續(xù)時間短，征兆和癥狀可以 是局部的(如耳痛)和/或系統(tǒng)性的(發(fā)熱和嘔吐)。在感染的早期階段，AOM可能并沒有 滲出液(中耳中的流體)。然而，滲出液是AOM的一個結(jié)果。在清除滲出液之前一般會出現(xiàn) 癥狀緩解。當(dāng)咽鼓管中的閉塞導(dǎo)致中耳產(chǎn)生負壓并從中耳粘膜吸入流體滲出液時就會產(chǎn)生 滲出性中耳炎(OME)(也稱為漿液性中耳炎、分泌性中耳炎或冠以術(shù)語為“膠耳”)。滲出液 可能是漿液性，粘液樣或膿性的(或這些的組合)。OME可能發(fā)生在AOM之后或沒有發(fā)生 AOM之前而直接發(fā)生。OME經(jīng)常持續(xù)更長(亞急性的或慢性的)并且經(jīng)常是無癥狀的。OME通常通過向鼓膜(或耳鼓)插入小管(所謂的通氣管)而進行治療，這有利于 中耳中的任何累積液體的排出，也能持續(xù)地平衡中耳中的壓力。然而，不幸的是，按照這種 方式插入通氣管需要侵入性的手術(shù)干預(yù)。另外，由于失去空氣緩沖作用，用通氣管保持ET 敞開，也增加了來自環(huán)境和經(jīng)由ET的感染風(fēng)險。航空性中耳炎(AM)，(也稱為氣壓性損傷或“咽鼓管阻塞”)，在環(huán)境氣壓升高，例 如飛行或使用低壓室期間之后就會發(fā)生。中耳和大氣壓之間所導(dǎo)致的壓力差拉長了鼓膜， 而產(chǎn)生不適或疼痛。其它癥狀可以包括輕微聽力受損，耳中發(fā)脹感和眩暈。OM是一種主要的世界范圍內(nèi)的健康問題。對于美國和大多數(shù)世界上的發(fā)達和發(fā) 展中國家中接受醫(yī)學(xué)治療的兒童中，這是最常見的疾病。統(tǒng)計表明，單獨美國在1990年中，有M50萬次醫(yī)護室就診是因為0M，較20世紀(jì)80年代的報道有> 200%的增幅。據(jù)估計， 所有兒童中的83 %，到3歲時將會經(jīng)歷至少一次急性O(shè)M (AOM)，而超過40 %的兒童到這個歲 齡將會經(jīng)歷三次或更多次Α0Μ。盡管僅有極少的還會導(dǎo)致死亡，但是與OM有關(guān)的發(fā)病率卻 是顯著的。滲出性中耳炎(OME)是兒童中獲得性聽力損傷最常見的原因，其早期發(fā)作的其 它后果有行為、教育和語言發(fā)育延緩。除了以上所提到的手術(shù)方法之外，根據(jù)與ET功能障礙有關(guān)的病因和癥狀嚴(yán)重程 度，醫(yī)師會開具減充血藥，抗組胺或類固醇。減充血藥和抗組胺被認為能降低粘膜的腫脹， 但是減充血藥劑或抗組胺有助于咽鼓管功能還沒有科學(xué)依據(jù)。類固醇具有其潛在的與嚴(yán)重 副作用相關(guān)的缺點。本發(fā)明涉及提供一種ET功能障礙的有效治療方法，其有利于緩解一些或所有與 ET紊亂或功能障礙相關(guān)的癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療咽鼓管功能障礙(如中耳炎)的方法，包括向 患者局部應(yīng)用有效量的倍他司丁的步驟。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療咽鼓管功能障礙的包含倍他司丁的局部應(yīng) 用組合物。另一方面，本發(fā)明提供了倍他司丁在生產(chǎn)用于治療咽鼓管功能障礙的藥物中的應(yīng) 用，其中所述藥物會局部應(yīng)用至需要其的對象的咽鼓管。其他方面，本發(fā)明提供了倍他司丁在生產(chǎn)以局部應(yīng)用組合物形式用于治療咽鼓管 功能障礙的藥物中的應(yīng)用。其他方面，本發(fā)明提供了一種以鼻滴液或計量鼻噴霧劑形式用于治療咽鼓管功能 障礙的包含倍他司丁的局部應(yīng)用組合物。


圖1 可以用于監(jiān)控鼠模型中咽鼓管功能的實驗方案的圖式。圖2 麻醉鼠中咽鼓管功能的壓力記錄的圖式。圖3 描述施加于咽鼓管中的倍他司丁二鹽酸鹽(5 μ L ；倍他司汀)對于中耳壓力 平衡的平均效應(yīng)的曲線圖(n = 5，右耳；吞咽時壓力變化百分比vs.實驗編號(C1-S6))。圖4 描述施加于鼻咽中的倍他司丁二鹽酸鹽(5 μ L ；倍他司汀)對于中耳壓力平 衡的平均效應(yīng)的曲線圖(η = 4，右耳；吞咽時壓力變化百分比vs.實驗編號(C1-S6))。圖5 描述全身性應(yīng)用的倍他司丁二鹽酸鹽(5 μ L ；倍他司汀)對于中耳壓力平衡 的平均效應(yīng)的曲線圖(η = 5，右耳；吞咽時壓力變化百分比vs.實驗編號(C1-S9))。圖6 描述應(yīng)用于鼻咽中的10 μ L %ig/mL倍他司丁二鹽酸鹽對于中耳壓力平衡的 平均效應(yīng)的曲線圖(n = 4，右耳；相對于對照進行標(biāo)準(zhǔn)化的響應(yīng)vs.時間(min))。圖7 描述10 μ L 2mg/mL倍他司丁二鹽酸鹽平均效應(yīng)的曲線圖(n = 3，+/-SEM ； 相對于對照進行標(biāo)準(zhǔn)化的響應(yīng)vs.時間(min))。圖8 描述在單個動物鼻咽內(nèi)應(yīng)用10 μ L 8mg/mL倍他司丁二鹽酸鹽()相對 于在單個動物應(yīng)用生理鹽水()的平均效應(yīng)的曲線圖(倍他司丁/生理鹽水給藥之后5對照的％ vs.時間(min))。
具體實施例方式倍他司丁已經(jīng)系統(tǒng)性用于治療美尼爾氏病的治療?？梢垣@得商標(biāo)名為SERC (Solvay Pharma Inc)的8mg、16mg和Mmg的片劑。美尼爾氏病是一種平衡障礙，其特征 為偶發(fā)性眩暈、耳內(nèi)鳴響(耳鳴)、耳內(nèi)鼓脹或沖壓感、聽力受損、惡心和嘔吐。在美尼爾氏 病治療中倍他司丁作用的精確機制(或主要活動定位)還不清楚。據(jù)報道，組胺類藥，已經(jīng) 假設(shè)了多重功效。然而，一般接受的是，其對脈管系統(tǒng)的作用將會對內(nèi)耳產(chǎn)生有益的氧化作 用。對外周器官中的過度興奮的前庭系統(tǒng)的抑制作用和抑制中樞神經(jīng)機制也假設(shè)為可能的 療效。盡管倍他司丁據(jù)信具有組胺類似的作用，但是本發(fā)明人所實施的實驗表明，其對 于ET的作用與組胺不同。這與觀察到用組胺給藥的人中惡化的ET功能的報道相反(參 JAL Walker SB，Shapiro GG, Bierman CW, Morgan MS，Marshall SG, Furukawa CT, Pierson WE. Induction of Eustachian tube dysfunction with histamine nasal provocation. J Allergy Clin Immunol 76 :158-162,1985 ；Skoner DP，Doyle WJ, Fireman P. Eustachian tube obstruction (ETO) after histamine nasal provocation—a double-blind dose-response study. J Allergy Clin Immunol 79 :27-31,1987 ；Downs B W，Butehorn HF 3rd，Prazma J，Rose AS，Stamat JC，Pillsbury HC 3rd. Otolaryngol Head Neck Surg 124:414-420,2001)。本發(fā)明人對這一發(fā)現(xiàn)進行(部分地)預(yù)測，與現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反， 倍他司丁可以在美尼爾氏病和其它通過靶向ET功能的不平衡障礙中發(fā)揮至少一些有益效 應(yīng)。更具體地，本發(fā)明是基于以下的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)局部給予ET倍他司丁時，有效改進了哺乳動物 內(nèi)的ET功能。正如本文中所用的術(shù)語“咽鼓管功能障礙”或“咽鼓管功能紊亂”是指咽鼓管機能 減退。機能減退直接與對象不能平衡中耳和外界環(huán)境之間的壓力相關(guān)。長期ET功能減退 能夠?qū)е轮卸臻g中滲出液或流體的積聚。持續(xù)地吸收氧進一步增加了中耳中的壓力。ET 功能障礙可能是疾病如細菌感染(如感冒)或病毒感染(如流感)的結(jié)果。污染和其它過 敏也可能引起ET功能障礙。肥胖癥也容易使人易患上ET功能障礙，因為過量脂肪沉積于 ET通道周圍致使ET變窄而使肥胖人更易于產(chǎn)生ET閉塞。ET功能障礙也會在突發(fā)或延長 的壓力變化情況下，如飛機飛行或水下潛水期間發(fā)生。其它情況，如鼻息肉、腭裂、或顱骨的 腫瘤也經(jīng)常表現(xiàn)為ET功能障礙。本發(fā)明人也預(yù)期了本發(fā)明在治療美尼爾氏病、眩暈、中耳 炎(包括Α0Μ、OME和AM)或其它特征為ET功能障礙的疾病中的用途。在一個實施方式中，本發(fā)明尤其涵蓋倍他司丁局部應(yīng)用治療0M，特別是滲出性中 耳炎(OME)的用途。盡管OME在成年人和兒童中都能發(fā)生，但是尤其涉及到兒童，因為其能夠?qū)е侣?力受損并導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難和語言發(fā)育問題。正如一個實施方式中一樣，本發(fā)明涉及人類兒童 中的OME治療。還有，正如本文中所用的術(shù)語“局部的”，“局部應(yīng)用”等涉及將藥物或組合物施加 至身體表面的行為。關(guān)于本發(fā)明，身體表面是鼻粘膜鼻咽部和咽鼓管的開口。適用于本發(fā) 明的局部藥物或組合物可以是藥膏、乳劑、凝膠、滴劑、貼劑、粉劑和噴霧劑的劑型。關(guān)于本發(fā)明，局部應(yīng)用組合物或藥物的給藥部位優(yōu)選經(jīng)過鼻子。不期望受理論的束縛，倍他司丁表現(xiàn)的對ET的效應(yīng)表明相比于組胺，倍他司丁作 用于ET中不同范圍的受體。倍他司丁是一種強的H3受體拮抗劑和相對較弱(比組胺更 弱)的Hl激動劑。H3受體唯一與神經(jīng)組織相關(guān)，尤其是神經(jīng)末梢，它的激活抑制神經(jīng)遞質(zhì) 的釋放。這適用于副交感神經(jīng)、交感神經(jīng)和疼痛末梢，這些都存在于ET壁內(nèi)并潛在地能夠 經(jīng)過有利于ET敞開的腺分泌的變化而影響ET功能。局部應(yīng)用倍他司丁的一個益處是將其給藥至需要作用的部位。在這方面，還是不 期望受到理論束縛，與ET接觸的倍他司丁的局部應(yīng)用被認為使表面張力改變并增強了 ET 打開的功能。作為另一個優(yōu)點，局部應(yīng)用會比系統(tǒng)應(yīng)用需要低得多的劑量，因此副作用發(fā)生的 可能性更低。根據(jù)對美尼爾氏病患者實施的研究，已知口服給予倍他司丁能夠?qū)е虏皇娣母?作用如腸胃不適、惡心、頭痛、各類皮疹、蕁麻疹和搔癢。據(jù)推薦，根據(jù)本發(fā)明局部給予倍他 司丁，如果不是所有的，也至少有一些這樣的副作用可以避免或盡量降低至最低程度。本文中所指的“治療”或“醫(yī)治”應(yīng)該理解為包括預(yù)防或抑制性治療，以及治療性處理。本發(fā)明涉及用于治療ET功能障礙的倍他司丁的局部應(yīng)用。正如本文中所用的術(shù) 語“倍他司丁”包括化合物N-甲基-2-吡啶乙胺(同義詞包括2-[2_(甲基氨基)乙基] 吡啶和[2-(2-吡啶基)乙基]甲胺)的游離堿形式，鹽形式(通過游離堿與藥用無機酸或 有機酸反應(yīng)而形成)或前藥形式)。鹽形式包括鹽酸鹽(包括二鹽酸鹽)、氫溴酸鹽、甲磺 酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、 酒石酸鹽和丙酸鹽。給予的倍他司丁或用于制備本發(fā)明局部應(yīng)用組合物的倍他司丁可以是液體形式、 無定形形式、晶體形式和/或溶劑化物(例如，水合物)形式并認為所有形式都在本發(fā)明的 范圍之內(nèi)。術(shù)語“溶劑化物”是溶質(zhì)(在本發(fā)明中，本發(fā)明的一種化合物)和溶劑形成的不 同化學(xué)計量比的絡(luò)合物。這種溶劑不應(yīng)該影響到溶質(zhì)的生物活性。以舉例的方式，溶劑可 以是水、乙醇或乙酸。溶劑化方法一般在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是已知的。倍他司丁也可以按照衍生的“前藥”形式給藥。術(shù)語“前藥”按照其最寬泛的意義 使用，包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成倍他司丁的那些衍生物。這種衍生物對于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員 是易于想到的，包括，例如，環(huán)氮原子轉(zhuǎn)換成N-氧化物的情況或游離氨基轉(zhuǎn)換成胺的情況。 任何如以上所指而屬于倍他司丁前藥的倍他司丁衍生物都在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。因此，在可能的時候，本發(fā)明也包括倍他司丁的游離堿形式、鹽形式、或藥用衍生 物如其溶劑化物和/或前藥。倍他司丁以治療有效量給予對象。正如本文中所用，治療有效量是指包括對于與 ET功能障礙有關(guān)的一種或多種癥狀，包括耳中鼓脹或充壓(這可能是由于流體淤積所致)、 眩暈、不平衡、聽力受損、惡心和嘔吐，至少部分獲得所需效應(yīng)或延緩發(fā)作或抑制其發(fā)展，或 完全阻止或逆轉(zhuǎn)發(fā)作或發(fā)展。正如本文中所用，術(shù)語“有效量”是指當(dāng)根據(jù)所需給藥方案給藥時能夠提供所需治 療活性的倍他司丁的用量。給藥可以間隔數(shù)分鐘、小時、天、星期、月或年或連續(xù)在任何一個這些時間周期。合適的劑量為每劑量約0. lng/kg體重 lg/kg體重的范圍內(nèi)。劑量可以 是每劑量1 μ g/kg體重 lg/kg體重的范圍內(nèi)，如每劑量lmg/kg體重 lg/kg體重的范圍 內(nèi)。在一個實施方式中，劑量可以是每劑量lmg/kg體重 500mg/kg體重的范圍內(nèi)。在另 一個實施方式中，劑量可以是每劑量lmg/kg體重 250mg/kg體重的范圍內(nèi)。在還有的另 一個實施方式中，劑量可以是每劑量lmg/kg體重 100mg/kg體重的范圍內(nèi)，如達到每劑量 50mg/kg 體重。在一個實施方式中，應(yīng)用于鼻咽中的倍他司丁的有效濃度可以是0. lmg/mL 100mg/mL倍他司丁(以游離堿計算)/載體。在另一實施方式中，倍他司丁(以游離堿計算)/載體的有效濃度可以是0. 1 50mg/mL,例如 0. 5 10mg/mL、0. 5 30mg/mL、0. 5 20mg/mL、0. 5 15mg/mL 或 0. 5 lOmg/mL。在另一實施方式中，應(yīng)用于鼻咽中的倍他司丁的有效濃度可以達到lOmg/mL倍他 司丁 (以游離堿計算)/載體，例如2、3、4、5、6、7、8或9mg/mL。合適的劑量和給藥方案能夠通過主治醫(yī)師根據(jù)所治療的具體病狀，病狀嚴(yán)重程度 以及對象的一般年齡、健康和體重進行確定。優(yōu)選的單位劑量組合物是包含活性成分的日 劑量或單位，低于日劑量，正如本文以上所述，或其合適的分數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的倍他司丁可以一次給藥或多次給藥來給予。盡管對于活性成分單獨 給藥是可能的，但是優(yōu)選作為組合物出現(xiàn)，尤其是作為一種局部應(yīng)用組合物。這種局部應(yīng)用 組合物的制劑對于本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。組合物可以包含任何合適的載體、 稀釋劑或賦形劑。這些包括所有傳統(tǒng)溶劑、分散介質(zhì)、填料、固體載體、包衣、抗真菌和抗細 菌劑、皮膚滲透劑、表面活性劑、等滲和吸收劑等。應(yīng)該理解到，本發(fā)明的局部應(yīng)用組合物也可以包括其它補充性生理活性劑。這 些可以包括粘液溶解藥或減充血藥，例如，乙酰半胱氨酸、溴己新、羧甲司坦、依普拉酮、 美司那、氨溴醇、水合菔醇(索布瑞醇)、多米奧醇、來托司坦、司替羅寧、硫普羅寧、鏈道 酶-a (Dornase alfa)、奈替克新、厄多司坦、偽麻黃堿、苯福林、苯丙醇胺和羥甲唑啉。適用于ET局部給藥的組合物可以包括有或沒有用任何合適的載體或堿溶解或懸 浮的其它活性物質(zhì)的倍他司丁，可以是洗劑、滴劑、凝膠、乳劑、貼劑、藥膏等形式。合適的載 體包括乙醇、礦物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨酸 60、十六醇酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。藥膏和乳劑可以，例如采用水性或油性基礎(chǔ)物并加入合適的增稠和/或凝膠劑進 行配制。洗劑可以采用水性或油性基礎(chǔ)物進行配制并且一般還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn) 定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。溶液或懸浮液可以直接通過傳統(tǒng)方式，例如，采用滴管、吸液管或噴霧器應(yīng)用于鼻 腔。這些制劑可以以單或多劑量形式提供。在滴管或吸液管的情況下，這可以通過患者給 予合適的預(yù)定體積的溶液或懸浮液而實現(xiàn)。在噴霧劑的情況下，這可以，例如，通過計量霧化噴霧泵的方式而實現(xiàn)。為了改進 鼻內(nèi)遞送和滯留，倍他司丁可以采用環(huán)糊精制成膠囊，或采用其它預(yù)期增強遞送和鼻腔粘 膜內(nèi)滯留的試劑進行配制。鼻內(nèi)給藥也可以通過氣溶膠制劑的方式實現(xiàn)，其中倍他司丁采用合適的推進劑如氯氟碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣 體以加壓包裝提供。氣溶膠也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。倍他司丁的劑量可以 通過提供計量閥進行控制。可替換地，含有倍他司丁的局部應(yīng)用組合物可以以干粉，例如這種化合物可以在 合適的粉末基礎(chǔ)物如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物的形式提供。很方便地這種粉末載體將會在鼻 腔中形成凝膠。粉末組合物 可以以單位劑量形式例如以如明膠的膠囊或藥筒，或泡包裝出現(xiàn)，粉末組合物可以通過吸 入器的方式從其給藥。在欲給藥于呼吸道的制劑中，包括鼻內(nèi)制劑中，這種化合物一般將具有小的粒徑， 例如5 10 μ m或更小的數(shù)量級。這種粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方式例如微粉化而獲得。需要時，可以采用經(jīng)過調(diào)節(jié)而提供活性成分緩釋的制劑。應(yīng)該理解到，除了以上特別提及的活性成分之外，本發(fā)明的局部應(yīng)用組合物可以 包括在所關(guān)心的組合物類型的領(lǐng)域內(nèi)傳統(tǒng)的其它藥劑，例如，適用于口服給藥的那些，可以 包括如粘結(jié)劑、甜味劑、增稠劑、調(diào)味劑、緩沖劑、崩解劑、包衣劑、防腐劑、潤滑劑和/或延 遲時間釋放劑的這些其它試劑。合適的甜味劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。緩 沖劑系統(tǒng)常規(guī)上使用以提供所需范圍的PH值并包括羧酸緩沖劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽、 乳酸鹽和琥珀酸鹽。合適的崩解劑包括玉米淀粉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、膨 潤土、海藻酸或瓊脂。合適的矯味劑包括薄荷油、冬青油、櫻花、橙子或覆盆子矯味劑。合 適的包衣劑包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合物或共聚物、石蠟、脂肪醇、玉 米醇溶蛋白、蟲膠或面筋。合適的防腐劑包括苯甲酸鈉、BHT、維生素Ε、α-生育酚、抗壞血 酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或亞硫酸氫鈉。合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬 脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石。合適的延時釋放劑包括單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。本發(fā)明的某些實施方式現(xiàn)在將參照以下實施例進行描述，這些實施例僅用于舉例 說明之目的而非用于限制此前描述的一般性的范圍。實施例方法動物試驗在體重250 450g的雌性和雄性成年SD鼠上實施。在實驗的每一部分 中使用了達5只的動物。所建立的實驗如圖1所示。在該圖中，將一個小管粘至麻醉鼠(A) 的鼓泡內(nèi)。這個管子被連接至注射泵(B)、壓力傳感器(C)和數(shù)據(jù)記錄儀(D)并連接至壓力 計(E)。注射泵用于增加中耳內(nèi)的壓力。通過電刺激上喉神經(jīng)迫使吞咽反射而瞬間打開咽 鼓管。麻醉鼠中咽鼓管工作壓力記錄的一個實例如圖2中所示。由此能夠看出，內(nèi)泡壓力 從環(huán)境壓力(Amb)增加至約130mm水柱。從點1至點2，上喉神經(jīng)受到刺激，產(chǎn)生10次吞咽 反射，其中每一次都瞬間打開咽鼓管，導(dǎo)致中耳中壓力的部分平衡?？倝毫档褪墙?jīng)由咽鼓 管的壓力平衡作用的效率而測量。每一實驗包括在一次被動測試之后的一些主動咽鼓管功能測試。在被動試驗中， 通過連續(xù)氣流(30mL/min)在鼓泡內(nèi)提高壓力直至咽鼓管自發(fā)地打開。盡管空氣連續(xù)流動， 但是中耳中的壓力降低直至咽鼓管關(guān)閉?，F(xiàn)在，中耳中的壓力由于連續(xù)氣流能夠再次累積 起來直至咽鼓管再次打開。這使之能夠測定咽鼓管的被動打開和關(guān)閉壓力。主動試驗包括 3次預(yù)先的對照試驗(Cl Ο)和接著評價干預(yù)Sl S6的效應(yīng)的三次試驗。在每一次主動試驗的開始，鼓泡內(nèi)的壓力升高至咽鼓管被動打開壓力的75%。在此點上，停止氣流進入 鼓泡。對于中耳壓力的主動對照，將上喉神經(jīng)暴露并用雙極鉤狀電極(1 3V，10Hz, 500ms) 進行電刺激。這導(dǎo)致吞咽反射，其通過咽鼓管瞬間打開完成，并逐步降低中耳的壓力。在每 一次主動試驗中，記錄10次連續(xù)吞咽。在每次主動試驗之前，將單次推注應(yīng)用的5 μ L倍他司丁二鹽酸鹽的8mg/mL乙醇 溶液(Solvay Pharma S. A. ；Vasomotal)注射到鼓泡并隨后沖洗咽鼓管(5只動物，圖4)， 給藥至鼻咽(5只動物，圖3)或腹膜注射10 μ L (5只動物，圖5)。5只動物用5 μ L標(biāo)準(zhǔn)生 理鹽水給藥至鼻咽并在5只動物中采用5μ L標(biāo)準(zhǔn)生理鹽水注射至鼓泡內(nèi)。這些后者作為 對照。對于每組5只動物，首先在實驗計算之前，原始數(shù)據(jù)相對最后對照試驗進行標(biāo)準(zhǔn)化并 進行反正弦變換。對于每一測定的對照和實驗結(jié)果都采用未配對t-檢驗進行比較，α = 0. 05。結(jié)果圖3顯示了倍他司丁(施加到鼻咽中)對通過咽鼓管的壓力平衡效率的影響。對 于每次試驗(Cl S6，^iin間隔)，中耳壓力在健康的麻醉鼠中升高，然后監(jiān)控到其吞咽時 壓力下降。在三個對照測定(CH)之后，將倍他司丁二鹽酸鹽施加至鼻咽。鼻咽中倍他司 丁的存在將壓力平衡的效率提高了平均31 %。所有值都相對于對照測定值C3進行標(biāo)準(zhǔn)化。 誤差棒=標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖4示出了如圖3的相同實驗步驟，但是將倍他司丁施加于鼓泡內(nèi)并沖洗通過咽 鼓管。再次，倍他司丁的存在將咽鼓管壓力平衡作用的效率提高了約30%。圖5示出了的實驗中將倍他司丁二鹽酸鹽(倍他司汀)系統(tǒng)性地(腹腔注射)到 5只動物中。累積給藥(1，5和IOyL)的劑量總計為16yL。圖形表明，對ET功能沒有顯 著影響(注意每個數(shù)據(jù)點為細in間隔)。圖6是示出了 3只動物對10 μ L的2mg/mL倍他司丁二鹽酸鹽響應(yīng)/時間研究的 平均結(jié)果的圖。最初的三個讀數(shù)是對照，倍他司丁首先在18 之間加入鼻咽中。圖7是示出了 3只動物對10 μ L的％ig/mL倍他司丁二鹽酸鹽響應(yīng)/時間研究的 平均結(jié)果的圖。最初的三個讀數(shù)是對照，倍他司丁首先在18 之間加入鼻咽中。圖8 示出了在1個動物中應(yīng)用于鼻咽內(nèi)的10 μ L的8mg/mL相對于在1個動物中 應(yīng)用等量體積生理鹽水的響應(yīng)/時間研究結(jié)果的圖。在每一情況下，最初的三個讀數(shù)是對 照，倍他司丁 /鹽水首先在18 之間加入鼻咽中。在本說明書中對于任何現(xiàn)有公開(或由其推導(dǎo)的信息)的引用，或任何已知的事 實，不能且不應(yīng)該當(dāng)作是承認或默認或任何形式的暗示現(xiàn)有公開(或由其推導(dǎo)的信息)或 已知的事實構(gòu)成了本說明書所涉及的技術(shù)努力領(lǐng)域內(nèi)公知的一般知識?？v觀本說明書和所附的權(quán)利要求書，除非上下文另外要求，詞語“包括”，及其變體 如“包含”和“含有”，將理解成指示包含所陳述的整體或步驟或一組整體或步驟，但并不排 除任何其它的整體或步驟或一組整體或步驟。10
權(quán)利要求
1.一種用于治療咽鼓管功能障礙的方法，包括向患者局部應(yīng)用有效量的倍他司丁的步馬聚ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述倍他司丁給藥至所述鼻粘膜鼻咽部或所述咽 鼓管的開口。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述倍他司丁以鼻滴液或計量鼻噴 霧劑的形式給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的方法，其中所述倍他司丁在所述鼻咽部應(yīng)用的 給藥濃度在0. lmg/mL 50mg/mL之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述濃度達到10mg/mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項所述的方法，其中所述倍他司丁以一次單位劑量給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的方法，其中所述咽鼓管功能障礙是美尼爾氏病 或眩暈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的方法，其中所述咽鼓管功能障礙是中耳炎 (OM)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的方法，其中所述咽鼓管功能障礙是滲出性中耳 炎_)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述患者是人類兒童。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的方法，其中所述咽鼓管功能障礙是急性中耳炎 (AOM)或航空性中耳炎(AM)。
12.一種包含倍他司丁的局部應(yīng)用組合物，用于咽鼓管功能障礙治療。
13.一種包含倍他司丁的局部應(yīng)用組合物，以鼻滴液或計量鼻噴霧劑形式用于治療咽 鼓管功能障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述倍他司丁是鹽的 形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述倍他司丁是二鹽酸鹽的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求12 15中任一項所述的局部應(yīng)用組合物，進一步包括至少一種藥用 載體、稀釋劑或賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的局部應(yīng)用組合物，其中倍他司丁(以游離堿計算)/載體的 濃度為 0. lmg/mL 50mg/mL。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述濃度達到10mg/mL。
19.根據(jù)權(quán)利要求12 18中任一項所述的局部應(yīng)用組合物，包含另一種藥物活性劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述另一種藥物活性劑是粘液溶解 藥或減充血藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求12 20中任一項所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述咽鼓管功能障礙 是美尼爾氏病或眩暈。
22.根據(jù)權(quán)利要求12 20中任一項所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述咽鼓管功能障礙 是0M。
23.根據(jù)權(quán)利要求12 20中任一項所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述咽鼓管功能障礙 是 OME。
24.根據(jù)權(quán)利要求12 20中任一項所述的局部應(yīng)用組合物，其中所述咽鼓管功能障礙 是急性中耳炎(AOM)或航空性中耳炎(AM)。
25.倍他司丁在生產(chǎn)治療咽鼓管功能障礙的局部應(yīng)用組合物形式的藥物中的應(yīng)用。
26.倍他司丁在生產(chǎn)用于治療咽鼓管功能障礙的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物被局部 應(yīng)用至需要其的對象的咽鼓管。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或權(quán)利要求沈所述的用途，其中所述倍他司丁是鹽的形式。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中倍他司丁是二鹽酸鹽的形式。
29.根據(jù)權(quán)利要求25 觀中任一項所述的用途，進一步包括至少一種藥用載體、稀釋 劑或賦形劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求25 四中任一項所述的用途，其中在所述藥物中倍他司丁(以游離 堿計算)/載體的濃度為0. lmg/mL 50mg/mL。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中所述濃度達到10mg/mL。
32.根據(jù)權(quán)利要求25 31中任一項所述的用途，其中所述咽鼓管功能障礙是美尼爾氏 病或眩暈。
33.根據(jù)權(quán)利要求25 31中任一項所述的用途，其中所述咽鼓管功能障礙是0M。
34.根據(jù)權(quán)利要求25 31中任一項所述的用途，其中所述咽鼓管功能障礙是0ΜΕ。
35.根據(jù)權(quán)利要求25 31中任一項所述的用途，其中所述咽鼓管功能障礙是AOM或AM0
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患有咽鼓管功能障礙，如美尼爾氏病、眩暈、中耳炎(包括滲出性中耳炎(OME)、急性中耳炎(AOM)和航空性中耳炎(AM))以及特征為ET功能障礙的其它疾病的哺乳動物的醫(yī)療方法。
文檔編號A61K9/12GK102046170SQ200980119532
公開日2011年5月4日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者布克哈特·弗朗茨, 科林·魯塞爾·安德森 申請人:墨爾本大學(xué)