專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉 及一種含有2- [ (1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6- 二甲氧基茚滿-1-酮 (以下，也稱作“多奈哌齊(Don印ezil)”)及/或其鹽酸鹽的2-[ (1-芐基-4-哌啶基)甲 基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮鹽酸鹽(以下，也稱作“鹽酸多奈哌齊”)的經(jīng)皮吸收制劑。 具體而言，本發(fā)明涉及一種貼在皮膚表面、用于將上述藥物從皮膚連續(xù)地給予機體內(nèi)、顯示 出良好的血漿中藥物濃度分布的經(jīng)皮吸收制劑。
背景技術(shù)：
作為堿性藥物的多奈哌齊或作為其鹽酸鹽的鹽酸多奈哌齊，具有乙酰膽堿酯酶抑 制作用，可以作為抗阿爾茨海默型癡呆癥藥物使用。阿爾茨海默病型癡呆癥患者多為老年 人，老年人大多難以吞咽口服制劑。另外，阿爾茨海默型癡呆癥癥狀發(fā)展的患者也存在服用 口服制劑困難的情況。另外，將作為速釋片的市售的多奈哌齊口服給藥時，在給藥后2 5小時內(nèi)，患者 體內(nèi)的藥物血漿濃度達(dá)到最大濃度，顯示為陡峭的峰型(尖峰，spike)狀曲線(參見專利 文獻(xiàn)1)。作為Tmax，藥物的血漿濃度顯示出尖峰狀曲線，可能是由于隨著血漿濃度急劇上升 產(chǎn)生副作用。在上述情況下，可以實現(xiàn)藥物的血漿濃度緩慢上升的制劑是有用的。另一方面，作為非口服給藥形式，使用多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑 本身是公知的，例如下述專利文獻(xiàn)2公開的含有鹽酸多奈哌齊的經(jīng)皮使用的制劑(例如軟 膏劑、貼劑等)。另外，下述專利文獻(xiàn)3公開了粘合組合物中含有多奈哌齊或其鹽酸鹽的經(jīng) 皮吸收型癡呆癥治療制劑，并指出使用多奈哌齊的鹽酸鹽時，通過使粘合組合物中含有乙 酸鹽，可以得到充分的皮膚透過速度。專利文獻(xiàn)1 美國專利申請公開第2007/0129402號說明書專利文獻(xiàn)2 日本特開平11-315016號公報專利文獻(xiàn)3 國際公開第2003/032960號說明書

發(fā)明內(nèi)容
然而，與作為速釋片市售的多奈哌齊相比，多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑不會產(chǎn)生副 作用且顯示出良好的血漿中藥物濃度分布還不為人所知。鑒于上述情況，本發(fā)明所要解決的課題是提供一種經(jīng)皮吸收制劑，所述經(jīng)皮吸收 制劑用于使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊經(jīng)皮吸收，同時不伴有血漿濃度的急劇上升、并 顯示出良好的血漿中藥物濃度分布。為了解決上述課題，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種經(jīng)皮吸收制劑， 所述經(jīng)皮吸收制劑含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊，能夠抑制副作用發(fā)生的可能性，顯 示出良好的血漿中藥物濃度分布，從而完成了本發(fā)明。
SP，本發(fā)明如下所述 。[1] 一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(1_芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6_ 二甲氧基茚 滿-ι-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿中 的濃度分布，上述經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2。[2]如上述[1]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2。[3]如上述[1]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2。[4]如上述[1] [3]中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述經(jīng)皮吸收制劑每 單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。[5]如上述[4]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2。[6]如上述[4]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2。[7]如上述[1] [3]中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，Tfflax為12 192hr。[8]如上述[7]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為24 180hr。[9]如上述[7]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為48 168hr。[10]如上述[1] [3]中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述經(jīng)皮吸收制劑每 單位面積的 AUC 為 7. 5 75ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。[11]如上述[10]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為24 ISOhr。[12]如上述[10]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為48 168hr。[13]如上述[1] [3]中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述經(jīng)皮吸收制劑每 單位面積的 AUC 為 10 62. 5ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。[14]如上述[13]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為24 ISOhr。[15]如上述[13]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為48 168hr。[16]如上述[1] [3]中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述經(jīng)皮吸收制劑每 單位面積的 AUC 為 12. 5 50ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。[17]如上述[16]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為24 ISOhr。[18]如上述[16]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為48 168hr。[19] 一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(l-芐基-4-哌啶基)甲基]_5，6_ 二甲氧基 茚滿-ι-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿 中的濃度分布，上述經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。[20]如上述[19]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述AUC為10 62. 5ng*hr/ ml*cm2。[21]如上述[19]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述AUC為12. 5 50ng*hr/ ml*cm2。[22]如上述[19] [21]中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，Tmax為12 192hr。[23]如上述[22]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為24 ISOhr。[24]如上述[22]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為48 168hr。[25] 一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(l-芐基-4-哌啶基)甲基]_5，6_ 二甲氧基 茚滿-ι-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿 中的濃度分布，Tmax為12 192hr。[26]如上述[25]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為24 ISOhr。
[27]如上述[25]所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，上述Tmax為48 168hr。[28]如上述[1]所述的經(jīng)皮吸收制劑，用于上述患者5 150cm2的皮膚。[29]如上述[1]所述的經(jīng)皮吸收制劑，按照1 7次/周用于上述患者。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊、顯示出良好的血 漿中藥物濃度分布的經(jīng)皮吸收制劑。


[圖1]表示實施例3中實施的對健康成人單次給藥試驗中口服給予Aric^pt5mg 片后、及粘貼實施例1的經(jīng)皮吸收制劑后多奈哌齊的血漿濃度變化。橫軸表示給藥后的經(jīng) 過時間，縱軸表示血漿濃度。圖中，■表示給予Aric^pt 5mg片時的采血的時間及采血時的 血漿濃度； 表示粘貼實施例1的經(jīng)皮吸收制劑后的采血時間及采血時的血漿濃度。[圖2]表示實施例4中實施的對健康成人單次給藥試驗中口服給予Aric^pt5mg 片后、及粘貼實施例2的經(jīng)皮吸收制劑后多奈哌齊的血漿濃度變化。橫軸表示給藥后的經(jīng) 過時間，縱軸表示血漿濃度。圖中， 表示給予Aric^pt 5mg片時的采血的時間及采血時的 血漿濃度；〇表示粘貼實施例2的經(jīng)皮吸收制劑后的采血時間及采血時的血漿濃度。
具體實施例方式以下，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，是用于使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊(以下總稱為“多 奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊”，有時也稱作“多奈哌齊等”)經(jīng)皮吸收的制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮 吸收制劑，通過將以下所示的分布作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，可以使經(jīng)皮吸收制劑 貼付后多奈哌齊等的血漿濃度緩慢地上升。另外，與片劑等口服給藥制劑相比，本發(fā)明的經(jīng) 皮吸收制劑可以賦予多奈哌齊等有效血漿濃度的持續(xù)性、不必頻繁地更換粘貼。特別是通過將本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑的經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax控制在本發(fā) 明的范圍內(nèi)，可以期待降低副作用的發(fā)生機率。另外，通過將經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的 Cmax及AUC控制在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以通過控制實際使用的經(jīng)皮吸收制劑的大小，將多奈 哌齊等的血漿濃度維持在給予片劑時的穩(wěn)定狀態(tài)。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑是用于使多奈哌齊等經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮吸收制劑，在對患者 給予多奈哌齊等時，作為多奈哌齊等的血漿中的濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax 為 0. 025 0. 5ng/ml*cm2。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，只要是能夠在給予患者多奈哌齊等時經(jīng)皮吸收制劑 每單位面積Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2的制劑即可，沒有特別的限定。例如可以為通過 單次給藥能夠達(dá)到上述Cmax的制劑，也可以為通過多次給藥能夠達(dá)到與上述Cmax相同Cmax的 制劑。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，可以為以下的經(jīng)皮吸收制劑，即，能夠在給予患者多 奈哌齊等時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，單次給藥時經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax 為0. 025 0. 5ng/ml*cm2的經(jīng)皮吸收制劑；另外，也可以為以下的經(jīng)皮吸收制劑，即，在給 予患者多奈哌齊等時，為達(dá)到本發(fā)明的血漿濃度分布需要多次給藥的情況下，使經(jīng)皮吸收 制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2。
在本發(fā)明中，所謂Cmax[ng/ml]，是指藥物最大血漿濃度。所謂藥物最大血漿濃度， 是指給予藥物后血漿中藥物濃度的最大值。在本發(fā)明中，所謂經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax，是指給予本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑時的Cmax除以經(jīng)皮吸收制劑與患者皮膚接觸部分的面積得到的值。在本發(fā)明中，所謂經(jīng)皮吸收制劑每單位面積單次給藥時的Cmax，是指單次給予本發(fā) 明經(jīng)皮吸收制劑時的Cmax除以經(jīng)皮吸收制劑與患者皮膚接觸部分的面積得到的值。在本發(fā)明中，所謂經(jīng)皮吸收制劑每單位面積多次給藥時的Cmax，是指多次給予本發(fā) 明的經(jīng)皮吸收制劑時的Cmax除以經(jīng)皮吸收制劑與患者皮膚接觸部分的面積得到的值。本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑的經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax優(yōu)選為0. 025 0. 45ng/ ml氺cm2，罾iftife為 0. 05 0. 4ng/ml氺cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，是在給予患者多奈哌齊等時，作為多奈哌齊血漿濃度分 布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2的經(jīng)皮吸收制劑。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，只要是在給予患者多奈哌齊等時，經(jīng)皮吸收制劑每 單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*Cm2的制劑即可，沒有特別限定。例如可以是通過單 次給藥能夠達(dá)到上述AUC的制劑，也可以是通過多次給藥能夠達(dá)到與上述AUC相同的AUC 的制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，可以為以下的經(jīng)皮吸收制劑，S卩，是在給予患者多奈哌 齊等時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積單次給藥時的AUC為 7. 5 75ng*hr/ml*Cm2的經(jīng)皮吸收制劑。另外，也可以為以下的經(jīng)皮吸收制劑，即，在給予 患者多奈哌齊等時，為達(dá)到本發(fā)明的血漿濃度分布需要多次給藥的情況下，使本發(fā)明的經(jīng) 皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。在本發(fā)明中，所謂AUC[ng*hr/ml]，是指血漿濃度-時間曲線下面積。所謂血漿濃 度_時間曲線下面積，是指被表示藥物血漿濃度的時間變化圖繪制的曲線(藥物的血漿濃 度_時間曲線)和橫軸(時間軸)包圍的部分的面積。在本發(fā)明中，所謂經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC，是指給予本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制 劑時的AUC除以經(jīng)皮吸收制劑與患者皮膚接觸部分的面積得到的值。在本發(fā)明中，所謂經(jīng)皮吸收制劑每單位面積單次給藥時的AUC，是指單次給予本發(fā) 明的經(jīng)皮吸收制劑時的AUC除以經(jīng)皮吸收制劑與患者皮膚接觸部分的面積得到的值。在本發(fā)明中，所謂經(jīng)皮吸收制劑每單位面積多次給藥時的AUC，是指多次給予本發(fā) 明的經(jīng)皮吸收制劑時的AUC除以經(jīng)皮吸收制劑與患者皮膚接觸部分的面積得到的值。在本發(fā)明中，所謂AUC，是指AUCinf或AUClast，沒有特別的限定，但優(yōu)選AUCinf。所謂AUCinf，是指基于藥物的血漿濃度從血中消失的速度，將時間外推到無限大 (infinity)得到的AUC的值。所謂AUClast,是指在藥物的血漿濃度_時間曲線中，到最終(last)的測定點為止 的AUC值。在本發(fā)明中，AUClast優(yōu)選AUCtl — 528。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC優(yōu)選為10 62. 5ng*hr/ml*cm2,^itife^J 12. 5 50ng氺hr/ml氺cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，是在給予患者多奈哌齊等時，作為多奈哌齊等的血漿濃 度分布，Tfflax為12 192hr的經(jīng)皮吸收制劑。
作為本 發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，只要是可以給予患者多奈哌齊等時，Tmax為12 192hr的制劑即可，沒有特別的限定。例如可以是通過單次給藥能夠達(dá)到上述Tmax的制劑， 也可以是通過多次給藥能夠達(dá)到與上述Tmax相同的Tmax的制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，可以是下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，在給予患者多奈哌齊等 時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，單次給藥時的Tmax為12 192hr的經(jīng)皮吸收制劑；另 夕卜，也可以是下述經(jīng)皮吸收制劑，即，在給予患者多奈哌齊等時，為達(dá)到本發(fā)明的血漿濃度 分布需要多次給藥的情況下，Tfflax為12 192hr的經(jīng)皮吸收制劑。在本發(fā)明中，所謂Tmax，為達(dá)到最高血漿濃度的時間。所謂達(dá)到最高血漿濃度的時 間，是指給予藥物后藥物的血漿濃度達(dá)到最大的時間。在本發(fā)明中，所謂Tmax，是給予本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑時的Tmax值。在本發(fā)明中，所謂單次給藥時的Tmax，為單次給予本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑時的Tmax值。在本發(fā)明中，所謂多次給藥時的Tmax，為多次給予本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑時的Tmax值。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的Tmax優(yōu)選為24 180hr，較優(yōu)選為48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。 本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，Tmax 為 24 180hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2，Tmax 為 24 180hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2，Tmax 為 24 180hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，Tmax 為 48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ml*cm2，Tmax 為 48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 05 0. 4ng/ml*cm2，Tmax 為 48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，對患者給予所述經(jīng)皮 吸收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 24 180hr。 本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮 吸收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 24 180hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 24 180hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮 吸收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所述經(jīng)皮吸 收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2，Tmax為12 192hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布由規(guī)定的Cmax、AUC及 Tfflax表示的上述經(jīng)皮吸收制劑，較優(yōu)選經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 45ng/ ml*cm2，更優(yōu)選為 0. 05 0. 4ng/ml*cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布由規(guī)定的Cmax、AUC及 Tfflax表示的上述經(jīng)皮吸收制劑，較優(yōu)選經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為10 62. 5ng*hr/ ml氺cm2，Miftife^J 12. 5 50ng氺hr/ml氺cm2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布由規(guī)定的Cmax、AUC及Tmax 表示的上述經(jīng)皮吸收制劑，較優(yōu)選Tmax為24 180hr，更優(yōu)選為48 168hr。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑進(jìn)一步更優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，S卩，對患者給予所 述經(jīng)皮吸收制劑時，作為多奈哌齊等的血漿濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為 0. 05 0. 4ng/ml*cm2，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為12. 5 50ng*hr/ml*cm2，Tmax為 48 168hr。在本發(fā)明中，所謂Tlag是指給予藥物后，藥物被吸收進(jìn)體內(nèi)到血漿中藥物出現(xiàn)的 時間。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑能夠用作抗阿爾茨海默型癡呆癥藥物。另外，作為其他用 途，可以舉出抗腦血管性癡呆癥、預(yù)防偏頭痛等。在本發(fā)明中，患者是指哺乳類，優(yōu)選人。患者包括男性及女性，包括新生兒、兒童、 大人。其中包括患有阿爾茨海默型癡呆癥、腦血管性癡呆癥、及/或偏頭痛的人。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑，只要可以經(jīng)皮膚吸收多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊即可，對適用的情況沒有特別的限定。作為本發(fā)明的 經(jīng)皮吸收制劑的適用部位，可以舉出背、胸部、上臂部及大腿部等通 常貼劑使用的粘貼部位。為了顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選 具有粘合劑層的經(jīng)皮吸收制劑。具體而言，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制 齊U，即，具有含多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊的粘合劑層，可以在給予患者多奈哌齊等時， 使其顯示出本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為上述粘合劑層被交聯(lián)的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng) 皮吸收制劑優(yōu)選為使用交聯(lián)劑交聯(lián)上述粘合劑層的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑 優(yōu)選為上述粘合劑層含有丙烯酸類粘合劑的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為 上述粘合劑層進(jìn)一步含有液態(tài)增塑劑的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為上述 粘合劑層進(jìn)一步含有金屬氯化物的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為上述粘合 劑層的厚度為20 300 μ m的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為含有2 250mg 多奈哌齊作為有效成分的經(jīng)皮吸收制劑。另外，為了顯示適于本發(fā)明的多奈哌齊等的血漿濃度分布，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制 劑優(yōu)選為用于患者5 150cm2皮膚的經(jīng)皮吸收制劑。為了顯示適于本發(fā)明的多奈哌齊等的 血漿濃度分布，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為按照1 7次/周用于患者的經(jīng)皮吸收制劑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，為了顯示本發(fā)明合適的多奈哌齊等的血漿濃度分布， 粘合劑層中的多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊的含量通常為粘合劑層的總重量的1 30重 量％、優(yōu)選為3 20重量％。含量小于1重量％時，不能期待釋放出有效的量用于治療，另 夕卜，超過30重量％時，可能在治療效果方面受限制，并且在不利于經(jīng)濟(jì)性。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，作為形成粘合劑層的粘合劑，只要可以交聯(lián)即可，沒 有特別的限定，例如可以舉出丙烯酸類粘合劑；有機硅橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯 橡膠、苯乙烯_ 丁二烯橡膠、苯乙烯_異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯_ 丁二 烯_苯乙烯嵌段共聚物橡膠等橡膠類粘合劑；有機硅類粘合劑；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚 (polyvinyl alkyl ether)、聚乙酸乙烯酯等乙烯基類高分子粘合劑等。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，優(yōu)選使粘合劑層交聯(lián)，例如可以進(jìn)行公知的化學(xué)交聯(lián) 處理或物理交聯(lián)處理(例如，作為物理交聯(lián)處理的利用Y射線之類電子射線照射或紫外線 照射的交聯(lián)處理，或者作為化學(xué)交聯(lián)處理的利用添加交聯(lián)劑的交聯(lián)處理等)。具體而言，本 發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，具有被交聯(lián)的粘合劑層，在對患者給予 所述經(jīng)皮吸收制劑時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。另外，本發(fā)明的經(jīng) 皮吸收制劑較優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，具有使用交聯(lián)劑交聯(lián)的粘合劑層，在對患者給 予所述經(jīng)皮吸收制劑時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。本發(fā)明中，優(yōu)選在粘合劑中導(dǎo)入羥基、羧基、乙烯基等可以參與交聯(lián)反應(yīng)的官能 團(tuán)，可以采用公知的方法向上述粘合劑中導(dǎo)入可以參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)。例如，在合成形 成上述粘合劑的聚合物時，可以加入(甲基)丙烯酸羥乙酯等含有羥基的單體、丙烯酸或馬 來酸等含有羧基的單體等使其聚合等來進(jìn)行。需要說明的是，粘合劑層的交聯(lián)處理可以通 過下述方法進(jìn)行在合成形成上述粘合劑的聚合物時，加入二乙烯基苯或二甲基丙烯酸乙 二醇酯等含有2個以上乙烯基的單體等使其共聚，在共聚反應(yīng)時使分子間或分子內(nèi)產(chǎn)生交聯(lián)。
在上述的例子中，從易于進(jìn)行交聯(lián)處理、且作為經(jīng)皮吸收制劑對皮膚具有良好的 粘合性的觀點考慮，同時為了顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布，本發(fā)明中的 粘合劑優(yōu)選丙烯酸類粘合劑。其中，為了使Cmax體現(xiàn)本發(fā)明優(yōu)選的血漿濃度分布，優(yōu)選丙烯 酸類粘合劑。Cmax受到粘合劑層的各種構(gòu)成的影響，但主要依賴于粘合劑層中多奈哌齊等的 濃度。由于多奈哌齊等易溶于丙烯酸類粘合劑，因此為了達(dá)到上述Cmax，粘合劑優(yōu)選丙烯酸 類粘合劑。具體而言，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即具有含丙烯酸類 粘合劑的粘合劑層，在給予患者時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。本發(fā)明中的丙烯酸類粘合劑通常為含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸類粘合 齊U，優(yōu)選以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要成分(主要結(jié)構(gòu)單元)的丙烯酸類粘合劑，從易 于交聯(lián)處理、與人皮膚的粘合性等粘著物性、藥物溶解的操作性等觀點考慮，特別優(yōu)選主要 成分為(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)與具有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基 單體(第2單體成分)的共聚物，或者進(jìn)一步與除上述之外的其他單體(第3單體成分) 共聚得到的共聚物的粘合劑。作為上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)的例子，可以舉出烷基為碳原子 數(shù)1 18的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)己基、 庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸 烷基酯等，優(yōu)選烷基為碳原子數(shù)4 18的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如，丁基、戊基、己 基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲 基)丙烯酸烷基酯。進(jìn)而，為了在常溫下賦予其粘合性，更優(yōu)選使用使聚合物的玻璃化溫度 降低的單體成分，因此較優(yōu)選烷基為碳原子數(shù)4 8的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基(例如丁 基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，優(yōu)選丁基、2-乙基己基、環(huán)己基，特別優(yōu) 選2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具體而言，較優(yōu)選丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基 己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸環(huán)己基酯、甲基丙烯酸環(huán)己基酯等，其中，最優(yōu) 選丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)可以使用1種或 2種以上組合使用。另一方面，在上述具有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分) 中，作為可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)，可以舉出羥基、羧基、乙烯基等，優(yōu)選羥基及羧基。作為 該單體(第2單體成分)的具體例，可以舉出(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙 酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐、中康酸、檸康酸、戊烯二酸等。上述物質(zhì)中， 從容易獲得的觀點考慮，優(yōu)選丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羥乙酯(特別是丙烯酸2-羥乙 酯)，最優(yōu)選丙烯酸。上述單體(第2單體成分)可以使用1種或2種以上組合使用。上述其他的單體(第3單體成分)主要用于調(diào)整粘合劑層的內(nèi)聚力和調(diào)整多奈哌 齊等的溶解性 釋放性等。作為該單體(第3單體成分)，例如可以舉出乙酸乙烯酯、丙酸乙 烯酯等乙烯基酯類；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚類；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、 N-乙烯基己內(nèi)酰胺等乙烯基酰胺類；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基 乙基酯、(甲基)丙烯酸四氫糠酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羥丙基酯、 丙烯酸α -羥甲基酯等含有羥基的單體(由于作為第3單體成分使用，所以沒有交聯(lián)點)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基(甲 基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基) 丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(甲基)丙烯酸氨基烷基 酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲 氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷撐二醇酯； (甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯(sulfopropylOiieth) acrylate)、(甲基)丙烯?；趸粱撬?、丙烯酰胺甲基磺酸等具有磺酸的單體；乙烯基哌 啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基嗎啉等含有 乙烯基的單體等。上述物質(zhì)中，優(yōu)選乙烯基酯類、乙烯基酰胺類，乙烯基酯類優(yōu)選乙酸乙烯 酯，乙烯基酰胺類優(yōu)選N-乙烯基-2-吡咯烷酮。上述的單體(第3單體成分)可以使用1 種或2種以上組合使用。該丙烯酸類粘合劑為(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)和具有可參與交聯(lián) 反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分)的共聚物時，優(yōu)選(甲基)丙烯酸烷基酯、和 含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體以(甲基)丙烯酸烷基酯含有可參與交聯(lián)反 應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體=99 85 1 15的重量比進(jìn)行配合使其共聚，較優(yōu)選99 90 1 10的重量比。另外，該丙烯酸類粘合劑為(甲基)丙烯酸烷基酯(第1單體成分)、含有可參與 交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體(第2單體成分)和除上述之外的其他單體(第3單體成 分)的共聚物時，優(yōu)選(甲基)丙烯酸烷基酯、含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯基單體 及除上述之外的其他單體，以(甲基)丙烯酸烷基酯含有可參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團(tuán)的乙烯 基單體除上述之外的其他單體=40 94 1 15 5 50的重量比進(jìn)行配合使其共 聚，較優(yōu)選50 89 1 10 10 40的重量比。聚合反應(yīng)可以采用公知的方法，沒有特別的限定，例如可以舉出下述方法將聚合 引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈等)添加到上述單體中，在溶劑(例如乙酸乙酯 等)中在50 70°C下使其反應(yīng)5 48小時。作為本發(fā)明中的特別優(yōu)選的丙烯酸類粘合劑，例如為丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯 酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羥乙基酯/乙酸 乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，較優(yōu)選為丙烯酸2-乙基己基 酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。另外，本發(fā)明中的丙烯酸類粘合劑的玻璃化溫度根據(jù)共聚組成不同而不同，但從 作為經(jīng)皮吸收制劑的粘合性的觀點考慮，通常優(yōu)選為-100 -10°c，較優(yōu)選-90 -20°c。 在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，從賦予粘合劑層柔軟感、減輕從皮膚剝離經(jīng)皮吸收 制劑時由皮膚粘合力引起的疼痛和皮膚刺激性等的觀點考慮，另外，為了顯示本發(fā)明優(yōu)選 的多奈哌齊等的血漿濃度分布，可以使粘合劑層中含有液態(tài)增塑劑。具體而言，本發(fā)明的經(jīng) 皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，具有進(jìn)一步含有液態(tài)增塑劑的粘合劑層，在給予 患者時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。作為該液態(tài)增塑劑，只要其本身 在室溫下為液態(tài)、顯示增塑作用、且與上述構(gòu)成粘合劑的粘合性聚合物相溶即可，沒有特別 的限定，但優(yōu)選使多奈哌齊等的經(jīng)皮吸收性、保存穩(wěn)定性提高的增塑劑。另外，為了進(jìn)一步 提高多奈哌齊等在粘合劑中的溶解性等，也可以配合增塑劑。作為上述液態(tài)增塑劑，可以舉出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子數(shù)1 4的低級一元醇和碳原子數(shù)12 16的飽和或不飽和 的脂肪酸形成的酯等〕；碳原子數(shù)8 10的飽和或不飽和的脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、 壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂酸(C12)等〕；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、 丙二醇、聚丙二醇等二元醇類；橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等油脂類；乙酸乙酯、乙醇、 二甲基癸基亞砜、癸基甲基亞砜、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰 胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、油醇等有機溶劑；液態(tài)的表面活性劑；己二酸二異丙酯、 苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等增塑劑類；液體石蠟等烴類等。另外，還可以舉出乙氧基化 十八烷醇、丙三醇酯(室溫下為液態(tài)的物質(zhì))、肉豆蔻酸異十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油 酸乙酯、油酸、己二酸二異丙酯、棕櫚酸辛基酯、1，3_丙二醇、丙三醇等。上述物質(zhì)中，從制劑 的穩(wěn)定性等觀點考慮，優(yōu)選脂肪酸烷基酯、飽和脂肪酸、烴類、有機溶劑，較優(yōu)選脂肪酸烷基 酯，其中，從多奈哌齊等的經(jīng)皮吸收性的觀點考慮，可以為碳原子數(shù)1 4的低級一元醇與 碳原子數(shù)12 16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的脂肪酸烷基酯。上述液態(tài)增塑劑可以單 獨使用任一種或2種以上組合使用。 另外，粘合劑中使用丙烯酸類粘合劑時，從與丙烯酸類粘合劑的相溶性等觀點考 慮，液態(tài)增塑劑在上述列舉的范圍中優(yōu)選脂肪酸烷基酯，較優(yōu)選碳原子數(shù)1 4的低級一元 醇與碳原子數(shù)12 16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的酯。此處，碳原子數(shù)12 16的飽和 或不飽和的脂肪酸優(yōu)選為飽和脂肪酸，另外，碳原子數(shù)1 4的低級一元醇可以為直鏈或支 鏈。作為碳原子數(shù)12 16的脂肪酸的優(yōu)選例，可以舉出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕 櫚酸(C16)等，作為碳原子數(shù)1 4的低級一元醇的優(yōu)選例，可以舉出異丙醇、乙醇、甲醇、 丙醇等。作為特別優(yōu)選的脂肪酸烷基酯的具體例，可以舉出肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、 棕櫚酸異丙酯等。具體而言，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，具有含 有被交聯(lián)劑交聯(lián)的丙烯酸類粘合劑和液態(tài)增塑劑的粘合劑層，給予患者時，其顯示本發(fā)明 優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布，所述液態(tài)增塑劑為脂肪酸烷基酯，例如碳原子數(shù)1 4 的低級一元醇與碳原子數(shù)12 16的飽和或不飽和的脂肪酸形成的酯，例如肉豆蔻酸異丙 酯。需要說明的是，使用脂肪酸烷基酯時，從提高多奈哌齊等的經(jīng)皮吸收性的觀點考 慮，可以同時使用脂肪酸烷基酯和碳原子數(shù)8 10的脂肪酸及/或丙三醇。在本發(fā)明中，液態(tài)增塑劑的配合量優(yōu)選每100重量份上述粘合劑，為10 160重 量份，較優(yōu)選為40 150重量份。配合量小于10重量份時，由于粘合劑層的增塑不充分，所 以有時不能得到良好的柔軟感，或不能得到充分的降低皮膚刺激性的效果；相反超過160 重量份時，即使利用粘合劑具有的內(nèi)聚力也不能使液態(tài)增塑劑保持在粘合劑中，粘合劑層 表面發(fā)生白化，粘合力變得過弱，在粘貼使用中制劑從皮膚表面脫落的可能性增高。在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，如上所述，可以利用公知的化學(xué)交聯(lián)處理(通過加 入交聯(lián)劑的交聯(lián)處理等)或物理交聯(lián)處理(通過Y射線之類電子射線照射或紫外線照射 的交聯(lián)處理)等對粘合劑層進(jìn)行交聯(lián)處理，該交聯(lián)處理可以采用本技術(shù)領(lǐng)域中通常采用的 方法進(jìn)行。需要說明的是，從不易對藥物產(chǎn)生影響的觀點考慮，優(yōu)選通過加入交聯(lián)劑進(jìn)行交 聯(lián)處理。在本發(fā)明中，從使不降低粘合物性、可以使需要量的液態(tài)增塑劑保持在粘合劑層中 的方面考慮，優(yōu)選使粘合劑層交聯(lián)，另外，通過使粘合劑層交聯(lián)，改良粘合劑層的粘合特性， 從而提高了與皮膚的粘合性，由此可以影響多奈哌齊等的血漿濃度分布，因此優(yōu)選粘合劑層被交聯(lián)。使用交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理時，交聯(lián)劑沒有特別的限定，只要是多奈哌齊等不阻礙交聯(lián)形成的交聯(lián)劑即可，例如可以舉出過氧化物(例如，過氧化苯甲酰(BPO)等)、金 屬氧化物(例如，硅酸鎂鋁(magnesium metasilicate aluminate)等)、多官能異氰酸酯 化合物、有機金屬化合物(例如，丙氨酸鋯(zirconium alaninate)、丙氨酸鋅、乙酸鋅、甘 氨酸鋅銨(glycine ammonium zinc)、鈦化合物等)、金屬醇化物(例如，鈦酸四乙酯、鈦 酸四異丙酯、異丙醇鋁、仲丁醇鋁等)、及金屬螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)鈦、 鈦酸四辛二醇酯、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁(ethylacetoacetate aluminium diisopropylate)、三(乙基乙酸乙酯)鋁、三(乙酰丙酮)鋁等)。其中，從在多奈哌齊及 /或鹽酸多奈哌齊的存在下能有效地形成交聯(lián)的觀點出發(fā)，優(yōu)選過氧化物、金屬氧化物、有 機金屬化合物、金屬醇化物、金屬螯合物，較優(yōu)選金屬醇化物、金屬螯合物，從容易得到適當(dāng) 的交聯(lián)密度的交聯(lián)結(jié)構(gòu)的觀點考慮，最優(yōu)選金屬螯合物。另外，在金屬螯合物中，特別優(yōu)選 乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁。上述交聯(lián)劑可以使用1種或2種以上組合使用。交聯(lián)劑的配合量根據(jù)交聯(lián)劑或粘合劑的種類不同而不同，但通常相對于100重量 份粘合劑為0. 1 0. 6重量份，優(yōu)選0. 15 0. 5重量份。小于0. 1重量份時，交聯(lián)點過少 不能賦予粘合劑層充分的內(nèi)聚力，剝離時可能產(chǎn)生由內(nèi)聚破壞引起的膠殘留及強烈皮膚刺 激；多于0. 6重量份時，雖然內(nèi)聚力大，但有時無法得到充分的皮膚粘合力。另外，未反應(yīng)的 交聯(lián)劑的殘留可能引起皮膚刺激?；瘜W(xué)交聯(lián)處理可以通過在加入交聯(lián)劑后加熱至交聯(lián)反應(yīng)溫度以上進(jìn)行，此時的加 熱溫度可以根據(jù)交聯(lián)劑的種類適當(dāng)?shù)剡x擇，優(yōu)選為60 90°C，較優(yōu)選為60 80°C。作為 加熱時間，優(yōu)選為12 96小時，較優(yōu)選為24 72小時。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，優(yōu)選經(jīng)過交聯(lián)處理的粘合劑層在含有多奈哌齊及/或 鹽酸多奈哌齊的同時還含有金屬氯化物。通過使粘合劑層含有金屬氯化物，在將經(jīng)皮吸收 制劑粘貼于人皮膚的狀態(tài)下，能夠減弱粘合劑層的內(nèi)聚力的降低，剝離粘合劑層時不易產(chǎn) 生內(nèi)聚破壞。具體而言，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑具有進(jìn)一步含有金屬氯化物的粘合劑層時， 可以抑制粘合劑層的內(nèi)聚力降低，防止經(jīng)皮吸收制劑從皮膚剝離、脫落、錯位。并且，本發(fā)明 的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，具有進(jìn)一步含有金屬氯化物的粘合劑層，在 給予患者時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。作為所述金屬氯化物，沒有特別限定，可以舉出鈉、鉀等堿金屬的氯化物；鈣、鎂等 堿土金屬的氯化物；氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵等。從安全性及粘合劑層的內(nèi)聚力降低抑 制能力優(yōu)異方面考慮，優(yōu)選氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞錫、氯化鐵，較優(yōu)選氯化鈉、氯化 鈣，特別優(yōu)選氯化鈉。上述金屬氯化物可以單獨使用任一種，也可以同時使用2種以上。金屬氯化物的粒徑通常大致分為一次粒徑和二次粒徑。在光學(xué)顯微鏡或電子顯微 鏡下觀察金屬氯化物時，作為小粒子被觀察到的為一次粒子，作為多個一次粒子集合形成 的大粒子被觀察到的為二次粒子。本說明書中，一次粒子和二次粒子的各自的最大粒徑稱 作一次粒徑及二次粒徑。上述金屬氯化物的粒徑?jīng)]有特別的限定，從制造時的操作性、以 及由粘合劑層的粘貼面的平滑性所產(chǎn)生的良好的粘貼感及外觀的觀點考慮，粒徑越小越優(yōu) 選。因此，金屬氯化物的二次粒徑優(yōu)選300 μ m以下，較優(yōu)選為250 μ m以下，最優(yōu)選為200 μ m 以下。需要說明的是，二次粒徑的下限沒有特別限定，優(yōu)選為Iym以上。二次粒徑小于1 μ m時，上述金屬氯化物的一次粒徑更小，因此可能產(chǎn)生粒子分散等問題，制造時的操作性 降低。

需要說明的是，粘合劑層中，金屬氯化物的二次粒子以扁平狀、無定形等各種形狀 存在，但出乎意料的是，由于該粒子被很好地收納在粘合劑層中，所以即使金屬氯化物的二 次粒徑比粘合劑層的厚度大時，金屬氯化物的二次粒徑只要為上述優(yōu)選的粒徑，則可以得 到粘合劑層的粘合面的平滑性不易降低、且在外觀方面也無問題的制劑。如下所述，支持體 是在粘合劑層一側(cè)的紙、織物、無紡布等的柔軟性較高的支持體時，金屬氯化物的粒子可以 以其一部分嵌入支持體中的狀態(tài)存在，即使金屬氯化物的二次粒徑大于粘合劑層的厚度， 也能極其容易地得到平滑性高的粘貼面。支持體為柔軟性較差的支持體時，從有效地得到 平滑性足夠高的粘貼面的觀點考慮，優(yōu)選金屬氯化物的二次粒徑為粘合劑層的厚度以下， 較優(yōu)選為粘合劑層的厚度的1/2以下，特別優(yōu)選為粘合劑層的厚度的1/3以下。金屬氯化物是下述的在粘合劑層的形成過程中用含有金屬的無機堿中和鹽酸多 奈哌齊所生成的鹽時，可以容易地重現(xiàn)上述優(yōu)選的二次粒徑。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中的金屬氯化物的粒徑(一次粒徑、二次粒徑)為用以下 測定方法測定的值。肉眼觀察經(jīng)皮吸收制劑(試樣)的粘合劑層的粘合面(需要說明的是，制劑中存 在剝離片時，將剝離片剝離，肉眼觀察露出的粘合劑層的粘合面)。然后，將試樣置于光學(xué)顯 微鏡載物臺上，并使粘合劑層的粘合面向上，從肉眼觀察認(rèn)為較大的粒子中依次至少選擇 20粒，在光學(xué)顯微鏡下與標(biāo)尺一起拍照。此時，如果觀察對象為一次粒子，則僅對至少20粒的一次粒子拍照，如果觀察對 象為二次粒子，則僅對至少20粒二次粒子拍照。在拍照的一次粒子或二次粒子中，將通過 標(biāo)尺測定判斷為具有最大直徑的粒子的粒子粒徑分別作為一次粒徑或二次粒徑。需要說明 的是，此處所謂“粒徑”表示與粒子的投影外接的圓的直徑(相當(dāng)于外接圓的直徑)。需要 說明的是，“相當(dāng)于外接圓的直徑”已知是在利用顯微鏡觀察進(jìn)行粒徑測定時，為了方便而 作為粒徑的定義使用的。例如，在“粉體_理論與應(yīng)用-，，(修訂第二版，第55頁，昭和54 年5月12日發(fā)行，丸善株式會社刊)中有相關(guān)記載。作為金屬氯化物的配合量，相對于每100重量份上述粘合劑，優(yōu)選為0. 1 20重 量份、較優(yōu)選為1 15重量份、最優(yōu)選為3 10重量份。該配合量小于0. 1重量份時，有 時抑制粘合劑層的內(nèi)聚力下降的效果不充分；相反超過20重量份時，雖然具有抑制效果， 但在粘合劑(粘合性聚合物)中不能均勻地分散，有時引起制劑的外觀不良。但是，鹽酸多奈哌齊比多奈哌齊更穩(wěn)定，由于多奈哌齊具有多晶型所以難以操作， 因此從操作上的觀點考慮，鹽酸多奈哌齊比多奈哌齊有利。另一方面，多奈哌齊的游離形 (游離體)比鹽酸多奈哌齊的經(jīng)皮吸收性高。為了發(fā)揮兩者的優(yōu)點，本發(fā)明中的金屬氯化物 可以是在形成粘合劑層時用含有金屬的無機堿中和鹽酸多奈哌齊生成的鹽。作為該鹽，例 如與如下生成的金屬氯化物相當(dāng)，即，在溶劑中將鹽酸多奈哌齊與氫氧化鈉等含有金屬的 無機堿一同混合攪拌進(jìn)行中和而生成的金屬氯化物。由此即使不加入金屬氯化物，也可以 制備含有金屬氯化物的含有藥物的溶液，通過使用該含有金屬氯化物的含有藥物的溶液， 可以使金屬氯化物和多奈哌齊共存于最終的粘合劑層中。需要說明的是，也可以將鹽酸多 奈哌齊與含有金屬的無機堿一同在溶劑中混合攪拌生成金屬氯化物后，向上述所得的含有藥物(多奈哌齊)的溶液中進(jìn)一步加入金屬氯化物。需要說明的是，作為含有金屬的無機 堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸 鉀等堿金屬或堿土金屬的無機堿等，從不易生成副產(chǎn)物的觀點考慮，優(yōu)選堿金屬或堿土金 屬的氫氧化物，較優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂，特別優(yōu)選氫氧化鈉。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，可以根據(jù)需要在粘合劑層中配合抗氧化劑及各種顏 料、各種填充劑、穩(wěn)定劑、藥物助溶劑、藥物溶解抑制劑等添加劑。例如，上述穩(wěn)定劑或抗氧 化劑沒有特別限定，優(yōu)選2-巰基苯并咪唑、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、亞 硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等，上述物質(zhì)可以使用1種或2種以上組合使用。上述穩(wěn)定劑或抗氧化 劑在粘合劑層中的含量基于全部粘合劑層優(yōu)選約為0. 0005 5重量％，較優(yōu)選0. 001 3 重量％，最優(yōu)選0.01 1重量％。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑中，為了顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布， 粘合劑層的厚度優(yōu)選為20 300 μ m、較優(yōu)選為30 300 μ m、最優(yōu)選為50 300 μ m。具體 而言，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，具有厚度為20 300 μ m的粘 合劑層，在給予患者時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。由于AUC受到粘 合劑層中多奈哌齊等每單位面積量的影響，所以為了調(diào)整AUC，可以考慮調(diào)整粘合劑層的厚 度。粘合劑層的厚度小于20 μ m時，有時可能難以獲得充分的粘合力、難以使其含有 有效量的 多奈哌齊等、或難以容納金屬氯化物的二次粒子；當(dāng)粘合劑層的厚度超過300 μ m 時，有時可能難以涂布。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑通常具有支持體、粘合劑層及剝離層。即，本發(fā)明的經(jīng)皮吸 收制劑具有在支持體的至少一面層合有上述粘合劑層的結(jié)構(gòu)，粘合劑層的粘合面(與粘合 劑層的層合于支持體上的面相對的面)優(yōu)選在即將使用之前用剝離層被覆進(jìn)行保護(hù)。另 夕卜，也可以將有機硅類、氟類、蠟等背面處理劑涂布在支持體上，形成卷狀的形態(tài)而不使用 剝離層。支持體沒有特別的限定，但優(yōu)選粘合劑層中的多奈哌齊等不會穿過支持體從其背 面損失從而導(dǎo)致含量降低的材料(即，具有對多奈哌齊等無透過性的材料)，另外，如下所 述，使粘合劑層中含有液態(tài)增塑劑時，優(yōu)選多奈哌齊等及液態(tài)增塑劑不會穿過支持體從背 面損失從而導(dǎo)致含量降低的材料(即，對液態(tài)增塑劑及多奈哌齊等無透過性的材料)。具體而言，可以舉出聚酯(例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)、尼龍、聚氯乙 烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離子鍵樹脂等單層膜、金屬箔、 或?qū)⑦x自上述膜中的2種以上的膜層合得到的層壓膜等。其中，為了提高與粘合劑層的粘 接性(粘合性(anchoring properties))，作為支持體，優(yōu)選為由上述材料形成的無孔膜和 下述多孔膜的層壓膜，且在多孔膜一側(cè)形成粘合劑層的支持體。作為該多孔性膜，只要能提高與粘合劑層的粘合性即可，沒有特別的限定，例如可 以舉出紙、織物、無紡布(例如，聚酯(例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)無紡布等)、 對上述膜(例如，聚酯、尼龍、Saran、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、 乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的單層膜、及將 上述的1種或2種以上的膜層合所得的層壓膜等)進(jìn)行機械穿孔處理得到的膜等，從支持 體的柔軟性方面考慮，特別優(yōu)選紙、織物、無紡布(例如，聚酯無紡布、聚對苯二甲酸乙二醇酯無紡布等)?？?慮到粘合性的提高及粘合劑層的柔軟性時，多孔膜的厚度通常為10 500 μ m，為膏藥型或粘合帶型之類的薄的經(jīng)皮吸收制劑時，通常為1 200 μ m左右。為織 物或無紡布時，從提高粘合力的方面考慮，它們的單位面積重量優(yōu)選為5 30g/m2。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的支持體的厚度沒有特別的限定，優(yōu)選2 200μπκ較優(yōu) 選10 50 μ m。小于2 μ m時，產(chǎn)生自身支撐性等操作性降低的傾向，超過200 μ m時，出現(xiàn) 不適感(硬邦邦的感覺)，產(chǎn)生跟隨性降低的傾向。作為剝離層，沒有特別的限定，可以使用公知的剝離層。具體而言，作為剝離層，可 以舉出在剝離層用基材的表面形成有由剝離處理劑構(gòu)成的剝離處理劑層的剝離層，或其自 身剝離性高的塑料膜、及下述結(jié)構(gòu)的剝離層等，即在剝離層用基材的表面形成由上述剝離 性高的塑料膜的原料形成的剝離層。剝離層的剝離面可以僅為基材的單面，也可以為雙面。在上述的剝離層中，作為剝離處理劑，沒有特別的限定，例如可以舉出含有長鏈烷 基的聚合物、有機硅聚合物(有機硅類剝離劑)、氟類聚合物(氟類剝離劑)等剝離劑。作為 剝離層用基材，例如可以舉出聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亞胺膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在這些膜上蒸鍍金屬而得到的金屬蒸 鍍塑料膜；日本紙、西洋紙、牛皮紙、玻璃紙、優(yōu)質(zhì)紙等紙類；無紡布、布等纖維材料的基材； 金屬箔等。另外，作為其自身剝離性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙烯(低密度聚乙烯、線 狀低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯_丙烯共聚物等乙烯_ α _烯烴共聚物(嵌段共聚物或無 規(guī)共聚物)，除此之外還可以使用利用由上述物質(zhì)的混合物構(gòu)成的聚烯烴類樹脂得到的聚 烯烴類膜；Teflon(注冊商標(biāo))制模等。需要說明的是，在上述剝離層用基材的表面上形成的剝離層，可以通過在上述剝 離層用基材上層壓或涂布上述剝離性高的塑料膜的原料而形成。作為剝離片的厚度(總厚度)，沒有特別的限定，通常為200 μ m以下，優(yōu)選為25 100 μ m0本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的制造方法沒有特別的限定，例如，優(yōu)選通過下述(i) (iii)的制造方法進(jìn)行制造。(i)使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊、粘合劑、根據(jù)需要使用的液態(tài)增塑劑及其他 的添加劑等一同溶解或分散在溶劑中，配制含有藥物的粘合劑溶液，將其與金屬氯化物、或 金屬氯化物在乙醇等溶劑中分散得到的分散液混合攪拌，進(jìn)而加入交聯(lián)劑。然后，將所得的 混合液涂布于支持體的一面或剝離層的剝離處理面上，干燥，形成粘合劑層，使剝離層或支 持體貼合在該粘合劑層上后，進(jìn)行用于交聯(lián)的老化處理。(ii)使用液態(tài)增塑劑時，將多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊、粘合劑、液態(tài)增塑劑、 根據(jù)需要使用的添加劑直接混合攪拌，將其與金屬氯化物、或金屬氯化物在乙醇等溶劑中 分散得到的分散液混合、攪拌，進(jìn)而加入交聯(lián)劑，將得到的混合液涂布在支持體的一面或剝 離層的剝離處理面上，干燥，形成粘合劑層，使剝離層或支持體貼合在該粘合劑層上后，進(jìn) 行用于交聯(lián)的老化處理。(iii)將金屬氯化物在乙醇等溶劑中分散得到的分散液與多奈哌齊及/或鹽酸多 奈哌齊混合攪拌，配制含有藥物的溶液。使用鹽酸多奈哌齊作為藥物時，將鹽酸多奈哌齊、 金屬氫氧化物及根據(jù)需要使用的乙醇等溶劑混合攪拌，中和，由此生成金屬氯化物，進(jìn)而根據(jù)需要加入金屬氯化物，混合，配制含有藥物的溶液。另一方面，使粘合劑與根據(jù)需要使用 的液態(tài)增塑劑及其他添加劑等一同溶解或分散在溶劑中，配制含有粘合劑的溶液，或者，在 使用液態(tài)增塑劑時，將粘合劑、液態(tài)增塑劑、根據(jù)需要使用的添加劑直接混合攪拌，配制含 有粘合劑的溶液。之后，向含有粘合劑的溶液中加入上述含有藥物的溶液，攪拌，進(jìn)而加入 交 聯(lián)劑，將所得的混合液涂布于支持體的一面或剝離層的剝離處理面上，干燥，形成粘合劑 層，使剝離層或支持體貼合在該粘合劑層上后，進(jìn)行用于交聯(lián)的老化處理。在上述方法⑴ (iii)中，使粘合劑等溶解或分散的溶劑，例如可以舉出乙酸乙 酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。另外，加入交聯(lián)劑后，也可以使用上述溶劑用于調(diào) 節(jié)粘度。需要說明的是，在上述方法(iii)中，使用比多奈哌齊穩(wěn)定且便于操作的鹽酸多 奈哌齊，最終可以制備粘合劑層中的藥物主要是經(jīng)皮吸收性優(yōu)異的多奈哌齊(游離體)的 制劑，由此可以確實地制備給藥后能顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布的經(jīng)皮 吸收性優(yōu)異的制劑。在本發(fā)明中，Tfflax, Cfflax及AUC分別依賴于多奈哌齊等的粘合劑層中的濃度、粘合劑 層厚度、粘合劑的種類、以及液態(tài)增塑劑的種類及粘合劑層中的濃度而變化。作為本發(fā)明的 經(jīng)皮吸收制劑，通過適當(dāng)改變多奈哌齊等的粘合劑層中的濃度、粘合劑層厚度、粘合劑的種 類、液態(tài)增塑劑的種類及粘合劑層中的濃度，可以分別使Tmax、(；ax及AUC在本發(fā)明優(yōu)選的范 圍內(nèi)。因此，作為商業(yè)實用性高的多奈哌齊等的經(jīng)皮吸收制劑，例如可以舉出以下的處 方多奈哌齊等的粘合劑層中的濃度1 30重量％，優(yōu)選3 20重量％ ；粘合劑層的厚 度20 300 μ m,優(yōu)選60 240 μ m ；粘合劑的種類丙烯酸類粘合劑；液態(tài)增塑劑的種類 脂肪酸烷基酯，優(yōu)選碳原子數(shù)1 4的低級一元醇與碳原子數(shù)12 16的飽和或不飽和的 脂肪酸形成的酯；且液態(tài)增塑劑的粘合劑層中的濃度相對100重量份粘合劑，液態(tài)增塑劑 為10 160重量份，優(yōu)選為40 150重量份。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑的形狀沒有限定，例如包括帶狀、片狀等。另外，本發(fā)明的 經(jīng)皮吸收制劑的給藥量，根據(jù)使用的粘合劑及液態(tài)增塑劑的種類及量、患者的年齡、體重、 癥狀等不同而不同，但為了顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布，通常對于成人 優(yōu)選將含有2 250mg多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊的經(jīng)皮吸收制劑按照7日1次 1日1次 貼附在5 150cm2的皮膚上。具體而言，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑， 艮口，含有2 250mg多奈哌齊或鹽酸多奈哌齊，給予患者時，其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊 等的血漿濃度分布。另外，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，用于患者 5 150cm2的皮膚，使其顯示本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。進(jìn)而，本發(fā)明的經(jīng) 皮吸收制劑優(yōu)選為下述經(jīng)皮吸收制劑，即，可以按7日1次 1日1次給予患者，使其顯示 本發(fā)明優(yōu)選的多奈哌齊等的血漿濃度分布。實施例以下給出實施例詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。需要說明 的是，在以下的說明中份全部表示重量份。1.丙烯酸類粘合劑溶液的配制在惰性氣體氣氛下，在60°C下使75份丙烯酸2-乙基己基酯、22份N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸及0. 2份偶氮二異丁腈在乙酸乙酯中進(jìn)行溶液聚合，得到丙烯 酸類粘合劑溶液(粘合劑固態(tài)成分28重量％ )。2.使用鹽酸多奈哌齊制備的經(jīng)皮吸收制劑實施例1將含有40. 38份粘合劑固態(tài)成分的量的丙烯酸類粘合劑溶液、49. 82份肉豆蔻酸 異丙酯在容器中混合攪拌使其均勻，在另一容器中，將8. 27份鹽酸多奈哌齊與含有0. 80份 氫氧化鈉的乙醇溶液混合攪拌。然后，將上述含有藥液的混合液加入到上述粘合劑溶液與 肉豆蔻酸異丙酯的混合液中，進(jìn)行攪拌，進(jìn)而依次加入0. 05份抗壞血酸、0. 50份焦亞硫酸 鈉、0. 18份乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁，攪拌，用乙酸乙酯調(diào)節(jié)粘度，將該液態(tài)物涂布于經(jīng)有 機硅剝離處理的PET膜(75μπι厚)上，使干燥后的厚度為150μπι，干燥，形成粘合劑層。在 該粘合劑層上貼合PET膜(2 μ m厚)-PET無紡布(單位面積重量12g/m2)層合體的無紡布 面，之后在70°C下進(jìn)行老化處理48小時，得到經(jīng)皮吸收制劑。實施例2除了進(jìn)行涂布使干燥后的厚度為200 μ m、形成粘合劑層之外，與實施例1同樣地 得到經(jīng)皮吸收制劑。3.經(jīng)皮吸收制劑的單次給藥試驗使用實施例1及2的經(jīng)皮吸收制劑，進(jìn)行以下的單次給藥試驗。實施例3及4對每組12名的A及B兩組健康成人實施單次給藥試驗。作為第一周期(Period 1)，各組同時口服給予市售的Aric印t (注冊商標(biāo))5mg片 1片及飲用水。經(jīng)時進(jìn)行采血直至給藥后288小時，測定血漿中的多奈哌齊的量。Aricept (注冊商標(biāo))5mg片的給藥試驗結(jié)束后，留出充分的洗脫期。作為第二周期(Period 2)，對各受試者粘貼鹽酸多奈哌齊經(jīng)皮吸收制劑，共1周。 此時，在A組受試者的背上部貼附1片實施例1的經(jīng)皮吸收制劑(40cm2)，在B組受試者的背 上部貼附1片實施例2的經(jīng)皮吸收制劑(40cm2)。貼附后，進(jìn)行經(jīng)時采血直至528小時后， 測定血漿中的多奈哌齊的量。血漿中的多奈哌齊量的測定按照以下的方法進(jìn)行。向所得的IOOyL血漿中加入 內(nèi)標(biāo)物，用有機溶劑(提取溶劑)提取多奈哌齊及內(nèi)標(biāo)物。接著，蒸發(fā)除去有機溶劑。向得 到的殘渣中加入HPLC注入用溶解液，將其溶解，采用HPLC/MS/MS法進(jìn)行定量。多奈哌齊的血漿濃度變化如圖1及圖2所示。另外，基于A組及B組中的血漿濃
(non-compartment analysis) ( fMj^ :WinNonlin ver. 5. 1. 1)胃[JB 白勺 藥物動力學(xué)參數(shù)示于表1。 [表 1]
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(l-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚 滿-ι-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿中 的濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0. 025 0. 5ng/ml*cm2。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Cmax為0.025 0. 45ng/ml*cm2。
3.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Cmax為0.05 0. 4ng/ml*cm2。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述經(jīng)皮吸收制劑每單位面 積的 AUC 為 7. 5 75ng*hr/ml*cm2。
5.如權(quán)利要求4所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述AUC為10 62.5ng*hr/ml*Cm2。
6.如權(quán)利要求4所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述AUC為12.5 50ng*hr/ml*cm2。
7.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，Tmax為12 192hr。
8.如權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為24 ISOhr。
9.如權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為48 168hr。
10.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述經(jīng)皮吸收制劑每單位 面積的 AUC 為 7. 5 75ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。
11.如權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為24 ISOhr。
12.如權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為48 168hr。
13.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述經(jīng)皮吸收制劑每單位 面積的 AUC 為 10 62. 5ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。
14.如權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為24 ISOhr。
15.如權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為48 168hr。
16.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述經(jīng)皮吸收制劑每單位 面積的 AUC 為 12. 5 50ng*hr/ml*cm2，Tmax 為 12 192hr。
17.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為24 ISOhr。
18.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為48 168hr。
19.一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(l-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚 滿-ι-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿中 的濃度分布，所述經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的AUC為7. 5 75ng*hr/ml*cm2。
20.如權(quán)利要求19所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述AUC為10 62.5ng*hr/ml*cm2。
21.如權(quán)利要求19所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述AUC為12.5 50ng*hr/ml*Cm2。
22.如權(quán)利要求19 21中任一項所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，Tmax為12 192hr。
23.如權(quán)利要求22所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為24 ISOhr。
24.如權(quán)利要求22所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為48 168hr。
25.一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(l-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚 滿-ι-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿中 的濃度分布，Tmax為12 192hr。
26.如權(quán)利要求25所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為24 ISOhr。
27.如權(quán)利要求25所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中，所述Tmax為48 168hr。
28.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，用于所述患者5 150cm2的皮膚。
29.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，按照1 7次/周用于所述患者。
全文摘要
本發(fā)明提供一種經(jīng)皮吸收制劑，是含有2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚滿-1-酮及/或其鹽酸鹽的經(jīng)皮吸收制劑，在將所述經(jīng)皮吸收制劑給予患者時，作為血漿中的濃度分布，經(jīng)皮吸收制劑每單位面積的Cmax為0.025～0.5ng/ml*cm2。
文檔編號A61K9/70GK102046171SQ20098011960
公開日2011年5月4日 申請日期2009年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者丸山純代, 關(guān)谷純一, 坂元左知子, 明見仁, 花谷昭德 申請人:日東電工株式會社