專利名稱：鎮(zhèn)痛耐受性抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽作為有 效成分的、抑制阿片類鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥)的不良反應(yīng)(例如，鎮(zhèn)痛耐受性、痛覺過敏、依賴 性、便秘、嗜睡等)的藥劑等。
背景技術(shù)：
阿片類藥廣泛應(yīng)用于嚴重的急性和慢性疼痛。已知阿片類藥在顯示較強的鎮(zhèn)痛 效果的同時，也表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛耐受性、痛覺過敏、便秘、依賴性、嗜睡等不良反應(yīng)(The Medical Clinics of North America，2007年第91卷，第199頁)。以往，作為治療和/或預(yù)防阿片 類藥引起的鎮(zhèn)痛耐受性或痛覺過敏的主要方法，采取增加阿片類藥的給藥量、阿片類藥轉(zhuǎn) 換、改變給藥途徑等方法。但是，增加阿片類藥的給藥量時，阿片類藥自身所具有的便秘、惡 心、嗜睡、呼吸抑制、精神錯亂、免疫抑制等副作用也變得嚴重，從綜合的觀點來看，臨床有 效性的下降成為問題。另外，轉(zhuǎn)換阿片類藥或改變給藥途徑時，由于疼痛部位或患者的既往 癥(例如腎功能障礙、肝功能障礙等)，不少情況下可采用的選擇受到限制。作為減輕依賴性等阿片類藥的不良反應(yīng)的方法，例如有如下報道(1)作為阿片 類藥與超低用量的阿片類藥拮抗藥的混合劑的沃息特(Oxytrex ；The Journal of Pain, 2005 年，第 6 卷，第 392 頁)、恩倍達(Embeda ；Annual Meeting of The American Society ofAnesthesiologists, 2007年、摘要A1370)，與阿片類藥單獨給藥相比，可以減輕阿片類 藥的軀體依賴性。(2)甲基納曲酮可以改善阿片類藥給藥引起的便秘(The Annals of Pharmacotherapy, 2007年，第41卷，第984頁)。(3)氨基胍可以抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受性和 軀體依賴性(EuropeanJournal of Pharmacology, 2006 年，第 540 卷，第 60-66 頁)。(4) 非那雄胺可以抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受性和軀體依賴性(Hormones andBehavior, 2007年，第 51卷，第605頁)。(5)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥可以抑制阿片類藥的鎮(zhèn)痛 耐受性或依賴性(Naunyn-Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology，2000 年，第 361 卷，第 425 頁；The Clinical Journal ofPain，2000 年，第 16 卷，第 S73-9 頁)。(6) GMl 神 經(jīng)節(jié)苷脂的抑制劑可以抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受性或軀體依賴性等(US2004-0087607)。(7)腺 苷受體拮抗劑3，7-二甲基-1-炔丙基黃嘌呤(DMPX)可以抑制嗎啡引起的精神依賴性(參 考非專利文獻1)。(S)DMPX可以抑制海洛因引起的精神依賴性(參考非專利文獻2、專利文 獻1)。(9)8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因(CSC)可以抑制嗎啡引起的精神依賴性(參考非專 利文獻3)。(10)腺苷受體拮抗劑ZMM1385可以對阿片類肽之一的DAMGO引起的興奮性突 觸后電流產(chǎn)生影響(參考非專利文獻4)。(11)腺苷受體拮抗劑SCH59261與CSC可以抑制 嗎啡的軀體依賴性(參考非專利文獻8)。另一方面，已知腺苷在生物體內(nèi)廣泛分布，通過其受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎 臟、平滑肌等顯示各種生理作用(參考非專利文獻5)。例如，已知腺苷A1拮抗劑具有促進排便的作用(參考非專利文獻6)。另外，已知 腺苷A2a受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別相關(guān)，已知其拮抗劑可以用作例如帕金森病等的治療藥(參考非專利文獻7)，另外，還已知用于治療不寧腿綜合征(RLQ等的包含腺苷A2a受體拮 抗劑和阿片類藥的組合物等(參考專利文獻2和；3)。另外，已知使用腺苷A2a受體拮抗劑 來減輕酒精或阿片類藥等濫用藥物引起的慢性消耗等的方法(參考專利文獻1和4)、表現(xiàn) 慢性肌肉骨骼疼痛的疾病的治療方法(參考專利文獻幻等。另外，也已知腺苷A2b受體拮 抗劑可以用作便秘的治療藥(參考專利文獻6)。作為具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物，已知例如下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、 (IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)、(VIII)等表示的化合物(參考 專利文獻7 13、非專利文獻9 11)。
權(quán)利要求
1.一種抑制阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)的藥劑，其含有具有腺苷A2a受體拮抗作用的化 合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性或便秘。
3.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥劑，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物 為下式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
5.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥劑，其中具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物 為下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
6.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥劑，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表 示的化合物，
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥劑，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉片、安 普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、依托 尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待因、 希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、二 甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納洛 芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、羥 哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾啡 烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐嗎 啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛啡烷、左啡 那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥劑，其中，阿片類藥為嗎啡。
9.一種治療和/或預(yù)防疼痛的藥劑，其中，組合含有(a)具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽和(b)阿片類藥。
10.一種治療和/或預(yù)防疼痛的藥劑，以(a)具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其 藥學上容許的鹽和(b)阿片類藥為有效成分，用于將(a)與(b)同時或間隔一定的時間分 別給藥。
11.如權(quán)利要求9或10所述的藥劑，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下式 (I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
12.如權(quán)利要求9或10所述的藥劑，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下式 (I)、(II)或(III)表示的化合物，
13.如權(quán)利要求9或10所述的藥劑，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下式 (IA)、(IB)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化 合物，
14.如權(quán)利要求9至13中任一項所述的藥劑，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉 片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待 因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納 洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、 羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾 啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐 嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
15.如權(quán)利要求9至13中任一項所述的藥劑，其中，阿片類藥為嗎啡。
16. 一種試劑盒，其特征在于，包含(a)含有下式(I) (VIII)中的任一個表示的化 合物或其藥學上容許的鹽的第一成分和(b)含有阿片類藥的第二成分，
17.
18.如權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中，(a)為含有下式(IA)、(IB)、(IIA)、(ΙΙΙΑ)、 (IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其藥學上容許的鹽的 第一成分，
19.如權(quán)利要求16至18中任一項所述的試劑盒，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉 片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待 因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納 洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、 羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾 啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐 嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
20.如權(quán)利要求16至18中任一項所述的試劑盒，其中，阿片類藥為嗎啡。
21.一種醫(yī)藥組合物，其含有(a)下式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物或其藥 學上容許的鹽和(b)阿片類藥，
22.如權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組合物，其中，(a)為下式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其藥學上容許的鹽，
23.如權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組合物，其中，(a)為下式(IA)、(IB)、(IIA)、(ΙΙΙΑ)、 (IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物或其藥學上容許的鹽，
24.如權(quán)利要求21至23中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，阿片類藥為選自由阿尼 利定、鴉片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依 索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡 因、可待因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地 匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那 碎因、納洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、 氫可酮、羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利 定、非諾啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈 米特、芐嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛 啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
25.如權(quán)利要求21至23中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，阿片類藥為嗎啡。
26.—種抑制阿片類藥的不良反應(yīng)的方法，其中，包括給藥有效量的具有腺苷A2a受體 拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性或便秘。
28.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性。
29.如權(quán)利要求沈至觀中任一項所述的方法，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化 合物為下式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
30.如權(quán)利要求沈至觀中任一項所述的方法，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化 合物為下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
31.如權(quán)利要求沈至觀中任一項所述的方法，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化 合物為下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、 (VII)或(VIII)表示的化合物，
32.如權(quán)利要求沈至31中任一項所述的方法，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉 片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待 因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納 洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、 羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾 啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐 嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛啡烷、左1啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
33.如權(quán)利要求沈至31中任一項所述的方法，其中，阿片類藥為嗎啡。
34.一種疼痛的治療和/或預(yù)防方法，其中，包括組合給藥有效量的(a)具有腺苷A2a受 體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽和有效量的(b)阿片類藥。
35.一種疼痛的治療和/或預(yù)防方法，其中，將有效量的(a)具有腺苷A2a受體拮抗作 用的化合物或其藥學上容許的鹽和有效量的(b)阿片類藥同時給藥或間隔一定的時間分 別給藥。
36.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
37.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
38.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或 (VIII)表示的化合物，
39.如權(quán)利要求34至38中任一項所述的方法，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉 片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待 因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納 洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、 羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾 啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐 嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
40.如權(quán)利要求34至38中任一項所述的方法，其中，阿片類藥為嗎啡。
41.具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽用于制造阿片類藥的不 良反應(yīng)的抑制劑的應(yīng)用。
42.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性或便秘。
43.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性。
44.如權(quán)利要求41至43中任一項所述的應(yīng)用，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化 合物為下式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
45.如權(quán)利要求41至43中任一項所述的應(yīng)用，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
46.如權(quán)利要求41至43中任一項所述的應(yīng)用，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化 合物為下式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、 (VII)或(VIII)表示的化合物，
47.如權(quán)利要求41至46中任一項所述的應(yīng)用，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉 片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待 因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納 洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、 羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾 啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐 嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替唆、嗎啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
48.如權(quán)利要求41至46中任一項所述的應(yīng)用，其中，阿片類藥為嗎啡。
49.(a)具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽與(b)阿片類藥的組 合用于制造疼痛的治療和/或預(yù)防劑的應(yīng)用。
50.(a)具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽和(b)阿片類藥用于 制造將(a)和(b)同時給藥或間隔一定的時間分別給藥的疼痛的治療和/或預(yù)防劑的應(yīng) 用。
51.如權(quán)利要求49或50所述的應(yīng)用，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
52.如權(quán)利要求49或50所述的應(yīng)用，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其藥學上容許的鹽，
53.如權(quán)利要求49或50所述的應(yīng)用，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或 (VIII)表示的化合物，
54.
55.如權(quán)利要求49至53中任一項所述的應(yīng)用，其中，阿片類藥為嗎啡。
56.具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽，其用于抑制阿片類藥的 不良反應(yīng)。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性 或便秘。
58.如權(quán)利要求56所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性。
59.如權(quán)利要求56至58中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，具有腺苷 A2a受體拮抗作用的化合物為下式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
60.如權(quán)利要求56至58中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，具有腺苷 A2a受體拮抗作用的化合物為下式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
61.如權(quán)利要求56至58中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，具有腺苷
62.如權(quán)利要求56至61中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，阿片類 藥為選自由阿尼利定、鴉片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻 丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他 秦、凱托米酮、可卡因、可待因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可 待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地 索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾 匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌 替唆、海洛因、苯腈米特、芐嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、 哌替啶、嗎啡、左洛啡烷、左啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
63.如權(quán)利要求56至61中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽，其中，阿片類藥 為嗎啡。
64.(a)具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽與(b)阿片類藥的組 合，其用于疼痛的治療和/或預(yù)防。
65.(a)具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽與(b)阿片類藥的組 合，其用于將(a)和(b)同時使用或間隔一定的時間分別使用以治療和/或預(yù)防疼痛。
66.如權(quán)利要求64或65所述的組合，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(I) (VIII)中的任一個表示的化合物，
67.如權(quán)利要求64或65所述的組合，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(I)、(II)或(III)表示的化合物，
68.如權(quán)利要求64或65所述的組合，其中，具有腺苷A2a受體拮抗作用的化合物為下 式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IVA)、(V)、(VIA)、(VII)或(VIII)表示的化合物，
69.如權(quán)利要求64至68中任一項所述的組合，其中，阿片類藥為選自由阿尼利定、鴉 片、安普羅米德、烯丙羅定、阿法羅定、阿芬太尼、異美沙酮、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依索庚嗪、 依托尼秦、依他佐辛、內(nèi)啡肽、腦啡肽、羥考酮、羥嗎啡酮、氯尼他秦、凱托米酮、可卡因、可待 因、希爾嗎啡烷、地阿嗎啡酮、嗎苯丁酯、地佐辛、強啡肽、二氫可待因、二氫嗎啡、地匹哌酮、 二甲噻丁、地美沙朵、地美庚醇、舒芬太尼、替利定、右嗎拉胺、地索嗎啡、曲馬朵、那碎因、納 洛芬、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片全堿、氫可酮、 羥哌替啶、氫化嗎啡酮、匹米諾定、哌腈米特、芬太尼、非那佐辛、非那多松、苯哌利定、非諾 啡烷、布托啡諾、丁丙諾啡、丙哌利定、丙氧芬、普羅庚嗪、二甲哌替啶、海洛因、苯腈米特、芐嗎啡、噴他佐辛、麥羅啡、美沙酮、美他佐辛、美托酮、美普他酚、哌替啶、嗎啡、左洛啡烷、左 啡那洛芬太尼、左啡諾和雷米芬太尼組成的組中的阿片類藥。
70.如權(quán)利要求64至68中任一項所述的組合，其中，阿片類藥為嗎啡。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抑制阿片類鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥)的不良反應(yīng)的藥劑，其含有具有腺苷A2A受體拮抗作用的化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分；一種抑制阿片類鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥)的不良反應(yīng)的藥劑，其中，該阿片類鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥)的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性或便秘；一種抑制阿片類鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥)的不良反應(yīng)的藥劑，其中，該阿片類鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥)的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)痛耐受性；等。
文檔編號A61K31/427GK102046201SQ20098011966
公開日2011年5月4日 申請日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者九里俊二, 佐佐木克敏, 大內(nèi)潤, 小島陽三, 白倉史郎, 篠田克己 申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社