專利名稱：吡咯烷稠合的吲哚并苯并二氮雜*hcv ns5b抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請一般性地涉及新式I化合物，包括它們的鹽，所述化合物具有抗丙型肝炎 病毒(HCV)的活性，并且可用于治療感染有HCV的那些患者。本申請還涉及含有這些化合 物的組合物以及使用這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬 人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā) 展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢喟被嵝蛄羞M(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣 泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病 毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬 性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。 已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型 在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡 管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響進(jìn)行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個(gè)核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)， 其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在 多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV 而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成受到兩種病毒蛋白 酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二 種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并 且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其 充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子(cofactor)，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定 位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白質(zhì)水 解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV 聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述 在"Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. ， Journal of Virology 2002，3482—3492)禾口 Defrancesco andRice, Clinics in Liver Disease 2003,7,211-242 中。
目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn) 生持續(xù)的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的臨床結(jié)果證明， 作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn) 性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療 HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。本發(fā)明提供了下述技術(shù)益處，例如所述化合物是新化合物并且有效抗丙型肝炎。 另外，所述化合物提供了對于藥物用途的益處，例如在以下方面的一種或多種益處它們的 作用機(jī)理，結(jié)合效率、抑制效率、靶標(biāo)選擇性、溶解性、安全性能(safety profiles)或生物 利用度。HCV NS5B抑制劑已經(jīng)在美國專利7，399，758中披露。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I化合物，包括其藥用鹽，以及組合物和使用這些化合物的方法。本發(fā)明一個(gè)方面為式I化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為CONR8R9 ；R2為烷基；R3為烷基；或 者，NR2R3 —起構(gòu)成取代有2個(gè)烷基取代基的嗎啉基；R4為氫、烷基、烷基CO、(R13)烷基、 ((R13)烷基)CO、(R13)CO, (R13)COCO, (Ar1)烷基或(Ar1)CO ；R5 為烷氧基；R6 為環(huán)烷基；R8 為 (R10) (R11)NSO2 ；R9為氫；R10為烷基；R11為烷基；R13為二烷基氨基，或R13為吡咯烷基且所述 吡咯烷基取代有0-3個(gè)烷基取代基；且Ar1為苯基或咪唑基，且所述苯基或咪唑基取代有 0-2個(gè)烷基取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中R1為CONHSO2We52；R2為甲基；R3為甲基； 或者，NR2R3 —起構(gòu)成取代有2個(gè)甲基取代基的嗎啉基；R4為氫、甲基、異丙基、芐基、乙?；?CONlfe2、N, N- 二甲基氨基丙基、COCH2^ii2、COCONMe2、(甲基咪唑基)甲基、(甲基咪唑基) CO或(甲基吡咯烷基)CO ；R5為甲氧基；R6為環(huán)己基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為CONR8R9；R8為烷基SO2、環(huán)烷基S02、 鹵代烷基 SO2, (Riq) (R11)NSO2 或(R12)SO2 ；且 R9 為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R5為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R5為甲氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R6為環(huán)己基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R8為(R10)(R11)NSO2或(R12)SO20
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物具有下述立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自
11.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
12.權(quán)利要求11的組合物，其還包含至少一種對HCV具有治療益處的其它化合物，其中 所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋白酶 抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制劑、
13.一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1 的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其還包括給藥至少一種對HCV具有治療益處的其它化合物， 其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋 白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制 劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋放抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV 復(fù)制子抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I化合物，包括它們的鹽，以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治療感染有HCV的那些患者。
文檔編號A61P31/12GK102046630SQ200980119873
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者楊忠, 約翰·A·本德, 約翰·F·卡多 申請人:百時(shí)美施貴寶公司