專利名稱：用于抗病毒治療的carba-核苷類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具體地，涉及具有抗黃病毒科感 染活性的核苷，最具體地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依賴性的RNA聚合酶的抑制劑。
背景技術(shù)：
包括黃病毒科的病毒包括至少3個可區(qū)分的屬，包括瘟病毒屬、黃病毒屬和丙型 肝炎病毒屬(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。盡管瘟病毒屬會造成許多經(jīng) 濟上重要的動物疾病，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經(jīng)典的豬霍亂病毒(CSFV，豬霍亂) 和羊邊境病(BDV)，它們在人疾病中的重要性尚未明確表征(Moermig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黃病毒屬會引起重要的人疾病，例如登革熱和黃熱病，而丙型肝炎病 毒屬會造成人的丙型肝炎病毒感染。由黃病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼羅病 毒(WNV)日本腦炎病毒(JEV)，蜱傳腦炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷腦炎，圣路易斯腦炎， 鄂木斯克出血熱病毒和濟卡病毒(Zika virus) 0來自黃病毒科病毒的混合感染，會在世界 范圍內(nèi)造成顯著的死亡率、發(fā)病率和經(jīng)濟損失。因此，需要為黃病毒科病毒感染開發(fā)有效的 治療。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦點指向開發(fā)治療人的慢性 HCV 感染的改進的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Bymock 等人在 Antiviral Chemistry& Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中綜述了許多HCV治療。RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)是為開發(fā)新穎的HCV治療劑而研究的最好 的靶物之一。NS5B聚合酶是處于早期人臨床試驗中的抑制劑靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002 Al)。利用鑒別選擇性抑制劑的篩選測定法(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 1-10 ；De Clercq, Ε. (2001) J. Clin. Virol. 22 73-89)，已經(jīng)在生化和結(jié)構(gòu)水平廣泛地表征了這些酶。生化靶物例如NS5B在開發(fā)HCV療法 中是重要的，因為HCV不能在實驗室中復制，且存在開發(fā)基于細胞的測定法和臨床前動物 系統(tǒng)的困難。目前，主要存在2類抗病毒化合物，利巴韋林(一種核苷類似物)和干擾 素-α (α) (IFN)，它們用于治療人的慢性HCV感染。單獨的利巴韋林不能有效地降低病毒 RNA水平，具有顯著的毒性，且已知會誘發(fā)貧血。已經(jīng)報道，IFN和利巴韋林的組合可以有效 地治療慢性丙型肝炎(Scott, L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是小于半數(shù)接受該 治療的患者表現(xiàn)出持久的益處。公開了核苷類似物用于治療丙型肝炎病毒的用途的其它專 利申請包括 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/03四20 和 WO 02/18404，但是HCV感染的其它治療仍然不可用于患者。因此，迫切需要具有提高的抗病毒 和藥物代謝動力學性質(zhì)的藥物，其具有針對HCV抗性的發(fā)展的增強的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望的副作用和延長的體內(nèi)有效半衰期(De Francesco, R.等人(2003)Antiviral Research 58:1-16)。在 Carbohydrate Research 2001,331 (1),77-82 ； Nucleosides &NucIeotides (1996)，15(1-3)，793-807 ；Tetrahedron Letters (1994)，35(30)，5339-42 ； Heterocycles(1992)，34(3)，569-74 ；J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1985,3,621-30 ； J. Chem.Soc. Perkin Trans. 1 1984，2，229—38 ;W0 2000056734 ；Organic Letters(2001), 3(6)，839-842 ;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999，20，2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986， 29(11),2231-5中，已經(jīng)公開了核堿基吡咯并[1，2_f] [1，2，4]三嗪、咪唑并[1,5-f] [1,2, 4]三嗪、咪唑并[1,2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4，3_f] [1，2，4]三嗪的某些核 苷。但是，尚未公開這些化合物用于治療HCV。Babu, Y. S.，W02008/089105和W02008/41079 公開了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪核堿基 (nucleobases)的核苷。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制黃病毒科病毒的化合物。本發(fā)明也包含這樣的化合物，其抑制 病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制細胞核酸聚合酶。 因此，本發(fā)明的化合物可用于治療人和其它動物的黃病毒科感染。在一個方面，本發(fā)明提供了式I的化合物式I或其藥學上可接受的鹽；其中R1、! 2、! 3、! 4 或 R5 中的至少一個是 N(Ra)2、N3、CN、N02、S(0)nRa、鹵素、(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳環(huán)基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)取代的鏈烯基、(C2-C8)炔 基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C「C8)烷基，并且每個剩余的R1、! 2、! 3、! 4或R5獨立地是H、 0Ra、N(Ra)2、N3、CN、N02、S(0)nRa、鹵素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環(huán)基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)取代的鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8) 烷基，或在鄰近碳原子上的任意2個R1、! 2、! 3、! 4或R5 —起形成-O(CO)O-,或與它們結(jié)合的 環(huán)碳原子一起形成雙鍵；每個η獨立地是0、1或2 ；每個Ra獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8是鹵素、NR"R12、N(R")OR11 JRiiNRiiR1^OR11或SR11。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R9是H或NR"R12。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，表示為式II，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中R7是H或
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中X1是N且R3是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R2或R4中的至少一個是0Ra。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中每個R2和R4是0Ra。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中X2是CH且R1選自甲基、CH20H、CH2F,乙烯 基或乙炔基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中X2是CH，R1是H且R5是N3、CN、甲基、 CH20H、乙烯基或乙炔基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中R1是甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9或11中任一項的化合物，其中R5是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的化合物，其中R2和R4是0H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的化合物，其中W1和W2各自獨立地是式Ia基團。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的化合物，其中R7是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，它是外消旋物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、多晶型物、假多晶型物或無定形的形式。
18.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-17中任一項的化合物和藥學上可接 受的載體。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其還包含至少一種其它治療劑。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自干擾素、利巴韋林類似物、 NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶1抑制劑、親環(huán)蛋白抑制劑、保肝藥、HCV的非核苷抑制劑，和用于治療HCV的其它藥物。
21.抑制HCV聚合酶的方法，其包括對需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán) 利要求1-16中任一項的化合物。
22.治療由黃病毒科病毒導致的病毒感染的方法，其包括對需要這種治療的哺乳動物 施用治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或藥物組合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述病毒感染由選自下述的病毒導致登革熱病毒、黃熱 病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、Kimjin病毒、墨累山谷腦炎病毒、圣路 易斯腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒和丙型肝炎病毒。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒導致。
25.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，還包括施用至少一種其它治療劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述至少一種其它治療劑選自干擾素、利巴韋林類似 物、NS3蛋白酶抑制劑、NS^3聚合酶抑制劑、NSfe抑制劑、α -葡萄糖苷酶1抑制劑、親環(huán)蛋 白抑制劑、保肝藥、HCV的非核苷抑制劑，和用于治療HCV的其它藥物。
27.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療由選自 下述的病毒導致的病毒感染登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦 炎病毒、Kimjin病毒、墨累山谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒 性腹瀉病毒、濟卡病毒和丙型肝炎病毒。
28.本文所述的化合物或方法。
全文摘要
提供了式I核苷的咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，其磷酸酯和其前藥。提供了可用于治療黃病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、組合物和方法。其中X1或X2獨立地是C-R10或N，且X1或X2中至少一個是N。式I
文檔編號A61K31/41GK102046626SQ200980120218
公開日2011年5月4日 申請日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者A·丘, C·U·金, J·帕里斯, 許潔 申請人:吉里德科學公司