專利名稱：陽離子活性劑透皮輸運組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及陽離子活性劑的透皮輸運。具體而言，本發(fā)明涉及適用于陽離子活性 劑的透皮輸運的組合物，特別是適用于陽離子活性劑的離子電滲透皮輸運的組合物。
背景技術(shù)：
腸胃外給藥的透皮途徑與其他給藥途徑相比有很多優(yōu)點。在制藥領(lǐng)域中，透過皮 膚給藥的方法和設(shè)備是公知的。通常，透皮給藥采用被動透皮系統(tǒng)(如透皮治療系統(tǒng)，TTS) 來發(fā)揮作用，該系統(tǒng)通過擴散過程以確定的速率透過皮膚來輸運藥物物質(zhì)。因此，對某些種 類的藥物物質(zhì)，透皮輸運藥物的效率很低。特別是，離子化藥物常常無法以治療有效速率被 動地滲透透過皮膚。離子電滲療法最初是由LeDuc在1908年進(jìn)行描述，并且更早是在US 222, 276(1879)和US 486,902(1892)中描述的。從那以后，就發(fā)現(xiàn)了離子電滲療法在輸運 帶離子電荷的治療藥物分子中的商業(yè)用途，如匹魯卡品、利多卡因、地塞米松、利多卡因和 芬太尼。一般來說，離子電滲療法是這樣一種輸運方法，其依靠的基本原理是施加電流能 夠提供外部能量從而使藥物離子能夠通過皮膚或增強藥物離子的通過，這可能是通過增加 藥物透過皮膚細(xì)胞膜的滲透性來實現(xiàn)的。當(dāng)將帶正電荷的離子(如陽離子活性劑)置于離 子電滲系統(tǒng)的陽極中或陽極下，當(dāng)施加電流時，這些離子會被迫離開陽極，并且沿電場的方 向朝放置在皮膚附近區(qū)域的陰極移動。在這個過程中，陽離子藥物通過皮膚的輸運得到增 強或變得容易。可以用活性藥物成分的不同形式來使用離子電滲療法，最有利的是用帶電 荷的形式，從而使其在電場內(nèi)直接穿過屏障(如皮膚)。在離子電滲療法中，與上述擴散控制的透皮輸運不同，相對于活性成分的皮膚流 量水平，設(shè)備的皮膚接觸面積以及設(shè)備內(nèi)的活性成分濃度就沒有那么重要?；钚猿煞滞高^ 皮膚的輸運很大程度上取決于施加的電流，通過施加的電流可以迫使活性成分進(jìn)入皮膚。典型的離子電滲藥物輸運系統(tǒng)包括一個電解電力系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括粘附于患者 不同皮膚區(qū)域(優(yōu)選鄰近區(qū)域)的陽極和陰極，每個電極都通過電線與遠(yuǎn)程電源(remote power supply)相連，該遠(yuǎn)程電源通常是由微處理器控制的電子儀器。這種設(shè)備的類型已經(jīng) 公開，包括構(gòu)造簡單的系統(tǒng)(如US 5，685，837或US 6，745，071)以及更為復(fù)雜的系統(tǒng)，這 些系統(tǒng)主要為專家所知。用于利多卡因和芬太尼的離子電滲透皮系統(tǒng)已引入美國市場。對于藥物的施用，已將液體的或凝膠化的含水制劑加入到離子電滲設(shè)備中(如 US 5，558，633)。然而，在這種設(shè)備中，由于如“本底”電解質(zhì)的存在，可能會損害藥物活 性成分的離子電滲輸運(參見，例如，Luzardo-Alvarez, A.等人，Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(2000),27th Ed.，pp. 159-160)。對于離子電滲設(shè)備的結(jié)構(gòu)，缺少能夠不產(chǎn)生“本底”反離子的藥用凝膠 或液體。而且，由于一些聚合結(jié)構(gòu)的有害性質(zhì)，在離子電滲設(shè)備中使用聚合物常常會導(dǎo)致藥物輸運的穩(wěn)定性受損。盡管在US 5，993，849中已經(jīng)描述了用于皮膚或透皮治療系統(tǒng)的 包含含氨基的甲基丙烯酸酯共聚物和二羧酸或三羧酸的粘合劑，但在該現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中， 這種混合物在離子電滲組合物中的適用性還沒有得到認(rèn)可。多種藥物活性物質(zhì)存在副作用，如損害腎臟或肝臟功能，當(dāng)口服這些藥物時可以 會引發(fā)這些副作用。因此，在這些情況中，就需要腸胃外給藥，因為這種給藥途徑不易引起 所述副作用。另一方面，對于多種疾病或病癥的治療，為了獲得快速的治療效果，例如，減輕 疼痛，迅速起效是十分重要的。因此，在這種情況下，采用透皮治療系統(tǒng)(TTQ的透皮給藥 便不能解決問題，因為這些給藥形式是依靠被動擴散，這會導(dǎo)致起效慢以及相當(dāng)長的“滯后 時間”(1小時或更久)。另外，當(dāng)為陽離子活性物質(zhì)時，通過被動擴散的透皮傳輸?shù)男释?常很低。因此，使用常規(guī)的TTS來快速輸運治療有效量的該活性物質(zhì)是不可行的。然而，離子電滲療法本身存在引起副作用的風(fēng)險，例如，皮膚刺激、紅斑、灼燒感或 甚至是皮膚壞死，特別是當(dāng)電流強度增大或當(dāng)離子電滲療法持續(xù)時間過長時。另一方面，為 進(jìn)行高劑量治療劑的給藥就需要增大電流強度，這是因為經(jīng)離子電滲輸運的藥物離子的量 直接與施加電流的量和時間成比例。一般來說，為避免灼燒感或燒傷皮膚，電流強度不應(yīng)超 過600μΑ/(3Π 2。輸出電壓一般在0.5 IOV的范圍內(nèi)，這取決于兩個電極和中間皮膚區(qū)域 之間的電阻，其可以為50kQ以上。通過離子電滲療法的透皮藥物傳輸是一個復(fù)雜的過程，其可能受到多種參數(shù)的影 響，如電解質(zhì)的濃度，電極材料的離子強度、類型、組成和粘度，離子電滲療法的持續(xù)時間， 皮膚電阻或者電極的面積大小?？傊藗儗τ谶@些參數(shù)對離子電滲過程中的各種影響知 之甚少。而且，為了滿足嚴(yán)格的蓋侖派醫(yī)學(xué)要求(galenic requirements)，透皮離子電滲 設(shè)備必須含有具有規(guī)定離子強度的規(guī)定電解質(zhì)濃度，以確?；钚晕镔|(zhì)按所需的恒定速率傳 輸入皮膚，并確保透皮給藥的劑量安全并有療效。為了滿足這些要求，離子電滲設(shè)備通常設(shè)有電極儲庫(reservoir)，所述電極儲庫 包含溶解的活性物質(zhì)(藥物物質(zhì))和另外的電解質(zhì)(例如鹽，如NaCl，以及緩沖劑物質(zhì))的 混合物。因此，至少基本上可以獲得足夠高的電解質(zhì)濃度和離子強度。然而，由于其小尺寸 和可移動性，這些離子添加劑從電極室(electrode compartment)到皮膚的傳輸相對較快。 因此，電極室中的電解質(zhì)被耗盡并且離子強度會降低。這最終會導(dǎo)致電場衰減，從而使離子 電滲設(shè)備不穩(wěn)定和難以控制。當(dāng)為具有高度特異性活性或者窄療效指數(shù)的活性物質(zhì)(即藥 物物質(zhì))時，由于患者會暴露于嚴(yán)重的安全隱患中，這個問題是特別重要的。基于以上情況，因此，本發(fā)明的一個主要目的是提供適用于至少一種陽離子活性 劑的透皮輸運，特別是離子電滲透皮輸運的組合物。更具體地，本發(fā)明的一個目的是提供可 以高效、快速起效和安全的透皮離子電滲輸運陽離子活性劑的組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供適合用在至少一種陽離子活性劑的透皮輸運中，特別 是用在離子電滲透皮輸運中的組合物，同時減少或消除前述缺點，特別是電解質(zhì)的耗盡以 及伴隨的電場強度降低。發(fā)明內(nèi)容于離子電滲透皮輸運的改性組合物。本發(fā)明基于，至少部分基于這樣的令人驚奇的觀察結(jié)果將聚胺或者聚胺鹽加入 離子電滲儲庫組合物(其特別為含水(液體或凝膠化的)皮膚接觸式組合物)中會使陽離 子治療活性劑的離子電滲透皮輸運的效率增強，而不會引起活性物質(zhì)輸運的明顯波動或下 降，或者基本上不會引起皮膚刺激。通過使用根據(jù)本發(fā)明的組合物作為離子電滲貼劑的陽極藥物儲庫，離子電滲透皮 輸運的效率可以通過增強電流而提高，同時避免了上述缺點。例如，本發(fā)明的包含聚胺的組 合物可以使用高達(dá)4mA/cm2的電流而不會給進(jìn)行這種治療的對象造成明顯的紅斑。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于透皮輸運至少一種陽離子活性劑或其鹽的組 合物，該組合物包含-所述至少一種陽離子活性劑或其鹽，-至少一種聚胺或/和聚胺鹽，-水或含水溶劑混合物；以及-可選地，一種或多種添加劑。在另一個實施方式中，上述組合物為水凝膠。在其他實施方式中，上述含水組合物 或水凝膠被吸附到吸收材料上。在又一個實施方式中，所述包含聚胺的組合物進(jìn)一步包含選自脂肪酸和二羧酸中 的至少一種酸。在又一個實施方式中，所述組合物為具有皮膚粘性的粘性組合物，優(yōu)選為自粘性 組合物。在又一個實施方式中，所述組合物包含烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物，0.5 IOwt %的至少一種陽離子活性劑或其鹽，0. 02 0. 5wt%的對-羥基苯甲酸甲酯，1.0 5. Owt %的月桂酸以及0. 05 0. 75襯％的己二酸，并且所述組合物的水含量為至少 80wt%o在又一個實施方式中，所述組合物包含4 7wt%的烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺 共聚物，3 5wt%的至少一種陽離子活性劑或其鹽，1 5wt%的月桂酸，0. 05 0. 75wt% 的己二酸，0. 05 0. 75wt%的對-羥基苯甲酸甲酯，84 88wt%的水。本發(fā)明進(jìn)一步包括所述組合物作為透皮貼劑的組分或者作為離子電滲透皮貼劑 的組分的用途。本發(fā)明進(jìn)一步包括所述組合物在向需要用陽離子活性劑治療的對象進(jìn)行透皮或 離子電滲施用這類活性劑的方法中的用途。在下面的“具體實施方式
”中描述了其他實施方式。本發(fā)明的組合物通常用于具有陽離子結(jié)構(gòu)的治療活性劑，特別是帶有氨基或亞氨 基的活性劑。因此，本發(fā)明適用于透皮(特別是通過離子電滲方法)施用鎮(zhèn)痛劑，如芬太尼 或嗎啡；止吐劑，如格拉司瓊；或者其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物化合物，如利斯的明或雪花胺。當(dāng)用于透皮輸運活性物質(zhì)時，本發(fā)明的組合物起到了基質(zhì)或儲庫的作用，所述至 少一種陽離子活性劑從該組合物中釋放至皮膚，然后被動地或通過離子電滲療法滲透過皮 膚。
具體實施例方式本發(fā)明涉及適用于透皮輸運，特別是離子電滲輸運至少一種陽離子活性劑或其鹽 的組合物。術(shù)語“陽離子活性劑”通常是指以帶有正電荷的離子(陽離子)存在的或者能夠 在含水介質(zhì)中形成正電荷的活性劑。例如，許多生物活性劑具有這樣的官能團(tuán)，其在含水介 質(zhì)中容易轉(zhuǎn)變?yōu)殛栯x子或解離成帶正電荷的離子和反離子，如堿性活性劑的可溶性鹽。術(shù)語“活性劑”具體包括在對人或動物施用時具有有益效果的治療活性劑、藥理學(xué) 活性劑以及其他制劑。一般來說，術(shù)語“活性劑”包括藥物物質(zhì)或藥用活性劑。術(shù)語“活性 劑”進(jìn)一步包括用于獸醫(yī)學(xué)的制劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含水或含水溶劑混合物。優(yōu)選地，相對于所述組合物的總 重量，水或溶劑混合物的比例為至少15wt%，更優(yōu)選40wt%。根據(jù)另一個實施方式，水含量 或者所述溶劑混合物的比例在80 99wt %的范圍內(nèi)。術(shù)語“含水溶劑混合物”通常包括含有水和至少一種其他溶劑的液體混合物，所述 其他溶劑通常選自極性、可與水混溶的溶劑中，例如醇類溶劑(如乙醇、異丙醇、丙三醇)。術(shù)語“聚胺”具體包括具有至少兩個帶正電荷的基團(tuán)的陽離子有機化合物，在所述 帶正電荷的基團(tuán)中，優(yōu)選的是，氨基，其選自伯氨基、仲氨基和叔氨基中。本發(fā)明還包括含有 例如吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基的聚胺。一般來說，根據(jù)本發(fā)明使用的聚胺優(yōu)選包括為聚合物或大分子的聚合電解質(zhì)，其 在溶解于水或含水溶劑中時包含兩個或多個正電荷。因為正電荷被固定于聚胺化合物上， 而這些化合物由于其大小又被固定于組合物中或其可移動性降低，所以當(dāng)將所述組合物用 于離子電滲給藥的方法中時，基本防止了將這些離子添加劑運輸至皮膚或反電極。因此，可 以防止離子強度的降低，并且離子電滲過程可以被保持更長的時間，同時保持有效的透皮 吸收。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述聚胺優(yōu)選選自丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯 共聚物、烷基化的丙烯酸共聚物和烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物中。這些共聚物包含兩個 或多個如上限定的氨基。所述烷基優(yōu)選選自C1-C12烷基(直鏈或支鏈)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基中。所述烷基化的共聚物也可以包括羥基化的烷基，優(yōu)選C1 C12羥烷基，例如羥甲基、 羥乙基或羥丙基。對于所述聚胺，優(yōu)選的氨基為存在于有機化合物，優(yōu)選存在于聚合有機化合物中 的“二氨基乙基”部分。更優(yōu)選的聚胺為聚合聚胺，其包括例如甲基丙烯酸酯共聚物，如丁基化或/和甲 基化的甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物。優(yōu)選的共聚物包括歐洲藥 典(Ph. Eur)中描述的“堿性丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物”，USP/NF中描述的“氨基甲基 丙烯酸酯共聚物”以及“日本藥用賦形劑(Japanese Pharmaceutical Excipients) ”中 描述的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E”。這些共聚物是市售的，其商標(biāo)為Eudragit (購自 Evonik Industries，以前是 Degussa)，例如 Eudragit RL 100、Eudragit RL PQ、 Eudragit· RS 100、Eudragit RS PQ、Eudragit E 100。特別優(yōu)選 Eudragit E 100 作為用于本發(fā)明的組合物中的聚胺化合物。EUDRAGIT E 100是基于甲基丙烯酸二甲基氨基 乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物。該聚合物的平均分子量為大約 150，000。一般來說，可將包含至少兩個如上限定的氨基的任何聚胺用在本發(fā)明的組合物 中，只要其毒理學(xué)上是安全的并且適用于制藥產(chǎn)品中。用于制備本發(fā)明組合物的聚胺可以進(jìn)一步選自環(huán)聚胺或大環(huán)聚胺，如1，4，7， 10-四氮雜環(huán)十二烷，基于氮丙啶單體的聚胺，如聚乙烯亞胺，以及聚乙烯胺，1，4_ 丁二胺， 1，5_戊二胺，亞精胺，精胺，以及聚甲基吖丙啶，聚乙烯胺，聚乙烯亞胺，聚乙烯咪唑，聚乙烯 吡啶和多胍。優(yōu)選地，本發(fā)明的聚胺化合物的分子量為1500以上。在另一個實施方式中，本發(fā)明的組合物包含選自上面限定的聚胺化合物中的至少 兩種不同聚胺化合物的組合。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物使用的聚胺化合物以聚胺鹽，特別是以水溶性聚胺 鹽的形式存在。采用標(biāo)準(zhǔn)程序，通過將上述聚胺與合適的酸(優(yōu)選有機酸)結(jié)合或反應(yīng)以 得到合適的鹽。優(yōu)選地，相對于所述組合物的總重量，所述聚胺或聚胺鹽的比例在1 25wt %，更 優(yōu)選5 20wt%，特別優(yōu)選10 ISwt %的范圍內(nèi)。在其他實施方式中，所述組合物可以包 含 3. 0 10. (^1%，或 4. 0 9. (^1%，或 5. 0 8. (^{%，或 5. 0 6. 0wt%，或約 5. 86% 的上述烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物，如EUdragit E 100。加入到所述包含聚胺的組合物中的陽離子活性劑優(yōu)選為選自下列陽離子活性劑 中的一種或多種-阿片類激動劑，包括如芬太尼、舒芬太尼、嗎啡、嗎啡衍生物(如可待因或海洛 因、二氫可待因、二氫嗎啡酮、氧可酮、二氫可待因酮)、哌替啶、氯苯哌酰胺、氰苯哌酯、美沙 酮、曲馬多、痛立定的鎮(zhèn)痛劑；-阿片類拮抗劑，如納洛酮、納曲酮；-混合阿片制劑激動劑/拮抗劑，如丁丙諾啡叔丁啡、鎮(zhèn)痛新、環(huán)丁甲羥氫嗎啡；-包括5-HT3受體拮抗劑的止吐劑，如谷尼色創(chuàng)、來立司瓊、奧坦西隆、多拉司瓊、甲 氧氯普胺；以及抗多巴胺能藥物，如多潘立酮；以及Hl受體拮抗劑，如異丙嗪或美克洛嗪； 以及毒蕈堿拮抗劑，如東莨菪堿；-作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物化合物，如利斯的明、雪花胺、四氫氨基吖啶、多奈哌 齊；以及普拉克索、腎上腺素、多巴胺、羅平尼咯、尼古丁、羥哌氟丙嗪、氯丙嗪、苯二氮卓類， 單胺再攝取抑制劑如阿米替林，抗抑郁藥如米安色林；-生物堿如麥角胺、雙氫麥角胺、二甲麥角新堿或麥角乙脲、顛茄生物堿；-肽類，特別是肽類激素或血液凝固因子；-陽離子活性吲哚化合物，如N-二甲基色胺或二甲-4-羥色胺；-局部麻醉劑，如利多卡因、布比卡因、阿替卡因、普魯卡因；-胃腸道疾病治療劑，如氯化卡尼汀、甲氧氯普胺；
-骨骼肌松弛藥，如溴化雙哌雄雙酯；-抗生素，如四環(huán)素、基于四環(huán)素的制劑、卡那霉素、基于卡那霉素的制劑、慶大霉素、基于慶大霉素的制劑、奎寧；-減體重劑，如氟苯丙胺或麻黃鹼；-抗糖尿病劑如二甲雙胍；-血小板凝集抑制劑，如噻氯匹啶或氯吡格雷；-抗心律不齊藥，如奎尼丁或利多卡因；-作用于心臟或心血管的制劑，如多巴胺、去甲腎上腺素、甲氧胺、腎上腺素、維拉 帕米、硫氮卓酮、普萘洛爾、可樂定、妥拉蘇林；-擬交感神經(jīng)藥如沙丁胺醇或間羥叔丁腎上腺素；-抗組織胺藥，如吡咯醇胺、西替立嗪或氯甲苯海拉明。在優(yōu)選的實施方式中，所述活性劑選自陽離子吲哚化合物的組中，特別是選自包 括N-二甲基色胺和二甲-4-羥色胺的陽離子吲哚化合物的組中；所述組也包括所述陽離子 活性吲哚化合物的可藥用鹽。一般來說，本發(fā)明的組合物適用于具有陽離子(氨基/亞氨基)結(jié)構(gòu)的所有種類 的活性劑化合物。在另一個實施方式中，所述組合物包含選自帶正電荷的阿片類物質(zhì)、其他中樞神 經(jīng)系統(tǒng)(CNQ活性化合物和肽類中的至少一種活性劑。所述陽離子活性劑也可以以可藥用鹽的形式存在。其可藥用鹽的例子包括，但不 限于，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、琥 珀酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、月桂酸鹽、十二烷酸鹽、肉豆蔻酸鹽、軟脂酸鹽、硬 脂酸鹽、椰油酸鹽、二十二酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、亞麻酸鹽、二十碳五烯酸鹽、二十碳六烯 酸鹽、二十二碳五烯酸鹽、二十二碳六烯酸鹽、二十烷酸鹽等。根據(jù)其他實施方式，所述陽極儲庫組合物包含0. 1 20Wt%，或0. 2 10Wt%，或 2 10wt%，或3 5wt%，或0. 1 0. 5wt%的所述陽離子活性物質(zhì)或其鹽。盡管本發(fā)明的組合物特別適用于與陽離子活性劑結(jié)合使用，但這些組合物也可以 與其他類型的活性劑結(jié)合使用。因此，本發(fā)明也包括這樣的組合物，其中所述至少一種陽離 子活性劑被至少一種不帶電荷的活性劑或被陰離子活性劑代替。而且，本發(fā)明也包括這樣 的組合物，其中包含所述至少一種陽離子活性劑與選自不帶電荷的活性劑和陰離子活性劑 中的至少一種其他活性劑的組合。一般來說，包含在本發(fā)明的組合物中的活性劑是能夠通 過被動擴散或通過化學(xué)增強劑介導(dǎo)的皮膚滲透(或者，特別是通過離子電滲的皮膚滲透) 來穿透皮膚的試劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，所述組合物進(jìn)一步包含優(yōu)選自脂肪酸和二羧酸中的 至少一種酸。然而，也可以使用其他類型的有機酸，例如選自羥基烷酸或三羧酸中的酸。通過將上述聚胺(如含有氨基的聚丙烯酸酯共聚物)與優(yōu)選自脂肪酸和二羧酸中 的一種或多種酸結(jié)合，就得到相應(yīng)的聚胺鹽。這些聚胺鹽通常是水溶性的，當(dāng)在水中溶解 時，就形成聚合電解質(zhì)。此外，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的包含所述聚胺鹽的組合物特別適于作為在 離子電滲設(shè)備中離子態(tài)的、解離的活性劑的載體或儲庫。此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在有水存在時，通過將聚胺和一種或多種所述酸結(jié)合可以 很容易得到水凝膠，該水凝膠尤其適合作為離子電滲系統(tǒng)中的儲庫組合物。
術(shù)語“脂肪酸”具體包括具有包含最多為30個碳原子的脂肪鏈端的脂肪族單羧 酸，該酸可以為直鏈或支鏈，飽和或不飽和的。優(yōu)選地，使用C6 cw的飽和脂肪酸。根據(jù)本 發(fā)明可以使用的脂肪酸包括，例如，己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、辛酸和硬脂酸； 優(yōu)選月桂酸。術(shù)語“二羧酸”通常包括由2個羧酸官能團(tuán)取代的有機化合物，該化合物包括直 鏈、支鏈和環(huán)狀化合物，該化合物可以為飽和或不飽和的。例如，所述二羧酸可以選自脂肪 族二羧酸，特別是C4 Cltl的二羧酸。脂肪族二羧酸的例子包括戊二酸、己二酸和庚二酸； 優(yōu)選己二酸。在其他實施方式中，所述組合物可以含有包含至少兩種脂肪酸的組合，或包含至 少兩種二羧酸的組合，或包含至少一種脂肪酸和至少一種二羧酸的組合。一般來說，將脂肪酸或/和二羧酸的量調(diào)節(jié)為至少足以溶解在所述組合物中存在 的聚胺和/或其他組分，從而得到具有所需性質(zhì)，特別是半固態(tài)或固體的稠度以及皮膚粘 附性的水凝膠組合物。優(yōu)選地，在所述組合物中，脂肪酸或/和二羧酸的總量在0. 1 15wt%，特別是在 0. 5 IOwt%的范圍內(nèi)。根據(jù)另一個實施方式，所述脂肪酸的濃度為0. 1 IOwt %，優(yōu)選0.5 7. Owt %。 根據(jù)又一個實施方式，所述二羧酸的濃度為0. 05 5wt%，優(yōu)選0. 1 2. Owt %。在一個實施方式中，所述組合物包含濃度在0. 1和2. Owt %之間，或在0. 15和 0. 5wt%之間，或在0. 20和0.間的己二酸。在其他實施方式中，選擇月桂酸作為所述脂肪酸，并且相對于總的組合物，該脂 肪酸存在的濃度為0. 5wt% 7. (^1%，或0. Iwt % 1(^1%，或0. 2wt% 9. 5wt%，或 0. 3wt%~ 9. 0wt%j0· 4wt%~ 8. 5wt%，或 0. 5wt%~ 8. 0wt%,^ 1. Owt7. Owt%, 或1. 5wt% 6. Owt %，或2. Owt % 5. Owt %，或3. Owt % 4. Owt %，或者濃度為大約 3. 40wt%o優(yōu)選地，將所述組合物配制成水凝膠，其包含至少一種凝膠形成聚合物(例如，如 上所述的聚胺鹽，和/或藥物制劑領(lǐng)域中公知的其他凝膠形成聚合物)，以及凝膠形成量的 水或含水的溶劑混合物。優(yōu)選地，調(diào)整水和凝膠形成成分的相對量從而獲得具有固體或半固體稠度的水凝 膠。然而，本發(fā)明的制劑也可以配制成液體。在另一個實施方式中，所述水凝膠組合物可以包含另外的凝膠形成聚合物，其可 以選自，例如聚丙烯酸酯或纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥乙基 纖維素)中。在離子電滲療法中使用水凝膠制劑特別有利，這是因為在這種情況中可以通過改 變水凝膠內(nèi)水的比例來調(diào)節(jié)離子強度。因此，在每種具體情況中可以容易地調(diào)節(jié)離子強度 來優(yōu)化離子電滲過程的效力。因此，在本發(fā)明的另一個實施方式中，所述組合物為水凝膠，其包含所述陽離子活 性劑或其鹽、所述聚胺或聚胺鹽、水以及可選地所述一種或多種添加劑。優(yōu)選地，所述水凝 膠進(jìn)一步包含一種或多種選自上述脂肪酸和二羧酸的添加劑。在另一個實施方式中，所述組合物為水凝膠或液體含水組合物，其包含烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物、在0.5和10wt%之間的至少一種陽離子活性劑或其鹽、在 0. 02和0. 5襯％之間的對-羥基苯甲酸甲酯、在1. 0和5. Owt %之間的月桂酸和在0. 05和 0. 75wt%之間的己二酸，并且所述水凝膠組合物具有至少為80wt%的水含量。在另一個實施方式中，所述組合物為水凝膠或液體含水組合物，其包含4 7wt% 的烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物、3 5wt%的至少一種陽離子活性劑或其鹽、1 5wt%的月桂酸、0. 05 0. 75wt%的己二酸、0. 05 0. 75wt%的對-羥基苯甲酸甲酯、84 88wt%的水。在另一個實施方式中，所述組合物包含4.00wt%的陽離子活性劑、86. 37wt%的 水、5. 86wt%的烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物(=聚胺)、3. 40wt%的月桂酸、0. 27wt%的 己二酸和0. IOwt %的對-羥基苯甲酸酯，其中，相對于指明的平均值，每個具體指定值可以 變動士 10%。如上所述，本發(fā)明的組合物可以配制成含水組合物，特別是配制成水凝膠組合物。 在另一個實施方式中，所述含水組合物的PH值為3 8，優(yōu)選為5. 5 7，或最優(yōu)選大約6?！銇碚f，優(yōu)選的是，當(dāng)將所述組合物應(yīng)用于皮膚(如在透皮或離子電滲給藥的 過程中)時，調(diào)節(jié)并保持所述含水組合物的PH值以使它們基本上不影響皮膚的pH值。在 另一個實施方式中，皮膚的PH值在約士 4.0以內(nèi)，約士 3. 5以內(nèi)，約士 3.0以內(nèi)，約士 2. 5 以內(nèi)，約士 2.0以內(nèi)，約士 1.5以內(nèi)，約士 1.0以內(nèi)或約士 0.5以內(nèi)變化。適合用于pH值調(diào) 節(jié)的物質(zhì)和緩沖液是技術(shù)人員公知的。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以可選地包含一種或多種其他添加劑。所述添加劑包括， 但不限于，選自增溶劑、皮膚增滲劑、防腐劑和抗菌劑中的添加劑。就此而言，術(shù)語“增溶劑”通常涉及能夠增加組合物中陽離子活性劑的溶解性的化 合物。這可以通過調(diào)節(jié)在所述組合物中存在的所述陽離子活性劑和其他組分之間可能的相 互作用來實現(xiàn)，也可以通過另外加入合適的賦形劑來實現(xiàn)?？蛇x地，所述活性劑的溶解性可以通過改變其晶型來實現(xiàn)。增溶劑的例子包括， 但不限于，水、二元醇(如丙二醇和甘油)、一元醇(如乙醇、丙醇及高級醇)、二甲基亞砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基-乙酰胺、N-取代的烷基-氮雜環(huán)烷基-2-酮化合物。 如上所述，選自脂肪酸和二羧酸中的化合物對于增強聚胺的溶解性特別有效。此外，術(shù)語“皮膚增滲劑”具體包括能夠增強皮膚對組合物中所含活性劑(特別是 對陽離子活性劑)的滲透性的化合物。由于皮膚滲透性增強，活性劑滲透過皮膚以及進(jìn)入 血液循環(huán)的速率也得到提高。采用本領(lǐng)域公知的擴散細(xì)胞儀通過測定活性劑穿過動物或人 皮膚的擴散速率可以檢測并確定使用所述皮膚增滲劑增強滲透的效果。增滲劑的例子包括，但不限于，二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、 癸基甲基亞砜(CIO MS0)、聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇單月桂酸酯 (PGML)、甘油單月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代的烷基-氮雜環(huán)烷基-2-酮化合物(特別 是1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)、醇類化合物等。增滲劑也可以選自植物油，如紅花油、 棉籽油或玉米油中。也可以使用包含兩種以上的不同增滲劑的組合。此外，術(shù)語“抗菌劑，，通常包括能夠阻止微生物在藥物制劑，特別是在根據(jù)本發(fā)明 的組合物中生長的制劑。合適的抗菌劑的例子包括，但不限于，氯己定的鹽，如碘代丙炔基 丁基氨基甲酸酯、二偶氮烷基脲、二葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羥乙基磺酸氯己定、鹽酸氯己定。也可以使用其他的陽離子抗菌劑，如潔爾滅、氯化芐乙氧銨、三氯卡班、聚六亞甲基 雙胍、氯化十六烷基吡啶、氯化甲芐乙氧銨。其他抗菌劑包括，但不限于，鹵代酚化合物，如2，4，4'-三氯-2-羥基二苯基醚 (Triclosan)、對氯間二甲酚(PCMX)；對-羥基苯甲酸甲酯；以及短鏈醇，如乙醇、丙醇等。優(yōu)選地，相對于其中包含抗菌劑的組合物的總重量，所述抗菌劑的總濃度在 0. 01 2wt%的范圍內(nèi)。在其他實施方式中，所述組合物包含的對-羥基苯甲酸甲酯在0.01和l.Owt%之 間，或在0. 05和0. 5wt%之間，或在0. 07和0. 4wt%之間，或在0. 08和0. 3wt%之間，或在 0. 09 和 0.間，或為大約 0. IOwt %。本發(fā)明也包括這樣的實施方式，其中所述組合物進(jìn)一步包含吸收材料，該材料用 通常為液體含水組合物或水凝膠組合物的所述組合物來浸漬或浸透。用所述含水或水凝膠 組合物浸漬或浸透的吸收材料用于使所述組合物保持在適當(dāng)位置，并且同時維持低粘性結(jié) 構(gòu)。合適的吸收材料可以選自纖維墊、織物、海綿、棉紙、非編織或編織材料、氈或氈樣材料寸。根據(jù)另一個實施方式，本發(fā)明的組合物具有粘附性，從而在整個透皮給藥期間，確 保組合物在施用部位與皮膚保持直接且完全的接觸。粘附性可以通過在所述組合物中加入 一種或多種粘性聚合物而獲得。適合這一目的的粘性聚合物是技術(shù)人員公知的。優(yōu)選地， 使用具有粘附性的聚胺或聚胺鹽作為所述的粘性聚合物。優(yōu)選地，所述組合物為自粘性的。為了賦予組合物自粘性，其可以進(jìn)一步包含選 自增粘劑中的一種或多種添加劑，所述增粘劑包括，但不限于，烴類樹脂、松香衍生物、二醇 (如甘油、1，3- 丁二醇、丙二醇、聚乙二醇)以及琥珀酸。本發(fā)明還涉及可由兩種或更多種上述實施方式的組合，或者由在上面全部說明書 中提及的一種或多種單獨特征與本發(fā)明的上述實施方式中的任一種的組合而得到的本發(fā) 明的任何實施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到或能夠確定本申請不僅記載了采用常規(guī)實驗方法，還包 括具體步驟的多種等同替代。這種等同替代也被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且被隨附的權(quán)利 要求所覆蓋。本申請通篇引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請均通過引用合并在本申請 中?？梢赃x擇這些專利、申請及其他文獻(xiàn)中合適的組分、工藝和方法用于本發(fā)明及其實施方 式。一般來說，本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法制得。大體上，本發(fā)明的組合物是通 過將各種成分(即，陽離子活性成分、聚胺、添加劑)溶解或分散于水中或含水溶劑混合物 中而得到的。然后，可以將得到的混合物涂布到平面上或者注入到模具中或進(jìn)行擠壓，接著 使其固化來得到具有所需形狀的水凝膠組合物。在這些工藝步驟中，或在固化之后，可以按 需要將所述組合物與添加劑組分結(jié)合并來制備最終產(chǎn)品，其通常是藥物給藥劑型。然而，可以使用用于制備本發(fā)明的組合物的多種可替換的方法，而這些方法也是 技術(shù)人員已知的。本發(fā)明還包括上述組合物作為透皮貼劑或TTS中的基本組分的用途。優(yōu)選地，在 制備過程中將該組合物加入所述貼劑或TTS中，從而形成貼劑或TTS的活性物質(zhì)儲庫。此外，本發(fā)明包括上述組合物作為離子電滲貼劑的基本組分，優(yōu)選作為貼劑的陽極儲庫的用途。優(yōu)選地，在制備過程中將該組合物加入所述離子電滲貼劑中，從而形成該貼 劑的陽極儲庫。上述給藥形式可以通過本領(lǐng)域公知的制備方法得到。本發(fā)明還涉及上述組合物在向?qū)ο?特別是需要治療處理的患者)透皮施用治療 有效量的至少一種陽離子活性劑的方法中的用途。所述方法進(jìn)一步包括用于透皮給藥的離 子電滲方法。一般來說，上述方法包括下列步驟向所述對象的皮膚施用根據(jù)本發(fā)明的組合 物，以及使包含在所述組合物中的活性劑從該組合物中釋放、滲透過皮膚并進(jìn)入所述對象 的血液循環(huán)中。這一過程可以通過離子電滲療法增強。本發(fā)明還涉及一種測定包含活性劑的離子電滲組合物的體外皮膚滲透性(具體 為皮膚滲透的效率)的方法，該方法包括-提供第一FRANZ擴散池；-提供第二FRANZ擴散池；-將所述第一和第二池置入恒溫控制環(huán)境中，優(yōu)選在32°C ；-用液體接收介質(zhì)(liquidacceptor medium)填充各池；-通過插入到各池內(nèi)部的導(dǎo)電電線(如銀絲)將第一池中含有的液體接收介質(zhì)與 第二池中含有的接收介質(zhì)電連接；-在第一FRANZ擴散池中，將所述活性劑組合物置于人或動物膜上，優(yōu)選皮膚(如 牛乳房皮膚)上，并用導(dǎo)電電極材料(如金屬箔或涂覆金屬的箔)覆蓋所述組合物；-如果所述組合物中包含的活性劑為陽離子活性劑，則將所述電極材料與直流電 源的陽極連接，或者如果所述組合物中包含的活性劑為陰離子活性劑，則將所述電極材料 與所述電源的陰極連接；-在第二FRANZ擴散池中，將包含電解質(zhì)的組合物置于人或動物膜，優(yōu)選皮膚的上 部，并用導(dǎo)電電極材料覆蓋所述組合物；-將所述電極材料與所述電源連接從而閉合電路；-從所述電源向所述電極施加電流；-以規(guī)律的時間間隔，從所述第一FRANZ擴散池的接收介質(zhì)中取出液體樣品，并測 定所述樣品中所述活性劑的濃度。所述方法中使用的FRANZ擴散池是本領(lǐng)域公知的，并且通常用于，例如測定透皮 治療系統(tǒng)的皮膚滲透率；這些池可以根據(jù)特定環(huán)境的需要而改進(jìn)。作為接收介質(zhì)，優(yōu)選使用 生理性或等滲的緩沖液。一般來說，所述包含活性劑的組合物(試驗樣品)的面積大小應(yīng)與反電極的組合 物(包含電解質(zhì)的組合物)的面積大小相同。在實驗期間，應(yīng)將電源的安培數(shù)調(diào)整為所述 面積大小上每平方厘米為大約0. 1 1. 5mA。在測定所述樣品中的所述活性劑的濃度時，可以將得到的數(shù)值與合適的參比試樣 相比較，所述數(shù)值相當(dāng)于從所述組合物中釋放的滲透活性劑的累積量。本發(fā)明還涉及一種實驗裝置，其包括兩個大致如上所述的FRANZ擴散池。在下文中，通過實施例和隨附的附圖來說明本發(fā)明及其有效性。


圖1示出了實驗性離子電滲裝置的略圖，該裝置用于測定用根據(jù)本發(fā)明的包含陽離子活性物質(zhì)的組合物來進(jìn)行的體外皮膚滲透。實施例圖1所示的實驗裝置包括離子電滲的2個室池，該室池包括第一室(1)和第二室 (I')。兩個室均為改進(jìn)的FRANZ擴散池，其常規(guī)用于測定透皮治療系統(tǒng)(TTQ的體外滲透 速率。如圖2所示，根據(jù)本發(fā)明，改進(jìn)并配置所述FRANZ擴散池以使其適于測定想要用在離 子電滲設(shè)備中的組合物的皮膚滲透曲線。將所述室(1，1')浸入恒溫控制的水浴(未顯示，T = 32°C)中。每個室(1，1') 內(nèi)裝滿作為接收介質(zhì)的等滲磷酸鹽緩沖液。將該緩沖液的PH值調(diào)整為pH 5. 5并且包含 0.1%的NaR作為防腐劑。在實驗期間，磷酸鹽緩沖液的溫度基本維持在32°C恒定。在每 個室(1，1')的底部都設(shè)有一個磁性攪拌棒((2，2')，用于連續(xù)混合接收介質(zhì)。在本發(fā)明的體外滲透研究中，采用牛乳房皮膚(取皮的層厚為1200μπι)作為“體 外皮膚模型”。將所述切取的牛乳房皮膚(5，5')的等分樣品置于每個室(1，1')的頂部。 室(1)與電源的陽極相連，室(I')與該電源的陰極相連。兩個室通過銀絲(6)(起到“鹽 橋”的作用)電連接從而得到閉合電路⑵。在陽極室⑴中，將藥物儲庫⑶置于牛乳房皮膚(5)上部并隨后用金屬墊層⑷ 覆蓋。在該系統(tǒng)中，藥物儲庫(3)是根據(jù)本發(fā)明的組合物，其例如可以用作離子電滲設(shè)備的 陽離子儲庫，其中金屬墊層(4)代表所述設(shè)備的陽極。作為墊層，可以使用任何金屬墊層 (如在透皮治療系統(tǒng)中使用的)，或者普通的涂覆有Ag/AgCl的聚合物箔。所述金屬墊層通 過電線與電源的陽極相連。在所述藥物儲庫或組合物(3)中，包含陽離子活性劑的鹽來作 為從該組合物中釋放的活性成分。所述陽極儲庫( 是通過在非編織粘膠材料上涂覆所述陽離子活性劑)的 聚胺(丙烯酸共聚物；Eudragit E 100)溶液(每單位面積的涂覆重量0. lg/cm2)來制備。 在各種情況下，所述陽極儲庫的面積大小為4cm2。同樣地，將緩沖液儲庫(3')置于室(I')的牛乳房皮膚(5')的上部，并且該 緩沖液儲庫用上述的金屬墊層)覆蓋。在這種情況下，墊層)與電源的陰極相連。 因此，與墊層)相連的緩沖液儲庫(3')是作為實驗離子電滲設(shè)備的陰離子儲庫，并 且墊層)是作為該離子電滲設(shè)備的陰極。在各種情況下，所述陰極儲庫的面積大小為 4cm2。反電極(陰極)的儲庫(3')是由0.9% (重量百分比)的鹽水溶液中的2% (重 量百分比)的羥丙基甲基纖維素構(gòu)成。將該溶液涂覆在非編織的粘膠材料上(每單位面積 的涂覆重量0. lg/cm2)。在每個墊層G，4')的頂部放置蓋或罩(8，8')并上緊，這樣在滲透實驗期間， 所述室或池(1，1')實際上是密閉的。在圖1所示的裝置中所使用的電源是作為直流電源，并且將其調(diào)節(jié)成每平方厘 米的滲透皮膚面積的恒定安培數(shù)為大約0. 5 0. 6mA。實驗中使用的電源為直流發(fā)電機 (HAMEG HM 7042-5，來自 HAMEG Instruments GmbH，Mainhausen，德國)。在所有實驗中，離 子電滲療法進(jìn)行的總時間為3個小時。如圖1中的箭頭(D)所示，當(dāng)施加電流是，藥物陽離子滲透過牛乳房皮膚進(jìn)入接受 介質(zhì)。這可以通過以規(guī)律的時間間隔，從接受介質(zhì)中取出樣品，并且分析各個樣品中活性劑的含量來測定。同樣地，如圖1中的箭頭㈧和(C)所示，反離子(如Na+、C1_)從接受介質(zhì)遷移至 相應(yīng)的電極儲庫中。如圖1中的箭頭(A')所示，在離子電滲過程中，也有陰離子從緩沖液儲庫(3') 運輸?shù)疥帢O室(1')的接受介質(zhì)中。表1
權(quán)利要求
1.一種組合物，其用于至少一種陽離子活性劑或其鹽的透皮輸運，特別是離子電滲透 皮輸運，該組合物包含-所述至少一種陽離子活性劑或其鹽，-至少一種聚胺或/和聚胺鹽，-水或含水溶劑混合物；以及-可選地，一種或多種添加劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，相對于該組合物的總重量，水或含水溶劑混合物 的比例為至少15wt%，或優(yōu)選地，為至少40wt%。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，水或含水溶劑混合物的比例在80 99wt%的范 圍內(nèi)。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的組合物，其中，所述聚胺或聚胺鹽選自聚合聚胺和 大環(huán)聚胺及其鹽中。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述聚胺或聚胺鹽選自丙烯酸酯共聚物和甲基 丙烯酸酯共聚物及其鹽中。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述甲基丙烯酸酯共聚物包括烷基化的甲基丙烯 酸酯共聚物。
7.如權(quán)利要求1 8中任一項所述的組合物，其中，所述聚胺或聚胺鹽具有粘合性。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項所述的組合物，其中，相對于該組合物的總重量，所述聚 胺或聚胺鹽的比例在1 25wt %，優(yōu)選5 20wt %，更優(yōu)選10 18wt %的范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求1 8中任一項所述的組合物，其進(jìn)一步包含選自脂肪酸和二羧酸中的 至少一種酸。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述脂肪酸的濃度為0.1 IOwt %，優(yōu)選0.5 7. Owt %。
11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，該組合物包含0.5wt%至7. 0wt%的月桂酸。
12.如權(quán)利要求9 11中任一項所述的組合物，其中，所述二羧酸的濃度為0.05 5wt%，優(yōu)選 0. 1 2. 0wt%。
13.如權(quán)利要求9 12中任一項所述的組合物，其特征在于，該組合物包含0.至 2. Owt %的己二酸。
14.如權(quán)利要求1 13中任一項所述的組合物，其中，所述組合物為液體組合物。
15.如權(quán)利要求1 13中任一項所述的組合物，其中，所述組合物為固體或半固體組合 物，優(yōu)選為水凝膠組合物。
16.如權(quán)利要求1 15中任一項所述的組合物，其中，所述組合物為粘性組合物，優(yōu)選 為自粘性組合物。
17.如權(quán)利要求1 16中任一項所述的組合物，其中，所述組合物為水凝膠，該水凝膠 包含所述陽離子活性劑或其鹽、所述聚胺或聚胺鹽、水，以及，可選地，所述一種或多種添加 劑。
18.如權(quán)利要求1 17中任一項所述的組合物，其中，所述陽離子活性劑選自陽離子吲 哚化合物及其鹽中。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述吲哚化合物包括N-二甲基色胺和二 甲-4-羥色胺，以及所述吲哚化合物的可藥用鹽。
20.如權(quán)利要求1 19中任一項所述的組合物，其中，所述陽離子活性劑選自帶正電荷 的類阿片化合物、帶正電荷的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)-活性化合物以及帶正電荷的肽化 合物中。
21.如權(quán)利要求1 20中任一項所述的組合物，其中，相對于該組合物的總重量，所述 陽離子活性劑或其鹽的總含量為0. 1 20wt%。
22.如權(quán)利要求1 21中任一項所述的組合物，其中，所述含水組合物的pH值在3 8的范圍內(nèi)。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述含水組合物的pH值在5.5 7的范圍內(nèi)， 優(yōu)選在6 6. 5的范圍內(nèi)。
24.如權(quán)利要求1 23中任一項所述的組合物，其中，所述添加劑選自增溶劑、皮膚增 滲劑和抗菌劑中。
25.如權(quán)利要求1 M中任一項所述的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種凝膠形成纖維 素衍生物，優(yōu)選選自羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素中。
26.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包含 -烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物，-在0. 5和10wt%之間的陽離子活性劑或其可藥用鹽， -在0. 02和0. 5襯％之間的對-羥基苯甲酸甲酯， -在1. 0和5. Owt%之間的月桂酸，以及 -在0. 05和0. 75襯％之間的己二酸， 其中，所述組合物的水含量為至少SOwt%。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包含 7wt%的烷基化的甲基丙烯酸酯聚胺共聚物， -3wt% 5wt%的陽離子活性劑， -Iwt% 5wt%的月桂酸， -0. 05wt% 0. 75wt% 的己二酸， -0. 05wt% 0. 75 1%的對-羥基苯甲酸甲酯， -84 88wt%的水。
28.如權(quán)利要求沈或27所述的組合物，其中，所述陽離子活性劑選自吲哚化合物中。
29.如權(quán)利要求1 觀中任一項所述的組合物，其中，所述組合物為液體含水組合物或 水凝膠，并且被吸附到吸收材料上。
30.如權(quán)利要求1 四中任一項所述的組合物作為透皮貼劑的組分的用途，優(yōu)選作為 透皮貼劑的活性物質(zhì)儲庫的用途。
31.如權(quán)利要求1 四中任一項所述的組合物作為離子電滲透皮貼劑的組分的用途， 優(yōu)選作為離子電滲透皮貼劑的陽極儲庫的用途。
32.如權(quán)利要求1 四中任一項所述的組合物在用于向?qū)ο笸钙な┯弥辽僖环N陽離子 活性劑的方法中的用途。
33.如權(quán)利要求1 四中任一項所述的組合物在用于向?qū)ο笸钙な┯弥辽僖环N陽離子活性劑的離子電滲方法中的用途。
34. 一種測定包含活性劑的離子電滲組合物的體外皮膚滲透性的方法，其包括 -提供第一 FRANZ擴散池； -提供第二 FRANZ擴散池；-將所述第一池和第二池置入恒溫控制環(huán)境中，優(yōu)選在32°C ； -用液體接收介質(zhì)填充各池；-通過插入各池內(nèi)部的導(dǎo)電電線將所述第一池中含有的液體接收介質(zhì)與所述第二池中 含有的接收介質(zhì)電連接；-在所述第一 FRANZ擴散池中，將所述活性劑組合物置于人或動物膜上，優(yōu)選置于皮膚 上，并用導(dǎo)電電極材料覆蓋所述組合物；-如果所述組合物中包含的活性劑為陽離子活性劑，則將所述電極材料與直流電源的 陽極連接，或者如果所述組合物中包含的活性劑為陰離子活性劑，則將所述電極材料與所 述電源的陰極連接；-在第二 FRANZ擴散池中，將包含電解質(zhì)的組合物置于人或動物膜上，優(yōu)選置于皮膚 上，并用導(dǎo)電電極材料覆蓋所述組合物；-將所述電極材料與所述電源連接從而閉合電路； -從所述電源向所述電極施加電流；-以規(guī)律的時間間隔，從所述第一 FRANZ擴散池的接收介質(zhì)中取出液體樣品，并測定所 述樣品中所述活性劑的濃度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于至少一種陽離子活性劑或其鹽的透皮輸運(特別是離子電滲透皮輸運)的組合物，所述組合物包含所述至少一種陽離子活性劑或其鹽、至少一種聚胺或/和聚胺鹽、水或含水溶劑混合物，以及可選地，一種或多種添加劑。本發(fā)明還涉及所述組合物作為透皮貼劑或離子電滲透皮貼劑的組分的用途，以及所述組合物在透皮或離子電滲給藥陽離子活性劑的方法中的用途，并涉及一種測定包含活性劑的離子電滲組合物的體外皮膚滲透性的方法。
文檔編號A61K47/32GK102046157SQ200980120410
公開日2011年5月4日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日
發(fā)明者買買提·薩梅特, 克里斯托夫·施米茨, 安德烈亞斯·科赫, 米迦勒·霍斯特曼 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司