專利名稱：用于治療細菌感染的組合療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗細菌治療領域。
背景技術：
人類使用抗生素可以看作是一個巨大的進化試驗，從其可觀察到實時進行的不完 全的自然選擇。在50年內，全球范圍內對抗生素產(chǎn)生抗藥性的致病的和共生細菌的菌屬 和菌株數(shù)量以及它們所耐受的抗生素的數(shù)目實際上持續(xù)增加。結果，可通過化學療法輕易 治療的感染可能不再如此。很清楚，抗藥性的發(fā)展和傳播可以歸因于抗生素的使用和濫 用。對抗生素治療的細菌感染的增加的抗藥性已被廣泛記載并且現(xiàn)在已經(jīng)成為公認的醫(yī) 學問題，特別是醫(yī)院內感染。參見，例如Jones et al. ,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 31 379-388,1998 ；Murray, Adv. Intern. Med. 42 :339-367,1997 ；and Nakae, Microbiologia 13 :273-284,1997。在整個發(fā)達國家世界，民眾和政府擔心引起人類疾病的細菌中化學治療的抗菌耐 藥性的普遍增加。存在許多缺乏有效治療的致病菌，而且抗可用藥物的菌株的數(shù)目持續(xù)增 加。因此需要新型抗微生物藥劑和改進的方法來治療和預防由這樣的病原體引起的感染。

發(fā)明內容
我們發(fā)現(xiàn)與任一單獨藥劑相比，膜活性抗微生物劑(如，氯己定)和另一種藥物 (選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類)的 組合可更有效地治療細菌感染并減少細菌生長。我們還發(fā)現(xiàn)與任一單獨藥劑相比，磺酰胺 (例如，磺胺甲基異噁唑)與選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的組合可更有效地 治療細菌感染并減少細菌生長。因此，本發(fā)明的特征在于包含這些有效組合的組合物、方法 以及試劑盒，其可用于治療和預防感染。相應地，在第一方面，本發(fā)明的特征在于一種組合物，包括聯(lián)合足以在體內治療細 菌感染的量的膜活性抗微生物劑與選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗 生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在一個相關方面，本發(fā)明的特征在于一種可生物降解聚合物，該可生物降解聚合 物包含第一重復單元和第二重復單元，該第一種重復單元包括膜活性抗微生物劑，而第二 種重復單元包括選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真 菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的另外的特征在于一種含有可生物降解聚合物的組合物，該可生物降解聚 合物具有第一重復單元和第二重復單元，第一重復單元包括膜活性抗微生物劑，而第二重 復單元包括選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑 類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種組合物，該組合物包括(i)可生物降解聚合物，其包括 包含膜活性抗微生物劑的重復單元，以及(ii)選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在一個相關方面，本發(fā)明的特征在于一種組合物，包括(i)可生物降解聚合物，其 包含重復單元，該重復單元包括選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生 素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑，以及(ii)膜活性抗微生物劑。本發(fā)明的特征還在于一種組合物，其含有(i)第一可生物降解聚合物，其包括包 含膜活性抗微生物劑的重復單元，以及(ii)第二可生物降解聚合物，其包括包含選自氟喹 諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的重復 單元。本發(fā)明的特征還在于一種通過使表面與一種組合物接觸來減少表面上細菌生長 的方法，所述組合物包括聯(lián)合能有效減少細菌生長的量的膜活性抗微生物劑和選自氟喹諾 酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種通過用可生物降解聚合物涂敷表面來減少表面細菌生 長的方法，所述可生物降解聚合物包含第一重復單元和第二重復單元，該第一種重復單元 包括膜活性抗微生物劑，而第二重復單元包括選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、 糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種通過使表面與一種組合物接觸來減少表面真菌生長的 方法，該組合物包括聯(lián)合能有效減少真菌生長的量的膜活性抗微生物劑與選自氟喹諾酮 類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于通過用可生物降解聚合物涂敷表面來減少表面上真菌生長 的一種方法，該可生物降解聚合物包含第一重復單元和第二重復單元，該第一種重復單元 包括膜活性抗微生物劑，而第二種重復單元包括選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺 類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在上述方法的一些實施例中，表面例如是植入式醫(yī)療裝置(例如，心臟輔助設備、 導管、支架、假體植入體、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌或藥物 遞送裝置)的表面或本文所述的任何其他表面。本發(fā)明的特征還在于一種治療受試者中細菌感染的方法，該方法包括給予受試者 在體內聯(lián)合足以治療細菌感染的量的膜活性抗微生物劑與選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、 β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種治療受試者真菌感染的方法，該方法包括給予受試者 在體內聯(lián)合足以治療真菌感染的量的膜活性抗微生物劑與選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、 β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在一些實施例中，為了預防手術或植入醫(yī)療器械(例如，心臟輔助設備、導管、支 架、假體植入體、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌或給藥設備或 本文所述的任何其他表面)引起的感染而給予膜活性抗微生物劑與第二藥劑。在其它的實施例中，治療的方法包括使受試者接觸一種可生物降解聚合物，其包 含第一重復單元和第二重復單元，第一種重復單元包括膜活性抗微生物劑，而第二種重復 單元包括選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類 的第二藥劑。在一些實施例中，治療的方法包括使受試者接觸(i)可生物降解聚合物，包含一12種包括膜活性抗微生物劑的重復單元，( )以及選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺 類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑?？商鎿Q地，治療的方法包括使受試者 接觸(i) 一種可生物降解聚合物，包括包含選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖 肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的重復單元和(ii)膜活性抗微生物劑。在其它實施例中，治療的方法包括使受試者接觸(i)第一可生物降解聚合物，其 包括包含膜活性抗微生物劑的重復單元，(ii)以及第二可生物降解聚合物，其包括包含選 自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑 的重復單元。本發(fā)明的特征在于一種試劑盒，其包括(i)含有膜活性抗微生物劑和選自氟喹 諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的組合 物；以及(ii)用于將該組合物給予診斷有或具有發(fā)展細菌感染風險的受試者的說明書。本發(fā)明的特征還在于一種試劑盒，其包括(i)膜活性抗微生物劑；(ii)選自氟喹 諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑；以及 (iii)用于將膜活性抗微生物劑和氟喹諾酮類藥物給予診斷有或具有發(fā)展細菌感染風險的 受試者的說明書。本發(fā)明的特征還在于一種試劑盒，其包括(i)植入式醫(yī)療裝置；(ii) 一種組合 物，包含膜活性抗微生物劑以及選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生 素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑；以及(iii)用于利用該組合物涂敷植入式醫(yī)療裝置 的說明書。在本發(fā)明的試劑盒的一些實施例中，所述組合物是一種可生物降解聚合物，其包 含第一重復單元和第二重復單元，第一重復單元包括膜活性抗微生物劑，而第二種重復單 元包括第二藥劑?？商鎿Q地，所述組合物是(i)可生物降解聚合物(其包括包含膜活性抗 微生物劑的重復單元)和(ii)第二藥劑的混合物；(i)可生物降解聚合物(其包括包含第 二藥劑的重復單元)和(ii)膜活性抗微生物劑的混合物；或者(i)第一可生物降解聚合物 (其包括包含膜活性抗微生物劑的重復單元)和(ii)包括包含第二藥劑的重復單元的第二 可生物降解聚合物的混合物。在另一相關方面，本發(fā)明的特征在于一種組合物，包括聯(lián)合足以在體內治療細菌 感染的量的磺酰胺和選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在相關方面，本發(fā)明的特征在于一種包含第一重復單元和第二重復單元的可生物 降解聚合物，該第一種重復單元包含磺酰胺，而第二種重復單元包含選自β -內酰胺類和 抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種組合物，包括具有第一重復單元和第二重復單元的可生 物降解聚合物，該第一種重復單元包含磺酰胺，而第二種重復單元包含選自β -內酰胺類 和抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種組合物，包括(i)包括包含磺酰胺的重復單元的可生物 降解聚合物以及(ii)選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在相關方面，本發(fā)明的特征在于一種組合物，包括(i)包括包含選自β -內酰胺類 和抗真菌唑類的第二藥劑的重復單元的可生物降解聚合物以及(ii)磺酰胺。本發(fā)明的特征還在于一種組合物，含有(i)包括包含磺酰胺的重復單元組成的第一可生物降解聚合物以及(ii)包括包含選自β-內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的重 復單元的第二可生物降解聚合物。本發(fā)明的特征還在于一種通過使表面接觸組合物來減少表面上細菌生長的方法， 該組合物含有聯(lián)合能有效減少細菌生長的量的磺酰胺以及選自內酰胺類和抗真菌唑 類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于通過用可生物降解聚合物涂敷表面來減少表面上細菌生長 的方法，該聚合物包含第一重復單元和第二重復單元，該第一種重復單元包括磺酰胺，而第 二重復單元包括選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。本發(fā)明的特征還在于通過使表面與組合物接觸來減少表面上真菌生長的方法，該 組合物包括聯(lián)合能有效減少真菌生長的磺酰胺以及選自內酰胺類和抗真菌唑類的第 二藥劑。本發(fā)明的特征還在于通過用可生物降解聚合物涂敷表面來減少表面上真菌生長 的方法，該聚合物包含第一重復單元和第二重復單元，該第一重復單元包括磺酰胺，而第二 重復單元包括選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在上述方法的一些實施例中，表面是，例如植入式醫(yī)療器械(例如，心臟輔助設 備、導管、支架、假體植入體、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌或 給藥設備)的表面或本文所述的任何其他表面。本發(fā)明的特征還在于一種治療受試者中細菌感染的方法，該方法包括給予受試者 在體內聯(lián)合足以治療細菌感染的量的磺酰胺以及選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二 藥劑。本發(fā)明的特征還在于一種治療受試者中真菌感染的方法，該方法包括給予受試者 在體內聯(lián)合足以治療真菌感染的量的磺酰胺以及選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二 藥劑。在一些實施例中，為了預防手術或植入醫(yī)療器械(例如，心臟輔助設備、導管、支 架、假體植入體、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌或給藥設備或 本文所述的任何其他表面)引起的感染而給予磺酰胺以及第二藥劑。在其它實施例中，治療的方法包括使受試者接觸一種可生物降解聚合物，其包括 第一重復單元和第二重復單元，第一種重復單元包含磺酰胺，而第二種重復單元包含選自 β-內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑。在一些實施例中，治療的方法包括使受試者接觸(i)可生物降解聚合物，其包括 含有磺酰胺的重復單元，以及(ii)選自β -內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑?？商鎿Q地， 治療的方法包括使受試者接觸(i)可生物降解聚合物，其包括含有選自內酰胺類和抗 真菌唑類的第二藥劑的重復單元和(ii)磺酰胺。在其它實施例中，治療的方法包括使受試者接觸(i)包括含有磺酰胺的重復單元 的第一可生物降解聚合物，以及(ii)包括含有選自β -內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑 的重復單元的第二可生物降解聚合物。本發(fā)明的特征在于一種試劑盒，包括(i) 一種含有磺酰胺和選自β-內酰胺類和 抗真菌唑類的第二藥劑的組合物；以及(ii)用于將該組合物給予診斷有或具有發(fā)展細菌 感染風險的受試者的說明書。14
本發(fā)明的特征在于一種試劑盒，包括(i)磺酰胺；(ii)選自β-內酰胺類和抗真 菌唑類的第二藥劑；以及(iii)用于將磺酰胺和氟喹諾酮類藥物給予診斷有或具有發(fā)展細 菌感染風險的受試者的說明書。本發(fā)明的特征還在于一種試劑盒，包括(i)植入式醫(yī)療裝置；(ii) 一種組合物， 包含磺酰胺以及選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑；以及(iii)用于使用該組合 物來涂敷植入式醫(yī)療器械的說明書。在本發(fā)明試劑盒的一些實施例中，所述組合物是包含第一重復單元和第二重復單 元的可生物降解聚合物，該第一重復單元包含一種磺酰胺，而第二重復單元包含第二藥劑。 可替換地，所述組合物是(i)包括包含磺酰胺的重復單元的可生物降解聚合物以及(ii)第 二藥劑的混合物；(i)包括包含第二藥劑的重復單元的可生物降解聚合物以及(ii)磺酰胺 的混合物；或者(i)包括包含磺酰胺的重復單元的第一可生物降解聚合物，(ii)以及包括 包含第二藥劑的重復單元的第二可生物降解聚合物的混合物?？刹捎帽景l(fā)明的方法治療的細菌和真菌感染包括但不限于由社區(qū)獲得性肺 炎、上下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關節(jié)感染、醫(yī)院內獲得性肺部感染、急性 細菌性中耳炎、細菌性肺炎、并發(fā)性感染、非并發(fā)性感染、腎盂腎炎、腹內感染、深層膿 腫、細菌性敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、菌血癥、傷口感染、腹膜炎、腦膜炎、燒傷后感染、 泌尿生殖道感染、胃腸道感染、盆腔炎疾病、心內膜炎、血管內感染和本文描述的任何其 他細菌感染?？芍委煹母腥具€可能由革蘭氏陽性菌引起。這包括而不限于金黃色葡 萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、獎 腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、產(chǎn)氣莢膜梭菌 (Clostridium perfringens)、難治性梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、化膿性鏈 球菌(Streptococcus pyogenes)、月市炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、其他鏈球菌 屬(Str印tococcus spp.)以及其它梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium spp.)引起的感染。更 具體地，感染可能由革蘭氏陽性球菌或由耐藥性革蘭氏陽性球菌造成。示例性的革蘭氏陽 性球菌為，但不限于，金黃色葡萄球菌(S. aureus)、表皮葡萄球菌(S.印idermidis)、肺炎 鏈球菌(S. pneumoniae)、化膿性鏈球菌(S. pyogenes)、卡他莫拉菌(M catarrhal i s)、難 治性梭狀芽孢桿菌(C. difficile)、幽門螺旋桿菌(H. pylori)、衣原體屬細菌(Chlamydia spp.)和腸球菌(Enterococcusspp)。而且，本文描述的方法和組合物可用于治療由多重耐 藥性細菌引起的感染。細菌的耐藥菌株包括青霉素耐藥、甲氧西林耐藥、喹諾酮類耐藥、大 環(huán)內酯類耐藥和/或萬古霉素耐藥菌株。可采用本發(fā)明的方法治療的多重耐藥細菌感染包 括，例如青霉素耐藥、甲氧西林耐藥、大環(huán)內酯類耐藥、萬古霉素耐藥和/或喹諾酮類耐藥 的肺炎鏈球菌；青霉素耐藥、甲氧西林耐藥、大環(huán)內酯類耐藥、萬古霉素耐藥和/或喹諾酮 類耐藥的金黃色葡萄球菌；青霉素耐藥、甲氧西林耐藥、大環(huán)內酯類耐藥、萬古霉素耐藥和 /或喹諾酮類耐藥的化膿性鏈球菌；以及青霉素耐藥、甲氧西林耐藥、大環(huán)內酯類耐藥、萬 古霉素耐藥和/或喹諾酮類耐藥的腸球菌引起的感染。可治療的感染還可能由革蘭氏陰性 菌引起。可治療的感染可以是由念珠菌屬引起的真菌感染。本發(fā)明的特征還在于一種含有本發(fā)明的組合物的成形制品。在相關方面，本發(fā)明的特征在于一種含有本發(fā)明的可生物降解聚合物的成形制品。
本發(fā)明的成形制品可以為一種植入式醫(yī)療裝置(例如，心臟輔助設備、導管、支 架、假體植入體、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌或給藥設備)、 自支撐薄膜、纖維或本文描述的任何其他成形制品的形式。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解聚合物中，膜活性抗微生物劑 可選自氯己定(chlorohexidme，洗必泰)、多粘菌素B-九肽、桿菌肽、氨曲南、苯扎銨鹽 (benzalkonium salts)、金屬螯合劑以及本文描述的任何其他膜活性抗微生物劑。在一些 實施例中，膜活性抗微生物劑為氯己定。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解聚合物中，氟喹諾酮類可選自環(huán)丙 沙星、恩諾沙星、依諾沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙 星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、二氟沙星、西諾沙星、培氟沙星、托氟沙星、替馬氟沙星、 氟羅沙星、氨氟沙星、賓氟沙星、達氟沙星、麻保沙星、蘆氟沙星、沙拉沙星以及本文描述的 任何其他氟喹諾酮類藥物。在一些實施例中，氟喹諾酮類藥物是環(huán)丙沙星。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解聚合物中，氨基糖甙類可選自阿米 卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁胺菌素、達芐霉素、雙氫鏈霉素、福提霉素、硫酸新 霉素(弗氏霉素)、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、新霉素十一烯酸、奈 替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、鏈霉素異煙胼和妥布霉素。在一 些實施例中，氨基糖甙類藥物為慶大霉素。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解聚合物中，β -內酰胺可選自美西 林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭氮西林、阿洛西林、巴氨西林、芐青 霉素酸、芐青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、氨環(huán)己青霉素、雙 氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林(floxicillin)、海他西林、利南西林、 美坦西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林(萘夫西林)、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西 林、青霉素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海巴青霉素G、青霉 素G鉀、青霉素G、普魯卡因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、海巴青霉素V、青 哌環(huán)素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨芐青霉素、 替莫西林和替卡西林。在一些實施例中，β-內酰胺為阿莫西林。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解聚合物中，糖肽類抗生素可選自阿 克他寧、類放線菌素、阿達星、阿伏霉素、金霉素、卑霉素、chloroorientiein、氯多孢菌素、 decaplanin> N- ^ ΨΤ ^ΜΜ^ ^ ΜΜΜ^ galacardin> helvecardin> izupeptin^01111 菌素、orenticin、parvodicin、雷冒拉寧、瑞其jf西丁素、瑞其jf托霉素、synmonicin、替考拉寧、 萬古霉素和萬古霉素B。在一些實施例中，糖肽類抗生素為萬古霉素。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解聚合物中，磺酰胺可選自乙?；前?甲氧吡嗪、乙?；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、甲醛磺胺噻 唑、Ν2-甲酰-磺胺索嘧啶、Ν4- β -D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4' _(甲基-氨磺酰)氨 基苯磺酰替苯胺-(methyl-sulfamoyl)sulfanilanilide)、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺 胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺胺二甲嘧啶、琥磺噻唑、苯甲?；前?、乙?；前贰⒒?胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二 唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二 甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲(磺胺曲羅)、磺胺米柯定(磺胺柯衣定)、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽、4-磺胺甲基 嘧啶唾液酸(4-sulfanilamidosalicyclic acid)、N4_磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺 酰-3，4- 二甲苯酰、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺 胺異噻唑、磺胺二乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。在 一些實施例中，磺酰胺為磺胺甲基異噁唑。在本發(fā)明的方法、試劑盒、組合物和可生物降解的聚合物中，抗真菌唑類可選自咪 康唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、雷夫康唑、氮康唑(阿查那唑)、糠菌唑、聯(lián)苯三唑 醇、丙環(huán)唑、噁醚唑、烯唑醇、環(huán)唑醇、氟環(huán)唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、伊曲康唑、抑 霉唑、亞胺唑、種菌唑、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、葉菌唑、腈菌唑、喹啉酮、戊菌唑、泊沙康唑、 比芬諾、咪鮮胺、特康唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑和滅菌唑。在一些實施例中，抗真菌唑類為 咪康唑。如本文中使用的，“氨基糖甙類”指的是一類至少部分衍生自糖類或多糖并且具有 實驗式CmHnNpOtl(其中m、n、p和q為適當?shù)恼麛?shù))的抗生素。例如，氨基糖甙類是由與其它 氨基糖類以糖苷鍵連接的氨基環(huán)己醇部分組成的寡糖。該類中研究最多之一的鏈霉素由灰 色鏈霉菌產(chǎn)生。鏈霉素和許多其他氨基糖甙類抗生素可抑制目標微生物中的蛋白質合成。 氨基糖甙類包括但不限于阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁胺菌素、達芐霉素、 雙氫鏈霉素、福提霉素、硫酸新霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、新 霉素十一烯酸、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、鏈霉素異煙胼 和妥布霉素。在一些實施例中，氨基糖甙類藥物為慶大霉素。“足量”指的是在本發(fā)明的方法、組合物、和/或試劑盒中使用的化合物、化合物的 組合或可生物降解聚合物的量以臨床相關方式治療或預防細菌或真菌感染所需的量。用于 實施本發(fā)明以治療性治療由細菌或真菌感染引起的或者有助于細菌或真菌感染的疾病的 化合物、化合物的組合或可生物降解聚合物的足夠量可以根據(jù)給藥方式、受試者的年齡、體 重和一般健康而變化。最終，處方者會決定合適的量和劑量方案。如本文所使用的，術語“抗真菌唑類”指的是一類抗真菌化合物中的任一成員，其 具有3個碳原子和2個氮原子(咪唑)或2個碳原子和3個氮原子(三唑)的五元環(huán)?？?真菌唑類包含但不限于咪康唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、雷夫康唑、氮康唑、糠菌 唑、聯(lián)苯三唑醇、丙環(huán)唑、噁醚唑、烯唑醇、環(huán)唑醇、氟環(huán)唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、 伊曲康唑、抑霉唑、亞胺唑、種菌唑、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、葉菌唑、腈菌唑、喹啉酮、戊菌 唑、泊沙康唑、比芬諾、咪鮮胺、特康唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑和滅菌唑?！凹毦腥尽敝傅氖撬拗鞅徊≡约毦忠u。例如，感染可能包括通常在受試者(例 如動物或人類受試者)體內或體表存在的細菌的過度生長或者在受試者體內或體表通常 不存在的細菌生長。更一般地，細菌感染可以是菌群的存在損害宿主機體的任何情況。因 此，當人體體內或體表存在過量的菌群時，或當菌群的存在破壞個體的細胞或其它組織時， 受試者“患”有細菌感染。如本文中所使用的，“ β -內酰胺類”指的是一類抗生素，其具有β -內酰胺環(huán)(由 包含3個碳原子和1個氮原子并連接為環(huán)酰胺的雜原子四元環(huán)環(huán)狀結構)。β -內酰胺包 括但不限于美西林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭氮西林、阿洛西 林、巴氨西林、芐基青霉素酸、芐基青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑17西林、氨環(huán)己青霉素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、利 南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、 青霉素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海巴青霉素G、青霉素G 鉀、青霉素G、普魯卡因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、海巴青霉素V、青哌環(huán) 素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林(pivapicillin)、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨 芐青霉素、替莫西林和替卡西林?！坝行А绷恐傅氖窃谙嗤臈l件下，但是沒有本發(fā)明的化合物、化合物的組合或可 生物降解聚合物的情況下，與針對相同表面觀察的細菌或真菌生長相比，在本發(fā)明的方法、 組合物和試劑盒中使用的減少表面上細菌或真菌生長需要的化合物、化合物的組合或可生 物降解聚合物的量。這樣的量稱作“有效”量。如本文中所使用的，“氟喹諾酮”指的是一類抗生素，其通過抑制細菌DNA促旋酶而 發(fā)揮其抗菌作用，并且其含有氟化喹諾酮環(huán)系統(tǒng)。在本發(fā)明中的裝置、組合物和方法中所使 用的氟喹諾酮類包括但不限于在專利出版物BE870576 ；DE3142854 ；EP047005 ；EP206283 ； BE887574 ；EP221463 ；EP140116 ；EP131839 ；EP154780 ；EP078362 ；EP310849 ；EP520240 ；以 及美國專利號 4，448，962 ；4，499，091 ；4，704，459 ；4，795，751 ；4，668，784 ；和 5，532，239 中所描述的那些，將其每一個以引用方式并入本文?？梢栽诒景l(fā)明的裝置、組合物和方法 中使用的示例性氟喹諾酮類包括但不限于環(huán)丙沙星(商品名Cipro )、恩氟沙星(英氟 沙星，商品名Baytril )、依諾沙星(商品名penetrex )、加替沙星(商品Shquin )、吉米沙星(商品名Factive )、左氧氟沙星(商品名Levaquin )、洛美沙星(商品名 Maxaquin )、莫西沙星(商品名Avelox )、諾氟沙星(商品名Noroxin )、氧氟沙星 (商品名Floxin )、司帕沙星(商品名Zagam )、曲伐沙星(商品名Trovan )、二氟 沙星、西諾沙星、培氟沙星、托氟沙星、替馬氟沙星、氟羅沙星、氨氟沙星、賓氟沙星、達氟沙 星、馬波沙星、蘆氟沙星和沙拉沙星?！罢婢腥尽敝傅氖撬拗鞅徊≡哉婢忠u。例如，感染可能包括通常在受試者(例 如動物或人類受試者)體內或體表存在的真菌的過度生長或者在受試者體內或體表不存 在的真菌生長。更一般地，真菌感染可以是任何真菌菌群的存在危害宿主機體的情況。因 此，當個體體內或體表存在過量的真菌菌群時，或當真菌菌群的存在破壞個體的細胞或其 它組織時，受試者“患”有真菌感染。如本文中所使用的，“糖肽類抗生素”指的是一類作為寡肽(例如，七肽)的 抗生素，其特征為環(huán)肽核，并且可選地被糖基團取代，例如萬古霉素或萬古霉素B。糖 肽類抗生素包括但不限于 A477，A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575，AB-65,陽克他寧、類放線菌素、阿達星、阿伏霉素、金霉素、 卑霉素、chloroorientiein、氯多孢菌素、decaplanin、N-去甲萬古霉素、伊瑞霉素、 galacardin、helvecardin、izup印tin、凱博孢素菌素、LL-AM374、甘露糖肽素、MM45289, MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、 0A-7653、orenticin、parvodicin、雷冒拉寧、瑞其jf 西丁 素、瑞其j 托霉素、synmonicin、 替考拉寧、UK-68597、UK-69542、UK-72051、萬古霉素和萬古霉素B。(參見例如， "GlycopeptidesClassification,Occurrence,and Discovery,%y Rao R C and Crandall L W, inDrugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 63, Ramakrishnan N(ed.),Marcal Dekker, Inc.，將其全部內容以引用方式并入本文)。糖肽類抗生素還包括上述苷 元形式的一類糖肽。如本文中所使用的，術語“膜活性抗微生物劑”指的是抗生性膜滲透劑。膜活性抗 微生物劑包括但不限于陽離子雙胍類抗菌劑(如氯己定)、多粘菌素B-九肽、桿菌肽、氨曲 南、季銨化合物(如苯扎銨鹽)、金屬螯合劑、如乙二胺四乙酸鹽(EDTA)。如本文中所使用的，術語“磺酰胺類”指的是含有磺酰胺基團的一類抗生素?；?酰胺包含但不限于乙酰磺胺甲氧吡嗪、乙?；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯 胺τ、雙氯胺Τ、甲醛磺胺噻唑、Ν2-甲?；前匪鬣奏ぁⅵ?-β -D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、 4'-(甲基-氨磺酰)氨基苯磺酰替苯胺、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻 唑、水楊酸偶氮磺胺二甲嘧啶、琥磺噻唑、苯甲酰磺胺、乙?；前贰⒒前仿葒}嗪、磺胺柯定、磺 胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁 咪唑、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺 胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺 胺甲磺酸三乙醇胺鹽、4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、Ν4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3， 4-二甲苯酰、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻 唑、磺胺二乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。如本文中所使用的，術語“治療”指的是給予本發(fā)明的藥物組合物或可生物降解聚 合物，以用于預防和/或治療目的?！邦A防”用途指的是降低尚未患病，但易感或風險受試者 通過對受試者給藥處理以降低疾病嚴重度或患病可能性?！爸委熂膊　被蛴糜凇爸委熜蕴幚怼?指的是給予已患病的受試者藥物治療來改善或穩(wěn)定其病情。因此，在本權利要求和實施例 中，治療為給予受試者用于治療或預防目的的藥物?！笆茉囌摺敝傅氖侨魏蝿游?例如，人類)。采用本發(fā)明的方法、組合物和試劑盒治 療的其它動物包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔子、倉鼠、猴子、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、羊、牛、 魚和鳥。術語“藥用鹽”指的是那些鹽，其在健康醫(yī)學判斷的范圍內適用于接觸人體和 低等動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏性反應等，并且其與合理的收益/風險 率相匹配。藥用鹽在本領域中是眾所周知的。這些鹽可在本發(fā)明的化合物的最后分 離和純化中原位制備，或者分別通過使游離堿官能團與合適的無機酸反應來制備。代 表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸 鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽 (cyclopentanepropionate)、雙葡萄酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富 馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、脲硫酸鹽、庚糖酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸 鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鈉、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草 酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸 鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、i^一酸鹽、戊 酸鹽等。代表性的堿或堿土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣和鎂等，以及無毒銨、季銨、和胺陽離 子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺等。期望地， 藥用鹽是鋅鹽。19
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將從具體實施方式
和權利要求書中明顯地看到。
具體實施例方式我們發(fā)現(xiàn)與任一單獨藥劑相比，膜活性抗微生物劑(如氯己定)與選自氟喹諾酮 類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類第二藥劑的組合可更有 效地治療細菌感染并減少細菌生長。我們還發(fā)現(xiàn)與任一單獨藥劑相比，將磺酰胺(例如，磺 胺甲基異噁唑)與選自內酰胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的組合可更有效地治療細菌 感染并減少細菌生長。因此，本發(fā)明的特征在于一種包含這些有效組合的組合物、方法以及 試劑盒，其可用于治療和預防感染。下面更詳細地描述本發(fā)明。治療本文描述的組合物、方法和試劑盒可用于治療或預防細菌和/或真菌感染以及與 細菌和/或真菌感染相關的疾病?？刹捎帽景l(fā)明的組合治療或預防的細菌感染包括例如呼吸道感染(例如，吸入炭 疽)、急性細菌性中耳炎、細菌性肺炎、尿路感染、并發(fā)性感染、非并發(fā)性感染、腎盂腎炎、腹 內感染、深層膿腫、細菌性敗血癥、皮膚及皮膚結構感染(例如皮膚炭疽)、軟組織感染(例 如子宮內膜炎)、骨和關節(jié)感染(例如骨髓炎、化膿性關節(jié)炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(例如腦 膜炎)、菌血癥、傷口感染、腹膜炎、腦膜炎、燒傷后感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感染(例 如抗生素相關性結腸炎、胃腸炭疽)、盆腔炎和心內膜炎。可采用該發(fā)明的組合治療或預防的真菌感染包括，例如，淺表或系統(tǒng)性真菌病。淺 部真菌病包括頭癬、股癬、足癬、灰指甲、甲周真菌病、花斑癬、口腔鵝口瘡和其它念珠菌感 染、如陰道、呼吸道、膽道、食道、尿路念珠菌感染。系統(tǒng)性真菌病包括系統(tǒng)性和皮膚粘膜念 珠菌病、隱球菌病、曲霉病、白霉菌病、類球孢子菌病、北美芽生霉菌病、組織胞漿菌病、球孢 子菌病和孢子絲菌病。其它用途本發(fā)明的組合可以結合到例如，無防腐劑的食品、飲料、隱形眼鏡產(chǎn)品、食品添加 劑、或化妝品、如乳液、面霜、凝膠、藥膏、肥皂、洗發(fā)水、空調、止汗劑、除臭劑、漱口水、隱形 眼鏡產(chǎn)品和酶制劑，其量可有效地殺死或抑制真菌或細菌病原體的生長。因此，本發(fā)明的組合可用作消毒劑，例如用于治療痤瘡、眼部感染、口腔感染、指甲 感染、趾甲感染、皮膚感染、傷口或治療由插入支架引起的感染。本發(fā)明的組合還可用于在 任何堅硬表面上清潔、消毒或抑制真菌或細菌生長?？梢杂欣嘏c本發(fā)明的組合接觸的表 面的實例是在乳制品、化工或制藥廠、飲水消毒系統(tǒng)、紙漿處理廠、污水處理廠、冷卻塔和炊 具中使用的工藝設備的表面，或制備食品的任何區(qū)域中的表面(如醫(yī)院、療養(yǎng)院或餐廳)。此外，本發(fā)明的組合可用于在患者體內的留置裝置上或其內清潔、消毒或抑制真 菌或細菌生長。留置裝置包括但不限于，外科和牙科植入物、修復裝置、人工關節(jié)、心臟瓣 膜、心臟起搏器、血管移植、血管導管、支架、腦脊髓液分流閥、尿導管和持續(xù)性非臥床腹膜 透析(CAPD)導管。本發(fā)明的組合可以用于在插入前立即清洗留置裝置?？商鎿Q地，該組 合可以通過注射來給藥以達到局部或系統(tǒng)性效應，在插入留置裝置之前短暫抵抗相關微生 物。在裝置在體內期間，可在術后持續(xù)治療。
而且，本發(fā)明的組合物可用作獸醫(yī)藥產(chǎn)品，用于治療有社會和/或經(jīng)濟價值的非 人類脊椎動物，例如寵物和實驗動物(馬、狗、貓、兔子、倉鼠、猴子、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、 蛇)、家畜、魚、圈養(yǎng)水生哺乳動物和鳥類。對于陸生動物，該組合物可加入至飼料、飲用水 中或通過靜脈給予，局部或者通過其它適合于治療需要這樣的治療的特定動物的方法來給 予。對于魚類和其它水生動物，該組合物通過例如食物來給予，或者加入至水族箱或水箱水 中，并且可以與通常給予水生動物，或水族箱或水箱的例如抗藻類物質、殺螺劑和抗寄生蟲 藥(如氯硝柳胺)的其它藥劑組合。另外的藥劑本發(fā)明的組合物、方法和試劑盒可進一步包括另外的抗生素藥劑，其選自氨基糖 甙類，例如阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁胺菌素、達芐霉素、雙氫鏈霉素、福 提霉素、硫酸新霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、新霉素十一烯酸、 奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、鏈霉素異煙胼和妥布霉素。內酰胺類，例如美西林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭氮西林、阿 洛西林、巴氨西林、芐基青霉素酸、芐基青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、 氯唑西林、氨環(huán)己青霉素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西 林、利南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙 西林、青霉素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海巴青霉素G、青霉 素G鉀、青霉素G、普魯卡因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、海巴青霉素V、青 哌環(huán)素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨芐青霉素、 替莫西林和替卡西林；碳青霉烯類，如亞胺培南，頭孢菌素類，如ι-碳-(脫硫)-頭孢菌素、 頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭 孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊 肟酯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、 頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢菌素、頭孢、頭孢匹 林鈉、頭孢拉定、匹夫氨芐、頭孢、頭孢克洛、頭孢替坦、頭孢丙烯、氯碳頭孢、頭孢他美和頭 孢吡肟；頭霉素，如頭孢拉宗、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢西丁 ；單酰胺菌素，如 氨曲南、卡蘆莫南和替吉莫南；氧頭孢烯類，如氟氧頭孢和拉氧頭孢；林肯(酰)胺類，如克 林霉素和林可霉素；大環(huán)內酯類，如阿奇霉素、卡包霉素、克拉霉素、紅霉素及其衍生物、交 沙霉素、白霉素、米地霉素、米奧卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、利卡霉素、羅沙米星、羅紅霉 素、螺旋霉素和醋竹桃霉素；多肽類，如安福霉素、桿菌肽、卷曲霉素、多粘菌素、持久霉素、 恩拉霉素、鐮孢真菌素、短桿菌肽和短桿菌肽、米卡霉素、多粘菌素、多粘菌素β -甲磺酸、 普那霉素、瑞斯托霉素、替考拉寧、蘚霉素、結核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉 素、紫霉素和維吉尼亞霉素和桿菌肽鋅；四環(huán)類，如spicycline、金霉素、氯莫環(huán)素、脫甲氯 四環(huán)素、強力霉素、胍甲四環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲基氯環(huán)素、甲烯氧四環(huán)素、美滿霉素、土霉素、 青四環(huán)素、羥哌四環(huán)素、吡甲四環(huán)素、去甲去氧四環(huán)素、琥珀酸氯霉素吡甲四環(huán)素和四環(huán)素； 2,4- 二氨基嘧啶類，如溴莫普林、四氧普林和甲氧芐啶；硝基呋喃，如呋喃唑酮、呋噻咪唑、 硝呋拉定、呋喃巰唑酮、硝呋嗎啉、硝呋吡醇、呋喃噠嗪、硝呋妥醇和呋喃妥因。磺胺類藥物， 例如乙?；前芳籽踹拎骸⒁阴；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、 甲醛磺胺噻唑、Ν2-甲?；前匪鬣奏?、Ν4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4'-(甲基-氨磺酰)氨基苯磺酰替苯胺、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺 胺二甲嘧啶、琥磺噻唑、苯甲酰磺胺、乙酰磺胺、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺 嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺 胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、 磺胺甲基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙 醇胺鹽、4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、N4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4- 二甲苯酰、 磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺二 乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑；砜類，如二乙酰氨苯 砜、氨苯砜乙酸、乙酰砜、氨苯砜、麝酚砜、二葡萄糖氨苯砜、苯丙砜、琥珀氨苯砜、對氨基苯 磺酸、對磺胺?；S胺、P，P'-氨苯砜-N，N'-雙半乳糖苷、阿地砜和噻唑砜；脂肽類，例 如達托霉素；唑烷酮類，例如利奈；酮內酯類，例如泰利霉素；以及各類抗生素，例如氯苯辛 酚、雙己咪唑、馬加寧、烏洛托品、烏洛托品檸檬酸縮醛環(huán)酯、烏洛托品馬尿酸、烏洛托品扁 桃、烏洛托品基水楊酸、硝羥喹啉、角鯊胺、異冰片二甲酚、環(huán)絲氨酸、莫匹羅星和薯球蛋白。給藥在本發(fā)明的任一方法的具體實施例中，每隔10天內、5天內、M小時內或同時給予 組合療法的兩種組分?；衔锟梢砸黄鹋渲瞥蓡我唤M合物，或可以分開制備和給藥。根據(jù)本發(fā)明的療法可單獨實施或與另一種療法結合來實施，并且可在家中、醫(yī)生 辦公室、診所、醫(yī)院門診部或醫(yī)院內提供。治療可選地在醫(yī)院開始，使得醫(yī)生可以更密切地 觀察治療效果，并且根據(jù)需要進行任何調整，或可以在門診開始。治療的持續(xù)時間取決于所 治療疾病或障礙的類型、受試者的年齡和狀況、受試者疾病的階段和類型以及受試者對于 治療的反應性。此外，具有發(fā)展細菌感染的更大危險的個體(例如，經(jīng)受外科手術的個體) 可能接受預防治療。各種實施例的給藥途徑包括但不限于局部、透皮和系統(tǒng)性給藥(例如靜脈內、肌 內、皮下、吸入、直腸、口腔、陰道、腹腔內、關節(jié)內、眼部或口服給藥)。如本文中使用的，“系 統(tǒng)性給藥”指的是給藥的所有非皮膚途徑，并且特別排除局部和透皮途徑給藥。在聯(lián)合治療中，可獨立控制組合中每一組分的給藥劑量和頻次。例如，一種化合物 可每日給予3次，而第二化合物可每日給予1次。聯(lián)合治療可以采用切換循環(huán)方式，其包含 休止期，使得受試者的機體具有從任何未預見性副作用中恢復的機會?；衔镞€可以一起 配制，使得一次給藥可同時遞送兩種化合物。劑型可以通過任何合適的方式來給予本發(fā)明的組合(例如膜活性抗微生物劑/氟喹諾 酮組合)，其導致在目標區(qū)域具有足以治療細菌感染的量或有效降低細菌生長的量?；?物可在任何合適的載體物質中以任何適當?shù)牧看嬖冢⑶彝ǔＲ园唇M合物的總重量的重量 計1-95%的量存在。組合物可以以適合于口腔、腸外(如靜注和肌注)、直腸、皮膚、鼻腔、 陰道、吸入，皮膚(補丁)或眼部給藥途徑的劑量方式提供。因此，組合物可以具有例如片 劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、懸液、乳液、溶液和凝膠(包括水性凝膠)、膏劑、軟膏、霜劑、膏 藥、噴淋劑、滲透輸送裝置、栓劑、灌腸劑、注射液、植入物、噴霧劑或氣霧劑的形式。藥物組 合物可根據(jù)常規(guī)的制劑實踐來制備(參見，例如Remington :The Science and Practice ofPharmacy,20th edition,2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams &ffilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds. J. Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999, Marcel Dekker, New York)。組合的每一化合物可以以本領域已知的各種方式來配制。例如，第一和第二藥劑 可以一起或分開配制。期望地，第一和第二藥劑可以一起配制用于藥劑的同時或接近同時 給藥。這樣的共同配制的組合物可以包括兩種活性藥劑(如氯己定和環(huán)丙沙星)，其一同制 備成單位劑型(如在同一藥丸、膠囊或片劑中)或非單位劑型(如膏劑、液體或粉末)。應 當理解，當提及聯(lián)合療法中兩種藥劑的劑型時，采用的制劑技術對于組合中單個藥劑的配 制以及本發(fā)明的其它組合也很有用。通過對不同藥劑采用不同配制方法，可使每種藥劑的 藥代動力學分布合適地匹配。控釋劑型給予本發(fā)明的組合，其中一種或兩種活性物質配制為控釋劑型，是很有用的，其中 藥劑之一具有(i)較窄的治療指數(shù)(例如，導致有害副作用或毒性反應的血漿濃度與導致 治療效應的血漿濃度之間的差異很小；通常，治療指數(shù)TI定義為半數(shù)致死劑量(LD5tl)與半 數(shù)有效劑量(ED5tl)的比率；(ii)胃腸道中的較窄吸收窗口 ；(iii)較短的生物半衰期；或者 (iv)當一同使用時，必須修改每種組分的藥代動力學分布以最大化每種藥劑的分布至有效 治療或預防細菌感染的量。相應地，可以使用緩釋劑型來避免可能需要的頻繁服藥才能將 兩種藥劑的血漿水平維持在治療水平。例如，在本發(fā)明的優(yōu)選口服藥物組合物中，觀察到本 發(fā)明的組合的一種或兩種藥劑的半衰期和10-20小時的平均駐留時間?？刹捎迷S多方法來獲得可控釋放，其中治療化合物的釋放速率超過代謝速率。例 如，可通過制劑參數(shù)和成分(例如，適當?shù)目刂漆尫沤M合物和包衣)的適當選擇來獲得控 釋。實例包括單一或多單位藥片、或膠囊組合物、油溶液、懸液、乳液、微囊、微球、納米顆粒、 貼劑和脂質體?？梢钥刂漆尫艡C制，使得一種或兩種藥劑可以間隔來釋放，可以同時釋放， 或當一種特定藥劑的釋放相對于另一種藥劑的釋放更早，則組合的藥劑之一的延遲釋放可 以被影響。控釋劑型可包括可降解或不可降解聚合物、水凝膠、有機凝膠，或其他改變藥劑的 生物吸收度、半衰期或可生物降解性的物理構建體?？蒯寗┬涂梢允且环N涂覆的材料或者 以其它方式內用或外服地施加在病痛處的材料。在一個實施例，本發(fā)明提供一種可生物降 解的丸劑或植入體，其可手術置入或靠近感興趣部位(例如，導管近端)。在另一個實施例 中，控釋劑型植入體作為采用組合以降低植入部位的感染風險的手術程序的一部分而置入 機體內。試劑盒、包裝和說明書單獨或分開配制的藥劑可以一起包裝成試劑盒。非限制性實施例包含這樣的試劑 盒，其包括例如兩種丸劑，一種丸劑和一種粉劑，一種栓劑和一種小瓶裝液體，兩種局部膏 劑等。該試劑盒包括可選的輔助受試者單位劑量給藥的組分，例如用于重溶粉劑的小瓶、用 于注射的注射器、定制的靜脈給藥系統(tǒng)、吸入器等。此外，單位給藥試劑盒可以包含用于制 備和給藥組合物的說明書。本試劑盒可以作為用于一個受試者的單一使用單位劑量，用于 特定受試者的多次使用(以恒定劑量或者其中單一化合物可以隨治療進程其效力不同)被 制備；或者試劑盒可能包含適合于多名受試者給藥的多個劑量(“大包裝”)。本試劑盒組 分可裝在紙箱、吸塑包裝、瓶、管等中。
本發(fā)明的方法和組合物可以以用于給予本發(fā)明的組合的說明書的形式公開。典型 地，該方法連同組合物或試劑盒的銷售或零售而向受試者公布。在某些情況下，說明書可能 包含在附帶含有本發(fā)明的組合的藥物劑型的標簽上或包裝插頁上。本發(fā)明的方法可整合入 使用預包裝的治療方案中，其被設計成使用預包裝方案將本發(fā)明的組合的負載劑量方案遞 送至受試者。例如，該組合的兩種藥劑可以以分開的劑量單位包裝，其含有不同量的每種藥 劑連同描述劑量單位應當給予受試者的時間和次序的說明書。這樣的劑量可以包含，例如 一個或多個藥片、藥丸、膠囊或糖衣片?？缮锝到饩酆衔镌诒景l(fā)明的任一方法、組合物和試劑盒的特定實施例中，組合中的一種或兩種藥 劑可作為重復單元整合到藥物活性的可生物降解聚合物中。這樣的可生物降解聚合物可采用，例如在美國專利號5，798，115和PCT公開號 W02005110485中描述的方法來制備，將兩者以引用方式并入本文。本發(fā)明的可生物降解聚 合物可選地進一步包含寡聚片段，其將結合到聚合物的骨架中的藥劑分開?！肮丫燮巍被?“寡聚體”指的是相對較短長度的一個重復單元或多個重復單元，通常不超過約50個單體單 元，并且分子量低于5，000，但優(yōu)選< 3，000。優(yōu)選地，寡聚體選自聚四氫呋喃、聚己內酯以 及它們的混合物。本發(fā)明的可生物降解聚合物的組分(例如，寡聚片段、第一藥劑和第二藥 劑)可以直接連接或通過偶聯(lián)片段連接?！芭悸?lián)片段”指的是在藥物活性聚合物中將片段 共價連接在一起的分子或化學鍵。典型地，偶聯(lián)片段可以具有16至2，OOODa的分子量并且 具有多官能團，但是優(yōu)選雙官能團，以允許兩種片段的偶聯(lián)。偶聯(lián)片段可由前體單體基團合 成，其選自二醇、二胺和/或同時含有氨基和羥基的化合物。可以摻入偶聯(lián)片段的前體包括 但不限于乙二醇、丁烷二醇、己烷二醇、六亞甲基二醇(hexamethylene diol)、1，5_戊二醇、 2，2_ 二甲基-1，3-丙二醇、1，4_環(huán)己烷二醇、1，4_環(huán)己烷二甲醇，三(乙二醇)、聚(乙二 醇)、聚(環(huán)氧乙烷)二胺、賴氨酸酯、硅二醇和硅二胺、聚醚二醇和聚醚二胺、碳酸二醇和碳 酸二胺、二羥基乙烯衍生物、二羥基二苯砜、乙烯二胺、六亞甲基二胺、1，2_ 二氨基-2-甲基 丙烷、3，3- 二氨基-η-甲基二丙胺、1，4- 二氨基丁烷、1，7- 二氨基庚烷、2，2，4-三甲基六亞 甲基二胺和1，8_ 二氨基辛烷。與基礎聚合物的混合物在本發(fā)明的可生物降解聚合物并不具有基礎聚合物特性的情況下，可能期望制備 與基礎聚合物的混合物以產(chǎn)生所需的機械特性，例如，成形制品。期望地，將本發(fā)明的聚合 物濃縮在外聚合物界面的納米區(qū)域內，并設計成與基礎聚合物熱動力學上相容，以避免相 分離。許多具有基礎聚合物特性的材料在本領域中是已知的。可用于本發(fā)明的混合物中 的基礎聚合物可以包括但不限于聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、多糖、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯 乙烯、聚(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、聚丁二烯、聚異戊二烯、苯乙烯丁二烯-苯乙烯嵌段 共聚物、苯乙烯異戊二烯嵌段共聚物、聚-R-甲基戊烯、聚異丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋 酸乙烯酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、纖維素及其酯類及衍生物、聚酰胺、 聚酯-聚醚、苯乙烯-異戊二烯、苯乙烯丁二烯、熱塑性聚烯烴、苯乙烯飽和烯烴、聚酯-聚 酯、乙烯醋酸乙烯酯、丙烯酸乙酸乙烯酯、離聚物和熱塑性聚二烯。成形制品
本發(fā)明的制品可由本發(fā)明的藥物活性聚合物形成，其單獨使用或作為與基礎聚合 物的混合物來使用。單獨采用本發(fā)明的聚合物作為基礎聚合物來形成成形制品的一個優(yōu)勢 在于因為不存在聚合物混合，因此熵不會減少，并且沒有相分離的可能性。任何成形制品可由利用本發(fā)明的組合物來制備。例如，適合于與體液接觸的制品， 例如醫(yī)療裝置，可采用本文描述的組合物來制備。接觸的持續(xù)時間可能為較短的，例如手術 器械，或長期使用制品，例如植入體。醫(yī)療裝置包括但不限于導管、導絲、血管支架、微粒、電 導線、探頭、傳感器、緩釋藥劑、貼劑、血管補片、血液袋和管路。醫(yī)療裝置可以是植入裝置、 經(jīng)皮裝置或皮膚裝置。植入裝置包括可完全植入患者體內的制品，即完全在體內使用。經(jīng)皮 裝置包括透皮物件，從而從體外伸入體內。皮膚裝置是淺表使用的。植入裝置包括但不限 于假體，如心臟起搏器；電導線，如起搏導線、除顫器、人工心臟電導線和心室輔助裝置； 解剖重建假體，如乳房植入物、人工心臟瓣膜、心臟瓣膜支架、心包補片、手術補片、冠狀動 脈支架、血管移植、血管和結構支架、血管或心血管分流閥、生物導管、質押、縫線、成形環(huán)、 支架、吻合器、移植瓣膜、用于傷口愈合的移植皮膚、脊柱骨科植入物、骨科針、宮內節(jié)育器、 泌尿支架、面部重建板、牙科植入物、人工晶體、夾子、胸骨線、骨骼、皮膚、韌帶、肌腱及其組 合。經(jīng)皮裝置包括但不限于導管或各類插管；引流管，如胸腔引流管；手術器械，如鑷子、 拉鉤、針和手套以及導管袖管(catheter cuff)。皮膚裝置包括但不限于燒傷敷料、傷口敷 料和牙科硬件，如支持和支撐部件。如上所述的可植入醫(yī)療裝置通常由固態(tài)形式的堿金屬或聚合物平臺構建。在該基 礎平臺上單獨使用或混合使用本發(fā)明聚合物可控制從裝置中釋放治療用藥物。提供以下實施例以便為本領域的普通技術人員提供全部公開內容以及描述，其如 何實施、進行、和評價本文要求的方法和化合物的描述，并且旨在用于僅對本發(fā)明舉例，并 且不用于限制發(fā)明人認為其發(fā)明的范圍。實施例1 最低抑制濃度(MIC)的確定采用肉湯稀釋方法來定量測量體外抗微生物藥劑針對給定的細菌分離物的活性。 首先，一系列試管/孔制備有肉湯培養(yǎng)基，在該培養(yǎng)基中加入不同濃度的抗微生物藥劑。然 后將試管/孔接種有標準化的測試生物體的懸液。在35士2°C下孵育過夜后，進行測試并測 定最低抑制濃度(MIC)。在無菌條件下進行操作。保藏培養(yǎng)保藏培養(yǎng)物保持在含有15%甘油的MH肉湯中并保存在-80°C下。將保 藏培養(yǎng)物次培養(yǎng)在MH瓊脂(MHA)上，并在37°C下孵育過夜。接種物的制備選擇來自MH瓊脂板的同一形態(tài)類型的單個分離的菌落，接種到含 有25mL的MH肉湯的無菌試管中，并在37 °C下在搖床上孵育過夜。洗滌細胞用PBS (pH 7. 1)以3000rpm離心10分鐘洗滌細胞。采用在600nm波 長下測定的Beckman Coulter DU 800分光光度計來準備菌液濁度為0. 5 (馬克法蘭氏濁 度)的MH肉湯(MHB)中的細胞懸浮液。其是包含大約xl08CFU/mL的懸浮液。在MH肉湯 中稀釋該懸浮液，使得在稀釋后，試管包含大約切106CFU/mL，并且在接種后，每孔包含大 約 5xl(^CFU/mL。肉湯稀釋程序將較小體積的MH肉湯分裝在無菌聚乙烯無熱原的具有低揮發(fā)蓋 的96孔平底組織培養(yǎng)板中，每孔含0. ImL的MH肉湯，接著將最終兩倍稀釋的抗微生物藥劑 等體積分配到肉湯中。利用無菌倍比稀釋法測定MIC(例如，l，2，4，8，16ug/mL......等)。
接種接種微稀釋板的每個孔。通過將等分部分次培養(yǎng)到MH瓊脂板上來檢查接 種懸液的純度。定期進行接種懸液上的菌落計數(shù)，以確保最終的接種濃度為大約^lO6CFU/ mL。每個微滴定板都進行陽性(含IOL接種物的0. ImL MH肉湯)和陰性(僅0. ImL的MH肉 湯)對照。為了防止干燥，每塊板都用封口膜密封，并且將培養(yǎng)板置于濕室中，同時在37°C 下在搖床上過夜孵育。確定MIC終點MIC定義為將抑制微生物生長的抗微生物的最低濃度。裸眼檢測 板內稀釋法的終點。如果，例如在倍比稀釋方案中，如果在2 μ g/mL下檢測到細菌生長，則 報告MIC在4至2 μ g/mL之間。結果總結在下面的表1和表2中。表1.MIC 數(shù)據(jù)
權利要求
1.一種包括膜活性抗微生物劑和選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類 抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑的組合物，其中所述膜活性抗微生物劑和所述第 二藥劑以這樣的量存在，當給予受試者時，所述量聯(lián)合足以治療細菌感染。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中，所述膜活性抗微生物劑選自氯己定、多粘菌素 B-九肽、桿菌肽、氨曲南、苯扎銨鹽和金屬螯合劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中，所述膜活性抗微生物劑為氯己定。
4.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中，所述第二藥劑為氟喹諾酮類藥物，選自環(huán)丙沙 星、恩氟沙星、依諾沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、 氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、二氟沙星、西諾沙星、培氟沙星、托氟沙星、替馬氟沙星、氟 羅沙星、氨氟沙星、賓氟沙星、達氟沙星、馬波沙星、蘆氟沙星和沙拉沙星。
5.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其中，所述氟喹諾酮類藥物為環(huán)丙沙星。
6.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中，所述第二藥劑為氨基糖甙類藥物，選自阿米卡 星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁胺菌素、達芐霉素、雙氫鏈霉素、福提霉素、硫酸新霉 素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、新霉素十一烯酸、奈替米星、巴龍霉 素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、鏈霉素異煙胼、和妥布霉素。
7.根據(jù)權利要求6所述的組合物，其中，所述氨基糖甙類藥物為慶大霉素。
8.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中，所述第二藥劑為內酰胺類藥物，選自美 西林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭氮西林、阿洛西林、巴氨西林、芐 基青霉素酸、芐基青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、氨環(huán)己青霉 素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、利南西林、美坦西林、 甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、青霉素G苯乙芐胺、 芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海巴青霉素G、青霉素G鉀、青霉素G、普魯卡 因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、海巴青霉素V、青哌環(huán)素、非奈西林、哌拉西 林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨芐青霉素、替莫西林和替卡西林。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其中，所述內酰胺類藥物為阿莫西林。
10.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述第二藥劑為糖肽類抗生素，選自阿克 他寧、類放線菌素、阿達星、阿伏霉素、金霉素、卑霉素、chloroorientiein、氯多孢菌素、 decaplanin> N- ^ ΨΤ ^ΜΜ^ ^ ΜΜΜ^ galacardin> helvecardin> izupeptin^01111 菌素、orenticin、parvodicin、雷冒拉寧、瑞其jf西丁素、瑞其jf托霉素、synmonicin、替考拉寧、 萬古霉素、和萬古霉素B。
11.根據(jù)權利要求10所述的組合物，其中，所述糖肽類抗生素為萬古霉素。
12.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中，所述第二藥劑為磺胺類藥物，選自乙?；前?甲氧吡嗪、乙?；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、甲醛磺胺噻 唑、Ν2-甲酰-磺胺索嘧啶、Ν4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4' _(甲基-氨磺酰)氨 基苯磺酰替苯胺、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺胺二甲 嘧啶、琥磺噻唑、苯甲?；前?、乙酰磺胺、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、 磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺胺洛西 酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲 基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽、4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、N4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4-二甲苯酰、磺胺硝 苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺二乙三嗪、 磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。
13.根據(jù)權利要求12所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
14.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中，所述第二藥劑為抗真菌唑類藥物，選自咪康 唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、雷夫康唑、氮康唑、糠菌唑、聯(lián)苯三唑醇、丙環(huán)唑、噁 醚唑、烯唑醇、環(huán)唑醇、氟環(huán)唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、伊曲康唑、抑霉唑、亞胺唑、 種菌唑、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、葉菌唑、腈菌唑、喹啉酮、戊菌唑、泊沙康唑、比芬諾、咪鮮 胺、特康唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑和滅菌唑。
15.根據(jù)權利要求14所述的組合物，其中，所述抗真菌唑類藥物為咪康唑。
16.一種包括可生物降解聚合物的組合物，所述聚合物具有第一重復單元和第二重復 單元，所述第一重復單元包括膜活性抗微生物劑，而所述第二重復單元包括選自氟喹諾酮 類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的藥劑。
17.—種組合物，包括(i)可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物包括包含膜活性 抗微生物劑的重復單元，以及(ii) 一種選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽 類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的藥劑。
18.—種組合物，包括(i)可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物包括包含選自氟 喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的藥劑的重復單 元，以及(ii)膜活性抗微生物劑。
19.一種組合物，包括(i)第一可生物降解聚合物，包括包含膜活性抗微生物劑的重復 單元，以及(ii)第二可生物降解聚合物，包括包含選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰 胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的藥劑的重復單元。
20.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述膜活性抗微生物劑選自氯 己定、多粘菌素B-九肽、桿菌肽、氨曲南、苯扎銨鹽和金屬螯合劑。
21.根據(jù)權利要求20所述的組合物，其中，所述膜活性抗微生物劑為氯己定。
22.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為氟喹諾酮類藥物， 選自環(huán)丙沙星、恩氟沙星、依諾沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙 星、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、二氟沙星、西諾沙星、培氟沙星、托氟沙星、替 馬氟沙星、氟羅沙星、氨氟沙星、賓氟沙星、達氟沙星、馬波沙星、蘆氟沙星和沙拉沙星。
23.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中，所述氟喹諾酮類藥物為環(huán)丙沙星。
24.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為氨基糖甙類藥物， 選自阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁胺菌素、達芐霉素、雙氫鏈霉素、福提霉 素、硫酸新霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、新霉素十一烯酸、奈替 米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、鏈霉素異煙胼和妥布霉素。
25.根據(jù)權利要求M所述的組合物，其中，所述氨基糖甙類藥物為慶大霉素。
26.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為β-內酰胺類藥物， 選自美西林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭氮西林、阿洛西林、巴氨 西林、芐基青霉素酸、芐基青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、氨 環(huán)己青霉素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、利南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G雙酯、青霉素G乙胺酯、青霉 素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海巴青霉素G、青霉素G鉀、 青霉素G、普魯卡因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、海巴青霉素V、青哌環(huán)素、 非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨芐青霉素、替莫西林 和替卡西林。
27.根據(jù)權利要求沈所述的組合物，其中，所述內酰胺為阿莫西林。
28.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為糖肽類抗生素，選 自阿克他寧、類放線菌素、阿達星、阿伏霉素、金霉素、卑霉素、chloroorientiein、氯多孢菌 ^、decaplanin> N- ^ ΨΤ ^ΜΜ^ ^ ΜΜΜ^ galacardin> helvecardin> izupeptin>gilfl| ？包素菌素、orenticin、parvodicin、雷冒拉寧、瑞其jf西丁素、瑞其jf托霉素、synmonicin、替考 拉寧、萬古霉素和萬古霉素B。
29.根據(jù)權利要求觀所述的組合物，其中，所述糖肽類抗生素為萬古霉素。
30.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為磺胺類藥物，選自 乙?；前芳籽踹拎?、乙?；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、甲 醛磺胺噻唑、Ν2-甲?；前匪鬣奏?、Ν4-β -D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4'-(甲基氨磺酰 基)氨基苯磺酰替苯胺、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺 胺二甲嘧啶、琥磺噻唑、苯甲?；前贰⒁阴；前?、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺 嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺 胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、 磺胺甲基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙 醇胺鹽、4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、Ν4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4- 二甲苯酰、 磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺二乙 三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。
31.根據(jù)權利要求30所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
32.根據(jù)權利要求16-19中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為抗真菌唑類藥物， 選自咪康唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、雷夫康唑、氮康唑、糠菌唑、聯(lián)苯三唑醇、丙 環(huán)唑、噁醚唑、烯唑醇、環(huán)唑醇、氟環(huán)唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、伊曲康唑、抑霉唑、 亞胺唑、種菌唑、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、葉菌唑、腈菌唑、喹啉酮、戊菌唑、泊沙康唑、比芬 諾、咪鮮胺、特康唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑和滅菌唑。
33.根據(jù)權利要求32所述的組合物，其中，所述抗真菌唑類藥物為咪康唑。
34.一種成形制品，包括根據(jù)權利要求1-15中任一項所述的組合物。
35.一種成形制品，包括根據(jù)權利要求16-33中任一項所述的可生物降解聚合物。
36.根據(jù)權利要求34或35所述的成形制品，其中，所述成形制品為可植入的醫(yī)療裝置、 自支撐膜或纖維的形式。
37.根據(jù)權利要求36所述的成形制品，其中所述制品是可植入醫(yī)療裝置，選自心臟輔 助裝置、導管、支架、假體植入物、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約 肌和藥物遞送裝置。
38.一種減少表面上細菌生長的方法，所述方法包括使所述表面與一種組合物接觸，所 述組合物包括膜活性抗微生物劑和第二藥劑，所述第二藥劑選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類，其中所述膜活性抗微生物劑和所述第 二藥劑給予量聯(lián)合能有效減少細菌的生長。
39.一種減少表面上細菌生長的方法，所述方法包括用根據(jù)權利要求1-33中任一項所 述的組合物涂敷所述表面。
40.根據(jù)權利要求38或39所述的方法，其中，所述表面為可植入式醫(yī)療裝置的表面。
41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中，所述可植入醫(yī)療裝置選自心臟輔助裝置、導 管、支架、假體植入物、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌和藥物遞 送裝置。
42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中，所述膜活性抗微生物劑為氯己定。
43.一種治療受試者內細菌感染的方法，所述方法包括給予膜活性抗微生物劑和第二 藥劑，所述第二藥劑選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和 抗真菌唑類，其中所述膜活性抗微生物劑和所述第二藥劑的給予量聯(lián)合在體內足以治療所 述細菌感染。
44.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中，所述感染選自由社區(qū)獲得性肺炎、上/下呼吸 道感染、皮膚及軟組織感染、骨和關節(jié)感染、醫(yī)院內獲得性肺部感染、急性細菌性中耳炎、細 菌性肺炎、并發(fā)性感染、非并發(fā)性感染、腎盂腎炎、腹內感染、深層膿腫、細菌性膿毒癥、中樞 神經(jīng)系統(tǒng)感染、菌血癥、傷口感染、腹膜炎、腦膜炎、燒傷后感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感 染、盆腔炎、心內膜炎和血管內感染組成的組。
45.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中，給予所述膜活性抗微生物劑和所述第二藥劑， 用于預防由外科手術或醫(yī)療裝置的植入引起的感染。
46.根據(jù)權利要求45所述的方法，其中，給予所述膜活性抗微生物劑和所述第二藥劑， 用于預防由醫(yī)療裝置的植入造成的感染，所述醫(yī)療裝置選自心臟輔助裝置、導管、支架、假 體植入物、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌和藥物遞送裝置。
47.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中，所述給予包括使所述受試者接觸根據(jù)權利要 求1-33中任一項所述的組合物。
48.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中，所述膜活性抗微生物劑為氯己定。
49.一種治療受試者內真菌感染的方法，所述方法包括給予膜活性抗微生物劑和第二 藥劑，所述第二藥劑選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和 抗真菌唑類，其中所述膜活性抗微生物劑和所述第二藥劑的給藥量聯(lián)合在體內足以治療所 述真菌感染。
50.一種試劑盒，包括(i)組合物，所述組合物包含膜活性抗微生物劑和第二藥劑，所述第二藥劑選自氟喹諾 酮類、氨基糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類；以及( )用于將所述組合物給予診斷有細菌感染或具有發(fā)展成細菌感染風險的受試者的 說明書。
51.一種試劑盒，包括(i)膜活性抗微生物劑；( )第二藥劑，選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和 抗真菌唑類；以及(iii)用于將所述膜活性抗微生物劑和所述第二藥劑給予診斷有細菌感染或具有發(fā)展 成細菌感染風險的受試者的說明書。
52.一種試劑盒，包括 (i)膜活性抗微生物劑；( )第二藥劑，選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和 抗真菌唑類；以及(iii)用于將所述膜活性抗微生物劑和所述第二藥劑給予診斷有真菌感染或具有發(fā)展 成真菌感染風險的受試者的說明書。
53.一種試劑盒，包括 (i)植入式醫(yī)療裝置；( )組合物，包含膜活性抗微生物劑和第二藥劑，所述第二藥劑選自氟喹諾酮類、氨基 糖甙類、β -內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類；以及 (iii)用于利用所述組合物涂敷所述植入式醫(yī)療裝置的說明書。
54.根據(jù)權利要求50或53所述的試劑盒，其中，所述組合物包括可生物降解聚合物，所 述可生物降解聚合物包括第一重復單元和第二重復單元，所述第一重復單元包括所述膜活 性抗微生物劑，而所述第二重復單元包括所述第二藥劑。
55.根據(jù)權利要求50或53所述的試劑盒，其中，所述組合物包括(i)可生物降解聚合 物，包括包含所述膜活性抗微生物劑的重復單元，以及(ii)所述第二藥劑。
56.根據(jù)權利要求50或53所述的試劑盒，其中，所述組合物包括(i)可生物降解聚合 物，所述可生物降解聚合物包括包含所述第二藥劑的重復單元以及(ii)膜活性抗微生物 劑。
57.根據(jù)權利要求50或53所述的試劑盒，其中，所述組合物包括(i)第一可生物降解 聚合物，包括包含所述膜活性抗微生物劑的重復單元，以及(ii)第二可生物降解聚合物， 包括包含所述第二藥劑的重復單元。
58.根據(jù)權利要求50-57中任一項所述的試劑盒，其中，所述膜活性抗微生物劑選自氯 己定、多粘菌素B-九肽、桿菌肽、氨曲南、苯扎銨鹽和金屬螯合劑。
59.根據(jù)權利要求58所述的試劑盒，其中，所述膜活性抗微生物劑為氯己定。
60.根據(jù)權利要求50-57中任一項所述的試劑盒，其中，所述第二藥劑為氟喹諾酮。
61.一種組合物，包括磺胺類藥物和第二藥劑，所述第二藥劑選自內酰胺類和抗真 菌唑類，其中當給予受試者時，所述磺胺類藥物和所述第二藥劑的存在量聯(lián)合足以治療細 菌感染。
62.根據(jù)權利要求61所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物選自乙?；前芳籽踹拎骸⒁??；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺- β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、甲醛磺胺噻唑、Ν2-甲?；?胺索嘧啶、Ν4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4' _(甲基-氨磺酰)氨基苯磺酰替苯胺、對 硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺胺二甲嘧啶、琥磺噻唑、苯 甲?；前贰⒁阴；前?、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地托 辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、 磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲基異噁唑、磺胺甲氧 噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽、4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、N4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4-二甲苯酰、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯 吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺二乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、 磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。
63.根據(jù)權利要求62所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
64.根據(jù)權利要求61所述的組合物，其中，所述第二藥劑為內酰胺類藥物，所述 β -內酰胺類藥物選自美西林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭氮西 林、阿洛西林、巴氨西林、芐基青霉素酸、芐基青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、氯甲 西林、氯唑西林、氨環(huán)己青霉素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海 他西林、利南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸 噴沙西林、青霉素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海巴青霉素 G、青霉素G鉀、青霉素G、普魯卡因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、海巴青霉素 V、青哌環(huán)素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨芐青霉 素、替莫西林和替卡西林。
65.根據(jù)權利要求64所述的組合物，其中，所述β-內酰胺為阿莫西林。
66.根據(jù)權利要求61所述的組合物，其中，所述第二藥劑為抗真菌唑類藥物，所述抗真 菌唑類藥物選自咪康唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、雷夫康唑、氮康唑、糠菌唑、聯(lián) 苯三唑醇、丙環(huán)唑、噁醚唑、烯唑醇、環(huán)唑醇、氟環(huán)唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、伊曲 康唑、抑霉唑、亞胺唑、種菌唑、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、葉菌唑、腈菌唑、喹啉酮、戊菌唑、泊 沙康唑、比芬諾、咪鮮胺、特康唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑和滅菌唑。
67.根據(jù)權利要求66所述的組合物，其中，所述抗真菌唑類藥物為咪康唑。
68.一種組合物，包括具有第一重復單元和第二重復單元的可生物降解聚合物，所述第 一重復單元包括磺胺類藥物，而所述第二重復單元包括選自內酰胺類和抗真菌唑類的 藥劑。
69.一種組合物，包括(i)可生物降解聚合物，包括包含磺胺類藥物的重復單元，以及 (ii)選自內酰胺類和抗真菌唑類的藥劑。
70.一種組合物，包括(i)可生物降解聚合物，包括包含選自β-內酰胺類和抗真菌唑 類的藥劑的重復單元，以及(ii)磺胺類藥物。
71.—種組合物，包括(i)第一可生物降解聚合物，包括包含磺胺類藥物的重復單元， 以及(ii)第二可生物降解聚合物，包括包含選自內酰胺類和抗真菌唑類藥劑的重復單兀。
72.根據(jù)權利要求68-71中任一項所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物選自乙酰磺 胺甲氧吡嗪、乙?；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、甲醛磺胺 噻唑、Ν2-甲酰磺胺索嘧啶、Ν4-β -D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4'-(甲基-氨磺酰)氨 基苯磺酰替苯胺、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺胺二甲 嘧啶、琥磺噻唑、苯甲?；前贰⒁阴；前?、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、 磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺胺洛西 酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲 基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽、 4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、Ν4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰_3，4- 二甲苯酰、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺二乙三嗪、 磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。
73.根據(jù)權利要求72所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
74.根據(jù)權利要求68-71中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為β-內酰胺類藥物， 所述內酰胺類藥物選自美西林、阿德諾西林、匹伏、阿莫西林、氨芐西林、阿撲西林、迭 氮西林、阿洛西林、巴氨西林、芐基青霉素酸、芐基青霉素、羧芐西林、卡非西林、卡茚西林、 氯甲西林、氯唑西林、氨環(huán)己青霉素、雙氯西林、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西 林、海他西林、利南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G雙 酯、青霉素G乙胺酯、青霉素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺、青霉素G鈣、海 巴青霉素G、青霉素G鉀、青霉素G、普魯卡因、青霉素N、青霉素0、青霉素V、芐星青霉素V、 海巴青霉素V、青哌環(huán)素、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、 酞氨芐青霉素、替莫西林和替卡西林。
75.根據(jù)權利要求74所述的組合物，其中，所述內酰胺類藥物為阿莫西林。
76.根據(jù)權利要求68-71中任一項所述的組合物，其中，所述藥劑為抗真菌唑類藥物， 所述抗真菌唑類藥物選自咪康唑、酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、雷夫康唑、氮康唑、糠 菌唑、聯(lián)苯三唑醇、丙環(huán)唑、噁醚唑、烯唑醇、環(huán)唑醇、氟環(huán)唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑 醇、伊曲康唑、抑霉唑、亞胺唑、種菌唑、戊唑醇、氟醚唑、腈苯唑、葉菌唑、腈菌唑、喹啉酮、戊 菌唑、泊沙康唑、比芬諾、咪鮮胺、特康唑、三唑酮、三唑醇、氟菌唑、和滅菌唑。
77.根據(jù)權利要求76所述的組合物，其中，所述抗真菌唑類藥物為咪康唑。
78.一種成形制品，包括根據(jù)權利要求61-67中任一項所述的組合物。
79.一種成形制品，包括根據(jù)權利要求68-77中任一項所述的可生物降解聚合物。
80.根據(jù)權利要求78或79所述的成形制品，其中，所述成形制品為可植入醫(yī)療裝置、自 支撐膜或纖維的形式。
81.根據(jù)權利要求80所述的成形制品，其中，所述制品為可植入醫(yī)療裝置，所述可植入 醫(yī)療裝置選自心臟輔助裝置、導管、支架、假體植入物、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口 敷料、繃帶、人工括約肌和藥物遞送裝置。
82.—種減少表面上細菌生長的方法，所述方法包括使所述表面接觸一種組合物，所述 組合物包括磺胺類藥物和第二藥劑，所述第二藥劑選自內酰胺類和抗真菌唑類，其中 所述磺胺類藥物和所述第二藥劑的給藥量聯(lián)合能有效減少細菌生長。
83.一種減少表面上細菌生長的方法，所述方法包括利用根據(jù)權利要求1-17中任一項 所述的組合物來涂敷所述表面。
84.根據(jù)權利要求82或83所述的方法，其中，所述表面為可植入式醫(yī)療裝置的表面。
85.根據(jù)權利要求84所述的方法，其中，所述可植入醫(yī)療裝置選自心臟輔助裝置、導 管、支架、假體植入物、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌和藥物遞 送裝置。
86.根據(jù)權利要求85所述的方法，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
87.一種治療受試者細菌感染的方法，所述方法包括給予磺胺類藥物和第二藥劑，所述 第二藥劑選自內酰胺類和抗真菌唑類，其中所述磺胺類藥物和所述第二藥劑的給藥量 聯(lián)合在體內足以治療所述細菌感染。
88.根據(jù)權利要求87所述的方法，其中，所述感染選自社區(qū)獲得性肺炎、上/下呼吸 道感染、皮膚及軟組織感染、骨和關節(jié)感染、醫(yī)院內獲得性肺部感染、急性細菌性中耳炎、細 菌性肺炎、并發(fā)性感染、非并發(fā)性感染、腎盂腎炎、腹內感染、深層膿腫、細菌性膿毒癥、中樞 神經(jīng)系統(tǒng)感染、菌血癥、傷口感染、腹膜炎、腦膜炎、燒傷后感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感 染、盆腔炎、心內膜炎和血管內感染。
89.根據(jù)權利要求87所述的方法，其中，給予所述磺胺類藥物和所述第二藥劑，用于預 防由手術操作或醫(yī)療裝置的植入造成的感染。
90.根據(jù)權利要求89所述的方法，其中，給予所述磺胺類藥物和所述第二藥劑，用于預 防由醫(yī)療裝置的植入造成的感染，所述醫(yī)療裝置包括心臟輔助裝置、導管、支架、假體植入 物、縫合線、套囊、補片、疝氣補丁、傷口敷料、繃帶、人工括約肌和藥物遞送裝置。
91.根據(jù)權利要求87所述的方法，其中，所述給予包括使所述受試者接觸根據(jù)權利要 求61-77中任一項所述的組合物。
92.根據(jù)權利要求87所述的組合物，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
93.一種治療受試者內真菌感染的方法，所述方法包括給予磺胺類藥物和第二藥劑，所 述第二藥劑選自內酰胺類和抗真菌唑類，其中所述磺胺類藥物和所述第二藥劑的給藥 量聯(lián)合在體內足以治療所述真菌感染。
94.一種試劑盒，包括(i) 一種組合物，包含磺胺類藥物和第二藥劑，所述第二藥劑選自內酰胺類和抗真 菌唑類；以及( )用于將所述組合物給予診斷有細菌感染或具有發(fā)展成細菌感染風險的受試者的 說明書。
95.一種試劑盒，包括 (i)磺胺類藥物；( )第二藥劑，所述第二藥劑選自內酰胺類和抗真菌唑類；以及 (iii)用于將所述磺胺類藥物和所述第二藥劑給予診斷有細菌感染或具有發(fā)展成細菌 感染風險的受試者的說明書。
96.一種試劑盒，包括 (i)磺胺類藥物；( )第二藥劑，選自內酰胺類和抗真菌唑類；以及(iii)用于將所述磺胺類藥物和所述第二藥劑給予診斷有細菌感染或具有發(fā)展成真菌 感染風險的受試者的說明書。
97.一種試劑盒，包括 (i)植入式醫(yī)療裝置；( ) 一種組合物，包含磺胺類藥物和第二藥劑，所述第二藥劑選自內酰胺類和抗 真菌唑類；以及(iii)用于利用所述組合物涂敷所述植入式醫(yī)療裝置的說明書。
98.根據(jù)權利要求94或97所述的試劑盒，其中，所述組合物包括可生物降解聚合物，所 述可生物降解聚合物包括第一重復單元和第二重復單元，所述第一重復單元包括所述磺胺 類藥物，而所述第二重復單元包括所述第二藥劑。
99.根據(jù)權利要求94或97所述的試劑盒，其中，所述組合物包括(i)可生物降解聚合 物，包括包含所述磺胺類藥物的重復單元以及(ii)所述第二藥劑。
100.根據(jù)權利要求94或97所述的試劑盒，其中，所述組合物包括(i)可生物降解聚合 物，所述可生物降解聚合物包括包含所述第二藥劑的重復單元，以及(ii)磺胺類藥物。
101.根據(jù)權利要求94或97所述的試劑盒，其中，所述組合物包括(i)第一可生物降解 聚合物，所述第一可生物降解聚合物包括包含所述磺胺類藥物的重復單元，以及(ii)第二 種可生物降解聚合物，所述第二種可生物降解聚合物包括包含所述第二藥劑的重復單元。
102.根據(jù)權利要求94-101中任一項所述的試劑盒，其中，所述磺胺類藥物選自乙酰 磺胺甲氧吡嗪、乙?；前樊悋f唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺- β、氯胺Τ、雙氯胺Τ、甲醛磺胺 噻唑、Ν2-甲?；前匪鬣奏?、Ν4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4'-(甲基-氨磺酰)氨 基苯磺酰替苯胺、對硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、水楊酸偶氮磺胺二甲 嘧啶、琥磺噻唑、苯甲?；前贰⒁阴；前贰⒒前仿葒}嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、 磺胺戊烯、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺二甲噁咪唑、磺胺林、磺胺洛西 酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲 基異噁唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽、 4-磺胺甲基嘧啶唾液酸、Ν4-磺胺酰氨苯磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4-二甲苯酰、磺胺硝 苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺二乙三嗪、 磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑。
103.根據(jù)權利要求102所述的試劑盒，其中，所述磺胺類藥物為磺胺甲基異噁唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種組合物，包括膜活性抗微生物劑和選自氟喹諾酮類、氨基糖甙類、β-內酰胺類、糖肽類抗生素、磺胺類和抗真菌唑類的第二藥劑，以及它們在治療或預防細菌或真菌感染中的應用。優(yōu)選的膜活性抗微生物劑選自氯己定、多粘菌素B-九肽、桿菌肽、氨曲南、苯扎銨鹽和金屬螯合劑。該活性成分可以是單體或聚合物的形式。
文檔編號A61L2/16GK102056600SQ200980120935
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月7日 優(yōu)先權日2008年4月7日
發(fā)明者弗蘭克·拉龍德, 西爾瓦·辛納杜賴, 陳漢杰 申請人:界面生物公司