專利名稱：用于治療非酒精性脂肪肝疾病的dpp-iv抑制劑的制作方法
用于治療非酒精性脂肪肝疾病的DPP-IV抑制劑本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD)的具體DPP-4抑制劑，以及涉及這些DPP-4抑制劑在治療和/或 預(yù)防NAFLD和/或與其關(guān)聯(lián)的或相關(guān)的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防 NAFLD的具體DPP-4抑制劑與其它活性物質(zhì)的組合，以及涉及這些DPP-4抑制劑與其它活性 物質(zhì)的組合用于治療和/或預(yù)防NAFLD的用途。本發(fā)明還包括用于治療和/或預(yù)防非酒精 性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物組合物，其包含如本文所定義的DPP-4抑制劑，任選地與一種 或多種其它活性物質(zhì)組合。與代謝決定因子有關(guān)的且并非由酒精造成的脂肪肝疾病(NAFLD，非酒精性脂肪肝 疾病)的范圍由簡(jiǎn)單肝臟脂肪變性O(shè)^patic steatosis)經(jīng)炎癥性脂肪性肝炎(NASH，非酒 精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatoh印atitis))擴(kuò)展至肝纖維化和肝硬化，以及在某 些情況下肝細(xì)胞癌。NASH為NAFLD的最嚴(yán)重形式，且近來數(shù)據(jù)表明NASH和NAFLD的患病率 在17-33%之間(在美國)。因此，NASH和NAFLD作為臨床上重要類型的慢性肝病出現(xiàn)在 工業(yè)化國家(McCullough 2006)。目前人們?cè)噲D用第一和第二靶理論來解釋NAFLD和NASH 的潛在病理生理學(xué)機(jī)理。肝臟脂肪變性主要由于肝外(例如，游離脂肪酸流入增加、胰島素 抵抗、禁食、低水平脂連素)或肝內(nèi)(例如，分泌VLDL的能力降低、氧化減少)紊亂所 致。第一靶導(dǎo)致肝臟脂肪變性，且易罹患和觸發(fā)炎癥性事件的第二靶。在此上下文中，討論 了活性氧(R0Q的水平增加和促炎細(xì)胞因子如TNF-a的水平升高可促進(jìn)炎癥。形成NASH 和NAFLD的重要原因是肥胖和糖尿病個(gè)體的胰島素抵抗。因此，目前的治療方法集中在通 過如TZD(噻唑烷二酮)或二甲雙胍等胰島素敏化劑的方式突破胰島素抵抗的策略。使用 吡格列酮(Promat 2004)或羅格列酮(Neuschwander 2003)以及二甲雙胍(Zhou 2001)，由 臨床實(shí)驗(yàn)研究得出了一些令人鼓舞的結(jié)果。然而，TS)治療方法伴有大幅度體重增加和脂 肪再分布。另外，TZD還會(huì)引起液體潴留，且表明不能用于充血性心力衰竭患者。使用TZD 長(zhǎng)期治療還伴有骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。針對(duì)NASH和NAFLD的其它治療方法相當(dāng)保守，包括節(jié)食、 鍛煉和控制體重等。此外，NAFLD且特別是NASH還伴有內(nèi)皮功能障礙風(fēng)險(xiǎn)和心血管風(fēng)險(xiǎn)增 加，尤其在長(zhǎng)期患病時(shí)。因此，尚存在對(duì)用于治療NAFLD和NASH的新且有效藥物的高度未 滿足需要和要求。在Balaban等人最近在Annals of Hepatology (2007)中發(fā)表的文獻(xiàn)中，集中論述 了 DPP-4表達(dá)在NASH患者中的作用，和DPP-4免疫染色強(qiáng)度與肝臟脂肪變性組織病理學(xué)等 級(jí)的相關(guān)性，并因此提供在該適應(yīng)癥中使用DPP-4抑制劑的進(jìn)一步證據(jù)。酶DPP_4(也稱為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導(dǎo)致在N-末端具有脯氨酸或 丙氨酸殘基的許多蛋白質(zhì)從其N-末端解離二肽。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾生物活性 肽(包括肽GLP-1)的血漿水平，且被認(rèn)為是治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途公開于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 ；或 WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 ；或 WO 2006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或在 WO 2007/128721 或 WO 2007/128761。作為其它DPP-4抑制劑，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下結(jié)構(gòu)式A，其為(3R)_3_氨 基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，也稱為OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，(
權(quán)利要求
中
1.選自下列的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其在第一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案A)中，該DPP-4抑制劑為下式化合物或其可藥用鹽 式⑴
2.權(quán)利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)， 其中所述DPP-4抑制劑選自1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- ( 丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲 基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黃 嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[⑶-(2-氨 基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，1-K4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨 基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤，或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)， 其中所述DPP-4抑制劑選自西他列汀、維格列汀、薩格列汀、阿格列汀、(2S)-1-{[2- (5-甲基-2-苯基-嗯唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S) -1- {[1，1，- 二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡 咯烷-2-甲腈，(S)-1-((2S，3S，IlbS) -2-氨基-9，10- 二 甲氧基-1,3,4,6,7, lib-六氫-2H-吡啶并 [2，Ι-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S, 4S) -4- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基) 甲酮，(1 ((3S，4S) -4-氨基-1-(4- (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)吡咯 烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮，(2S，4S)-l-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，和(R) -2-[6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶基 甲基]-4-氟-芐腈，或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)， 其中所述DPP-4抑制劑為1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁 炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝 疾病(NAFLD)，其中所述非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)選自肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性 肝炎(NASH)和肝纖維化。
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防肝臟脂肪變性。
7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪性 肝炎(NASH)。
8.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防肝纖維化。
9.藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1 至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述藥物組合物還包含 二甲雙胍。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述藥物組合物還包含 吡格列酮。
12.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑在制備用于治療和/或預(yù)防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(特別是糖尿 病性NAFLD)的藥物組合物中的用途。
13.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑在制備用于治療和/或預(yù)防非酒精性脂 肪肝疾病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，特別是與糖尿病相關(guān)的NAFLD/NASH的藥 物組合物中的用途。
14.權(quán)利要求12或13的用途，其中所述藥物組合物還包含一種或多種選自抗糖尿病物 質(zhì)的其它活性物質(zhì)，包括用于降低血糖水平的活性物質(zhì)，用于降低血液中脂質(zhì)水平的活性 物質(zhì)，用于升高血液中HDL水平的活性物質(zhì)，用于降低血壓的活性物質(zhì)，用于治療動(dòng)脈粥樣 硬化的活性物質(zhì)，用于治療肥胖癥的活性物質(zhì)，抗氧化劑和抗炎劑，例如用于單獨(dú)、連續(xù)、同 時(shí)、共同或按時(shí)間順序交錯(cuò)使用所述活性物質(zhì)。
15.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑在制備用于治療和/或預(yù)防包括肝臟脂 肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥 物組合物中的用途，其組合一種或多種選自抗糖尿病物質(zhì)的其它活性物質(zhì)，包括用于降低 血糖水平的活性物質(zhì)，用于降低血液中脂質(zhì)水平的活性物質(zhì)，用于升高血液中HDL水平的 活性物質(zhì)，用于降低血壓的活性物質(zhì)，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的活性物質(zhì)，用于治療肥胖癥 的活性物質(zhì)，抗氧化劑和抗炎劑。
16.權(quán)利要求14或15的用途，其中所述其它活性物質(zhì)選自雙胍類，包括二甲雙胍，噻唑 烷酮類，包括吡格列酮，他汀類，包括阿托伐他汀，和ARB類，包括替米沙坦。
17.包含權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的DPP-4抑制劑的藥物組合物的藥物制品，除了用于 治療和/或預(yù)防包括包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非 酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的說明外，任選地組合一種、兩種或多種選自抗糖尿病物質(zhì)的 其它活性物質(zhì)，包括用于降低血糖水平的活性物質(zhì)，用于降低血液中脂質(zhì)水平的活性物質(zhì)， 用于升高血液中HDL水平的活性物質(zhì)，用于降低血壓的活性物質(zhì)，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化 的活性物質(zhì)，用于治療肥胖癥的活性物質(zhì)，抗氧化劑，抗炎劑和血管內(nèi)皮保護(hù)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及特別適于治療和/或預(yù)防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的具體DPP-4抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/522GK102056606SQ200980120947
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者希科·尼森, 托馬斯·克雷恩, 邁克爾·馬克, 里奧·托馬斯 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司