專利名稱：作為激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑及使用這樣的化合物的方法。更具體而言，本發(fā)明涉 及R0S、IGF-lR、InS和間變性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制劑以及它們作為治療劑的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是源自組織的異常生長(zhǎng)的疾病。一些癌癥有可能侵入局部組織并且還轉(zhuǎn)移至 遠(yuǎn)處器官。這種疾病可能發(fā)育成不同器官、組織和細(xì)胞類型的廣泛變化。因此，術(shù)語(yǔ)“癌癥” 指的是超過(guò)一千種不同疾病的集合。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是受體酪氨酸激酶的胰島素受體超家族的成員，參與造 血系統(tǒng)和非造血系統(tǒng)腫瘤的瘤形成過(guò)程。在成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)了全長(zhǎng) ALK受體蛋白的異常表達(dá)；并且在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了 ALK融合蛋白。對(duì)ALK融 合蛋白的研究為患有ALK-陽(yáng)性的惡性腫瘤的患者提出了新的治療可能性。(Pulford等人， Cell. Mol. Life Sci.61 :2939-2953 (2004))。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)信號(hào)傳導(dǎo)與癌癥高度相關(guān)，并且IGF-I受體(IGF-1R) 是占主導(dǎo)地位的因子。IGR-IR對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)化和惡性細(xì)胞的存活是很重要的，但僅部分參與 正常細(xì)胞的生長(zhǎng)。靶向于IGF-IR對(duì)于癌癥治療而言被認(rèn)為是很有前景的選擇。(Larsson 等人，Br. J. Cancer 92 :2097-2101 (2005))。c-ros癌基因1(R0S1，也稱為R0S)，是酪氨酸激酶胰島素受體基因家族中的一員， 在許多腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá)。盡管本領(lǐng)域中有些進(jìn)展，但對(duì)癌癥治療和抗癌化合物仍然有需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及三嗪和嘧啶衍生物及其藥物組合物以及它們作為治療劑的用途。一方面，本發(fā)明提供式(1)或O)的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(1)或O)的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式OA)、QB)或QC)的化合物其中Z2和Z3中的一個(gè)為NR6、0或S，且另一個(gè)為CH2 ； Z4 為 NR6、0 或 S ； 環(huán)E可以任選地含有一個(gè)雙鍵；
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為5-6元雜芳基；或者X為C^6烷基、C2_6鏈烯基或C2_6 炔基，它們可以任選地被鹵素、氨基或羥基取代；或者為(CR2) HCO2R7或(CR2)HCR(NRRt) (CO2R7)；R5'如果存在于X上，則為羥基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、鹵素取代的Cp6烷基或鹵素取代的Cp6烷氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為含有NR6、0或S的6元雜環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式(3Α)或(3Β)的化合物
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Z7為NR6或0；且Z5和Z6為CH2。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R6為H、CV6烷基、C2_6鏈烯基或C2_6炔基，它們可以任選 地被鹵素、氨基或羥基取代；或者為鹵素、硝基或氰基；-L-W、-L-C (0) -R7、- (CR2) H-C (0) - (C R2) q-0R7, -C(O) OR8、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-CR (R7)-NRR7、-L-S (0) 2R8，或者為式(a)或(b) 的基團(tuán)
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R5b為H ；且R5a和薩獨(dú)立地為鹵素、羥基、C1^6烷基、C烷氧基、鹵素取代的Cp6烷基或鹵素取代的Cp6烷氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式(3C)或(3D)的化合物
10.權(quán)利要求
11.權(quán)利要求
12.權(quán)利要求
13.權(quán)利要求
14.權(quán)利要求
15.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物和生理學(xué)可接 受的載體，以及任選的第二種治療劑。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述第二種治療劑為抗過(guò)度增殖藥物。
17.抑制細(xì)胞中的激酶的方法，其包括將所述細(xì)胞接觸有效量的權(quán)利要求1-14中任 一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽，并任選地與第二種治療劑聯(lián)用，所述激酶選自Ros、 IGF-1R、InsR和間變性淋巴瘤激酶，從而抑制所述激酶。
18.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物、并且任選地與第二種治療劑聯(lián) 用在制備用于治療ALK-介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，其中所述病癥為自身免疫性疾病、移 植病、感染性疾病或細(xì)胞增殖性病癥。
19.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物、并且任選地與第二種治療劑 聯(lián)用在制備用于治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物中的用途，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為多發(fā)性 骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤因肉瘤、肝細(xì)胞 瘤、胃腸道間質(zhì)瘤或乳腺、腎、前列腺、結(jié)腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、肺、子宮、呼吸道、腦、 消化道、泌尿道、眼、肝、皮膚、頭和頸、甲狀腺或甲狀旁腺的實(shí)體瘤。
20.權(quán)利要求18的用途，其中所述第二種治療劑為化學(xué)治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(1)或(2)的三嗪和嘧啶衍生物，以及使用這樣的化合物的方法。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療、改善或預(yù)防對(duì)抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros癌基因(ROS)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1R)和/或胰島素受體(InsR)或它們的組合有響應(yīng)的病癥。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102056925SQ200980121026
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月7日
發(fā)明者P-Y·米歇里斯, T·N·源, 吳報(bào)根, 朱雪峰, 江濤, 裴偉 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司