專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，更具體而言涉及新的嘧啶衍生物及其藥物組合物， 以及它們作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是一種由組織的異常生長所導(dǎo)致的疾病。某些癌癥可能侵入局部組織并且轉(zhuǎn) 移到較遠(yuǎn)的器官。該疾病可出現(xiàn)于各種不同的器官、組織和細(xì)胞類型中。因此術(shù)語“癌癥” 是指一千種以上不同疾病的集合。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是受體酪氨酸激酶的胰島素受體超家族的成員，已經(jīng)牽 涉于造血系統(tǒng)和非造血系統(tǒng)腫瘤的腫瘤發(fā)生。已經(jīng)報道了神經(jīng)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中 全長ALK受體蛋白的異常表達(dá)；并且在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中出現(xiàn)了 ALK融合蛋白。對ALK 融合蛋白的研究已經(jīng)提升了 ALK-陽性惡性疾病患者的新治療方法的可能性。(Pulford等 人，Cell. Mol. Life Sci. 61 :2939_2953 (2004))。胰島素樣生長因子(IGF-I)信號傳導(dǎo)與癌癥高度相關(guān)，并且IGF-I受體(IGF-1R) 為主導(dǎo)因素。IGR-IR對于腫瘤轉(zhuǎn)化和惡性細(xì)胞的存活非常重要，但僅部分涉及正常的細(xì)胞 生長。有人提出靶向IGF-IR是有希望的癌癥療法選擇(Larsson等人，Br. J. Cancer 92 2097-2101(2005))。R0Sl，V-ros Avian UR2肉瘤病毒致癌基因同系物1 (也稱為R0S)在各種腫瘤細(xì)胞 系中高度表達(dá)。ROSl目前是其激酶結(jié)構(gòu)域與ALK最相關(guān)的孤兒受體酪氨酸激酶。ROSl在 各種腫瘤細(xì)胞系中高度表達(dá)。已在肺癌和某些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了由遺傳畸變所 產(chǎn)生的 ROSl 融合蛋白(Rikova K.等人 Cell 131:1190(2007) ；Sharma S.等人 Oncogene Res. 5 :91(1989))。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了 ROSl的異常表達(dá)(ffatkins D.等人，Cancer Genet Cytogenet. 1994 72 130 (1994))。ROSl激酶抑制劑能夠阻斷由ROSl融合或異常表 達(dá)或活化所驅(qū)動的腫瘤生長。盡管在該領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但仍需要用于癌癥的治療和抗癌癥的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的嘧啶衍生物及其藥物組合物，以及它們作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供了式(1)或(2)化合物或其生理可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(1)或( 化合物或其生理可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式OA)化合物
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式C3)化合物
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rta是甲氧基或異丙氧基；R5b是甲基；R9 是-L-CR(OR17)-CtF(2t+1)，其中 t 是 1-3 ；-L-S (0)2R18,-L-S (0) 2NRR17,-L-S (0)2NR(CR2) DNR(R17)、-L-S (O)2NR(CR2)dOR17 或選自式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(3Α)、(3Β)、(3C)或(3D)化合
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R9是-L-CR(OR17) -CtF(2t+1)，其中t是1_3 ；-L-S (0) 2R1718、-L-S (0)2NRR17、-L-S (O)2NR (CR2)pNR(Rit)、-L-S (O)2NR (CR2)pOR17 或選自式(a)、(b)、(c)或 (d)的基團(tuán)
7.權(quán)利要求1-6中的任一項所述的化合物，其中R1和R2是H。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自下列化合物
9.R5a和R5b彼此獨立地是鹵素、羥基、CV6烷基、Ch6烷氧基、鹵素取代的Ch6烷基或鹵素 取代的Cp6烷氧基；R7是S(O)ch2R19、S(O)2NRR20或C(O)NR(R2q)；其中R19和R20彼此獨立地是C1^6烷基或鹵 素取代的Cp6烷基；或R2tl是H;各R9a彼此獨立地是H、CV6烷基、c2_6鏈烯基或c2_6炔基；-(cig P-0R17、-L-C (0) -R17、-C (0) O-R17 或-L-C (0) -NRR17 ；其中 R 禾口 R17 與 NRR17 中的 N —起可形成 任選地含有0或S的5-6元環(huán)； L是(CR2) η或鍵；R17和R18彼此獨立地是芐基、任選地被鹵素取代的Cp6烷基或任選地被Cp6烷基或鹵素 取代的C3_7環(huán)烷基；或R17是H;R21、R22、R24、R27和R29彼此獨立地是H或CV6烷基； R23、R25、R26和R28彼此獨立地是H、CV6烷基、NR2或鹵素； 各R是H或CV6烷基； P是2-4;并且條件是R22和R23不都是H ；R24、R25和R26不都是H ；并且R27和R28不都是H。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的化合物是式(4)化合物并且選自Z 是 NR9a 或 0 ；R1和R2彼此獨立地是H、CV6烷基或鹵素取代的CV6烷基； R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成選自下組的環(huán)
11.權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的化合物是式( 化合物并且R9a是H、Ch6烷基、C2_6鏈烯基或C2_6炔基。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述的化合物選自
13.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至12任一項的化合物和生理可接受 的載體。
14.抑制細(xì)胞內(nèi)的選自Ros、IGF-1R、hsR和間變性淋巴瘤激酶的激酶的方法，該方法 包括將細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-12任一項的化合物或其藥物組合物相接觸。N7-(2-(異丙基橫苯 基)-N5-(2-曱 fL^-5-曱基-4-(哌 啶-4-基)笨基)-3Η-[1，2，3]三唑并 [4，5-d嘧咬-5,7-二胺
15.權(quán)利要求1至12任一項的化合物或其藥物組合物任選地聯(lián)合第二種治療劑在制備 用于治療由選自Ros、IGF-1R、hsR和間變性淋巴瘤激酶的激酶所介導(dǎo)的病癥的藥物中的 用途，其中所述病癥是自身免疫疾病、移植疾病、感染性疾病或細(xì)胞增殖性病癥。
16.權(quán)利要求1至12任一項的化合物或其藥物組合物任選地聯(lián)合第二種治療劑在制備 用于治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物中的用途，其中所述細(xì)胞增殖性病癥是多發(fā)性骨髓瘤、神 經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤、肝細(xì)胞瘤、胃腸 道基質(zhì)腫瘤或乳房、腎、前列腺、結(jié)直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、肺、子宮、呼吸道、腦、消化道、 泌尿道、眼睛、肝臟、皮膚、頭和頸、甲狀腺或甲狀旁腺的固體腫瘤。
17.權(quán)利要求15的用途，其中所述的第二種治療劑是化療劑。
18.合成式(6)化合物或其可藥用鹽的方法
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的式(6)化合物是式(6f)、(6g)、(6h)或(6i)化合物
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述的式(6e)的試劑通過下列方法合成 i)將式(J)的試劑與烷基化劑相接觸以形成式(8)的中間體，
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述的烷基化劑是對甲苯磺酸甲酯。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述的式(8)的中間體通過氫化還原,
全文摘要
本發(fā)明提供了新的嘧啶衍生物及其藥物組合物以及使用這類化合物的方法。例如，本發(fā)明的嘧啶衍生物可用于治療、改善或預(yù)防對抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)活性、c-ros致癌基因(ROS)、胰島素樣生長因子(IGF-1R)和/或胰島素受體(InsR)或其組合有響應(yīng)的病癥。
文檔編號A61P35/00GK102131788SQ200980121030
公開日2011年7月20日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月7日
發(fā)明者P-Y·米歇里斯, T·H·馬爾西利耶, T·N·源, 吳報根, 朱雪峰, 李云成, 江濤, 葛永輝, 裴偉, 陳蓓, 高照波, 黃琛 申請人:Irm責(zé)任有限公司, 諾瓦提斯公司